Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES): Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas

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Antinflamatórios não esteróides: 
Processo inflamatório, mecanismo de 
ação e reações adversas
“Capacidade do organismo de desencadear uma resposta
inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos
patógenos e lesões ambientais, embora em algumas
situações e doenças a resposta inflamatória possa ser
exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente”
(GOODMAN, 1996)
PROCESSO INFLAMATÓRIO
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
PROCESSO INFLAMATÓRIO
Destruição de tecidos
Injúria
INFLAMAÇÃO
Rubor Tumor Calor Dor Perda da função
(Cornelius Celsus) (Galeno, Virchow)
Trauma
Calor Microrganismos
Reações imunes
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
CAUSAS
SINAIS
CARDINAIS
PROCESSO 
INFLAMATÓRIO: 
sinais cardinais
Destruição de tecidos
INFLAMAÇÃO
Inflamação aguda
Resolução
Formação de abscesso
Cura (regeneração
Cicatrização)
Inflamação crônica
Trauma
Calor Microrganismos
Reações imunes
Mediadores químicos
Fase aguda Fase crônica
• Curta duração (minutos, 
horas ou dias)
• Dilatação de vasos
•  perm. vascular,
exsudação de fluidos e
proteínas plasmáticas
• Migração de leucócitos 
(neutrófilos)
• Longa duração (semanas,
anos)
• Presença de linfócitos,
macrófagos e fibroblastos)
• Proliferação de vasos
e tecido conjuntivo
•Regeneração ou degeneração
tecidual, fibrose
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
PROCESSO INFLAMATÓRIO
REAÇÃO INFLAMATÓRIA
Estímulo nocivo
Liberação de mediadores 
inflamatórios
Ativação de mediadores 
derivados do plasma
Sistema complemento
Sistema da coagulação
Sistema fibrinolítico
Sistema das cininas
Histamina
Eicosanoides
PAF
Citocinas
NO
Dilatação de vasos
aumento de permeabilidade
Células residentes
Exsudação de líquido Migração de
leucócitos
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
PROCESSO INFLAMATÓRIO
AINE
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
EICOSANOIDES Fosfolipídeos da membrana celular
Ácido araquidônico
Cicloxigenases (COX)5-Lipoxigenase
LEUCOTRIENOS
Fosfolipase A2
Prostaglandina 
fisiológica 
(COX-1 constitutiva)
COX-3
Prostaglandina 
patológica 
(COX-2 indutiva)
PROSTAGLANDINAS TROMBOXANO
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular
PROSTANOIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
INFLAMAÇÃO
Plaquetas
Endotélio
Rim
Estômago
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
Inibe 
agregação
Proteção 
mucosa
Hemostasia
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
INFLAMAÇÃO
Inibe 
agregação
Proteção 
mucosa
Hemostasia
Plaquetas
Endotélio
Rim
Estômago
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
AINE AINE
X
X
XX
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINE’s
Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
INFLAMAÇÃO
AINE
X
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINE’s
X
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO
•Redução das Prostaglandinas 
vasodilatadoras
•Menor vasodilatação
•Diminuição do edema
Inibição da produção de prostaglandinas que aumentam a temperatura
Infecção
Macrófagos
Hipotálamo
PGEs
 ponto de ajuste da temperatura corporal
COX
Endotélio
IL-1
IL-6
TNF
IFN-
IL-8
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
EFEITO ANTIPIRÉTICO (FEBRE)
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINE’s
Infecção
Macrófagos
Hipotálamo
PGEs
↓ ponto de ajuste da temperatura corporal
COX
AINES
Endotélio
IL-1
IL-6
TNF
IFN-
IL-8
_
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINE’s
EFEITO ANTIPIRÉTICO (FEBRE)
X
Inibição da produção de prostaglandinas que aumentam a temperatura
Mecanismos da dor e as vias de 
sinalização
Inibidores da COX
Nociceptor sensibilizado
PGEs e PGIs
DOR
Nociceptor
COX
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINE’s
EFEITO ANALGÉSICO (DOR INFLAMATÓRIA)
Nociceptor sensibilizado
PGEs e PGIs
DOR
Nociceptor (receptores para a dor)
COX AINES_
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINE’s
EFEITO ANALGÉSICO (DOR INFLAMATÓRIA)
X
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversasAINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Inibe 
agregação
Proteção 
mucosa
Hemostasia
Plaquetas
Endotélio
Rim
Estômago
AINE
X
XX
REAÇÕES ADVERSAS DOS AINE’s
Gastrointestinais
Dispepsia, náuseas e vômitos
Diarréia/constipação
Doença ulcerativa (usuários 
crônicos)
Erosões (úlceras)
Distúrbios gastrointestinais
Hemorragia grave/perfurações
Razões
Efeito irritante direto sobre 
a mucosa
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversasAINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Inibe 
agregação
Proteção 
mucosa
Hemostasia
Plaquetas
Endotélio
Rim
Estômago
AINE
X
XX
REAÇÕES ADVERSAS DOS AINE’s
Reações cutâneas
Erupções leves
Urticária
Reações de fotossensibilidade
Efeitos renais adversos
Insuficiência renal aguda
Indivíduos c/ distúrbios renais
Nefropatia analgésica
Sangramentos
Insuficiência hepática
Outros efeitos adversos
Sangramentos
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
USOS CLÍNICOS DOS AINE’s
ANALGESIA
Curto Prazo: aspirina, paracetamol, 
ibuprofeno
Dor Crônica: piroxicam, diflunizal, 
naproxeno
ANTIINFLAMATÓRIO
Processos Agudos
Processos Crônicos: deve-se 
considerar os riscos quanto aos efeitos 
adversos no uso crônico
ANTIPIRÉTICO
Paracetamol é de preferência pela 
ausência de efeitos gastrointestinais e 
maior segurança no uso para crianças.
Farmacologia dos AINES
ANTINFLAMATÓRIA
- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação
- Reduz mediadores químicos do sistema da calicreína
- Inibe a aderência dos granulócitos
- Estabiliza lisossomas
- Inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares e 
macrófagos para os sítios onde há inflamação.
ANTIPIRÉTICA
EFEITO ANTIPIRÉTICO:
Reduz a temperatura corporal elevada
Bloqueia a produção de prostaglandinas induzida 
pelos pirogênios 
Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1
Inibição da ação
sensibilizante das PG 
Inibição da síntese do tromboxano.
Inibem a agregação plaquetária e
prolongam o tempo de sangramento
ANALGÉSICO
ANTIPLAQUETÁRIO
Regulação da temperatura corporal
Febre e efeito dos antipiréticos
A
n
a
lg
é
s
ic
o
s
 a
n
ti
p
ir
é
ti
c
o
s
Usos Terapêuticos
Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, 
mas com graus diferentes sobre essas atividades.
1.1. Analgésicos
• Dor leve a moderada
• Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC
• Aliviam a dor relacionada à inflamação
• PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da bradicinina,
histamina, outros mediadores químicos
1.2. Antiinflamatórios
• distúrbios músculo-esqueléticosinflamatórios (artrite-reumatóide,
osteoartrite, etc)
1.3. Antipiréticos
• Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro termorregulador está
alterado
• Causa:  de prostaglandinas
• Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos estados
febris
• Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos tóxicos
(p.ex.: fenilbutazona)
1.4. Dismenorréia Primária
• A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode causar
cólicas fortes.
Usos Terapêuticos
Ulceração e intolerância gastrointestinais
- sangramento e anemia
Bloqueio da agregação plaquetária
- pela inibição da síntese de Tx
Inibição da motilidade uterina
- pela inibição da síntese de PG
- prolongamento da gestação
Reações de Hipersensibilidade
Efeitos colaterais
Classificação dos AINES
Salicilatos
Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal 
* Ácido Acetilsalicílico
Pirazolônicos
Butazonas, dipirona
Paraminofenol
Fenacetina
Paracetamol = Acetominofen
-Inibe a enzima ciclooxigenase
- As aines apresentam variáveis seletividade para
( COX-1 e COX-2)
-As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos que
agrava o processo inflamatório
- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são +
abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e portanto
compromete a síntes de PGL e leucotrienos) os
glicocorticóides também bloqueiam a COX2
1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a reabsorção 
de cloretos e causam aumento da diurese.
2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs – vamos 
observar aumento da volemia.
- os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal nos 
indivíduos normais ja que as PGLs exercem um efeito mínimo 
em indivíduos com o sódio normal
- mas são potencialmente perigosos em pacientes com ICC –
cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos
Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos GI 
graves principalmente:
1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS
2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE)
3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)
OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS 
LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)
1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível renal
2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO
ROFECOXIB.
1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação plaquetária o 
que prolonga o tempo de sangramento)
2. Anemia por sangramento
Efeitos sobre o sangue
INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX
SALICILATOS
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES
 Ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilatos, 
sulfasalazina
 Mec. de ação
Inibição irreversível da COX
 Propriedades farmacológicas
Analgésicos - Antipiréticos - Antiinflamatórios
Inibição da agregação plaquetária - terapia do infarto do 
miocárdio
 Efeitos adversos (locais e sistêmicos)
 Estômago - gastrite - erosão - sangramentos focais 
 Salicilismo - ingestão de altas doses - toxicidade crônica 
moderada: zumbidos, tonteiras, dim. da audição, náuseas 
e vômitos
 Erupções cutâneas
 Distúrbios da hemostasia
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
Inibidores não-seletivos da COX
AAS
 Inibição irreversível e não seletiva das 
ciclooxigenases
 Efeitos farmacológicos
 - antiinflamatórios
 - analgésicos
 - antipiréticos
 - antiplaquetários
 Intoxicação
 - Salicilismo
 - Síndrome de Reye em crianças 
 Contra-Indicação
 - Pacientes hemofílicos 
SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com
encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%)
QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA
(influenza)
Efeitos adversos Aspirina 
Normal Aspirina
Mucosa gástrica
Toxicidade do AAS
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES
 Paracetamol-Acetaminofen
 Mecanismo de ação
Inibição não competitiva reversível rápida da COX
 Propriedades farmacológicas
Analgesia e antipirese
Pouco efeito antiinflamatório
 Efeitos adversos
 Doses terapêuticas - poucos efeitos - reações cutâneas 
alérgicas 
 Intoxicação aguda - náuseas, vômitos, anorexia, dor 
abdominal
 Doses tóxicas: hepatotoxicidade grave - metabólito tóxico
 Uso crônico - aumenta o risco de lesão renal
 Toxicidade renal
 Coma hipoglicêmica
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
• Inibição reversível das ciclooxigenases
• Efeitos farmacológicos
- analgésicos
- antipiréticos
• Intoxicação
- aguda: lesão hepática fatal dose-dependente
- antídoto: N-acetilcisteína
Vantagens
• Não produz efeitos sobre SCV e respiratório
• Não há distúrbio ácido-básico
• Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico
• Não produz efeitos nas plaquetas
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL porque é
um inibidor fraco da COX na presença de peróxidos existentes
em concentrações elevadas no foco inflamatório
DICLOFENACO
 Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das 
concentrações intracelulares do ácido araquidônico 
livre nos leucócitos
 Efeitos farmacológicos
 - antiinflamatórios
 - analgésicos
 - antipiréticos
 Apresentações
 - comprimidos
 - gel tópico
 - solução oftálmica
 - supositório
 - injetável 
INDOMETACINA (Indocid)
ACECLOFENACO (Proflam)
SULINDACO (Clinoril)
DICLOFENACO (Voltaren) (Cataflam)
Usos:
•Potente anti-inflamatório (mais do que a aspirina) – em casos
agudos dolorosos como artrite gotosa aguda, espondilite
anquilosante e osteoartrite coxo-femural,
•Controle da dor associada a uveíte e/ou pós-operatório de
cirurgia oftalmológica.
•Em neonatos prematuros a indometacina tem sido utilizada para
acelerar o fechamento do
•ducto arterioso patente.
•(Geralmente, não deve usado para baixar a febre, exceto
quando a febre é refratária a outros
antipiréticos como na Doença de Hodgkin)
A via de administração é oral ou retal.
 Também é um derivado do acido
acético
 Atividade analgésica, antipirética e
 Antiinflamatória
 Útil para o tratamento de curta
duração das lesões
musculoesqueléticas agudas, das
tendinites, das bursites, da dor do
pós-operatório e da dismenorréia,
 Pode ter uso crônico em pacientes
com Artrite Reumatóide e
Osteoartrite
Vias de administração:
 Além da via oral e retal, também é
usado por via oftálmica.
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
 NIMESULIDA (Nisulid) (Scaflam) 
 CELECOXIB (Celebra)
 ETORICOXIB (Arcoxia) 
 VALDECOXIB (Bextra)
Estes fármacos têm a ação específica sobre a enzima cicloxigenase-2 
(COX-2) sendo tambémconhecidos como coxibes.
Usos:
 Antiinflamatórios
 Analgésicos 
 Antipiréticos
 Ação seletiva sobre a
cicloxigenase-2  a incidência de
efeitos gastrintestinais éinferior a
20% dos casos.
 Entretanto, os coxibes não são
mais eficazes como
antiinflamatório e analgésico do
que os AINEs convencionais, não
tem ação plaquetária, portanto, não
podem substituir a aspirina na
prevenção de doença coronariana,
pois, não reduzem a produção
endógena do tromboxano A2, que
é o principal produto da enzima
COX-1 plaquetária, causando a
agregação plaquetária,
vasoconstrição e proliferação
vascular.
 Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de 
inflamação
 Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios
 Menos efeitos colaterais gastrointestinais
 Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada 
por COX1)
 COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são 
recomendados para pacientes com insuficiência renal
Fármacos:
 - Celocoxib (Celebrex®) - Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)
 - Rofecoxib (Vioxx®)
PIROXICAM (Feldene)(Inflamene)
TENOXICAM (Tilatil)(Tenotec)(Tenoxen)
MELOXICAM (Inicox) (Meloxil) (Movatec) (Leutrol)
BETA-CICLODEXTRINA-PIROXICAM (Brexin) (Flogene)(Cicladol)
 Possui a vantagem de ter a meia-vida mais longa, e, apenas cerca de
20% dos pacientes apresenta efeitos adversos, entretanto, aumenta o
tempo de coagulação e pode interferir naeliminação renal de lítio.
 Piroxicam tem a meia-vida de 50 horas (faixa de 30 a 86 horas),
 Tenoxicam tem a meia-vida plasmática de 70 horas
 Meloxicam tem a meia-vida de cerca de 20 horas.
 Além de serem usado para o tratamento das doenças inflamatórias,
principalmente o piroxicam é também utilizado no tratamento das
lesões musculoesqueléticas, na dismenorréia,na dor do pós-
operatório.
 O piroxicam e o tenoxicam podem levar as interações
medicamentosas semelhantes as que ocorrem com o diclofenaco,
mas, o meloxicam não interage com a maioria dos medicamentosque
interagem com o diclofenaco, como a digoxina, furosemida e outros.
ÁCIDO MEFENÂMICO (Ponstan)
 O principal uso tem sido na dismenorréia devido a ação
antagonista nos receptores da PGE2 ePGF2alfa.
 A via de administração é oral.
 A limitação tem sido a diarréia e inflamações intestinais,
e, tem sido relatados casos deanemia hemolítica.
NAPROXENO (Naprosyn)(Flanax) - IBUPROFENO (Artril)(Artrinid)(Dalsy)
CETOPROFENO (Profenid) – FLURBIPROFENO (Ocufen) (Targus)
INDOPROFENO (Flosin) – FLURBIPROFENO (Ocupen) (Targus)
FENOPROFENO (Algipron) (Trandor) – LOXOPROFENO (Loxonin)
PRANOPROFENO (Difen)
Usos:
 Apresentam potência semelhante à indometacina como anti-
inflamatório, analgésico e
 antipirético, e, a baixa toxicidade leva a melhor aceitação por alguns
pacientes, com menor
 incidência de efeitos adversos do que a aspirina e a indometacina.
Indometacina       
Sulindaco         
Aspirina   
Piroxican    
Ibuprofeno        
Ácido mefenâmico   
Diclofenaco      
Naproxeno          
Celecoxib _        _ 
Meloxican
COX-1 COX-2
Potência 
Antiinflam.
Complicações
gastrointestinais
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES
AINE’s: Processo inflamatório, mecanismo de ação e reações adversas
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS CONSULTADAS
RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R . J. Farmacologia. 6 ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia: básica e clínica. 9 ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2005.
DELUCIA, R. et al. Farmacologia integrada. 3 ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2007.