Antimicobacterianos, antivirais, antifúngicos, antineoplásicos e antiparasitários

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Farmacologia I – P3 (antimicobacterianos, antivirais, antifúngicos, antineoplásicos e antiparasitários). - Yasmin Luzorio.
Antimicobacterianos:
São fármacos antimicrobianos utilizados para combater micobactérias, como a Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis. 
	Utilizados para tratar tuberculose: 
1) Isoniazida:
→ Tem ação bactericida. É absorvida por via oral se difunde pelos tecidos, entrando nas lesões tuberculosas, sendo o principal fármaco a ser usado no tratamento da tuberculose e ineficaz no tratamento da hanseníase.
→ Mecanismo de ação: age inibindo a síntese de ácidos micólicos responsáveis por compor as paredes celulares, causando a morte da micobactéria. 
→ Efeitos adversos: erupções cutâneas alérgicas, febre, hepatotoxicidade, vasculite, alterações hematológicas, distúrbios sobre o sistema nervoso central ou periférico, anemia hemolítica.
2) Rifampicina:
→ Tem ação bactericida. Bem absorvida via oral. Ampla distribuição pelos tecidos.
→ Mecanismo de ação: é indutor microssomal, acelerando a biotransformação de fármacos. Inibe a enzima RNA polimerase que é responsável pela síntese da fita de DNA a partir de uma fita molde. Quando é inibida pela ação do fármaco causa a morte da bactéria, pois é interrompida a síntese de proteínas vitais para a micobactéria. 
→ Efeitos adversos: erupções cutâneas, febre, distúrbios gastrointestinais. Confere uma coloração laranja a saliva, escarro, lágrimas e ao suor.
3) Etambutol:
→ É bacteriostático. Pode atingir concentrações terapêuticas no líquor quando é meningite tuberculosa.
→ Mecanismo de ação: inibe a enzima arabinosil transferase que é responsável pela polimerização do arabinoglicano, que também é um componente essencial da parede celular, impedindo a construção da mesma, porém não ao ponto de causar a morte da bactéria, só a prejudicando. 
→ Efeitos adversos: são raros, mas causa um efeito severo, que se trata de uma inflamação do nervo óptico. 
4) Pirazinamida:
→ Tem ação bactericida principalmente em pH ácido. Eficaz contra micro-organismos intracelulares presentes dentro dos fagolisossomos, ou seja, quando a bactéria já foi fagocitada, pois dentro desses fagolisossomos o pH será ácido, favorecendo a ação do fármaco. 
→ Mecanismo de ação: inibe o gene ácido graxo sintase I que está envolvido na síntese de ácido micólico que compõe a parede celular da bactérica, interferindo na construção da parede, porém à nível de gene. Esse fármaco tem facilidade de atravessar a membrana e assim age inibindo esse gene. 
→ Efeitos adversos: desconforto gastrointestinal, gota (quando há níveis elevados de urato), lesão hepática (doses altas).
5) Cicloserina: 
→ É bactericida. 
→ Mecanismo de ação: atua na parede celular. O fármaco inibe as enzimas racemase, responsável por sintetizar a D-alanina, e a D-alanil-D-alanina ligase que ligaria 2 moléculas de D-alanina na estrutura, não formando um pentapeptídeo e sem ligação cruzada para formar a parede celular, por isso a bactéria morre. 
→ Efeitos adversos: relacionados ao SNC como depressão, irritabilidade, convulsões, estados psicóticos.
OBS.: Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose:
De primeira linha – izoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida.
De segunda linha – capreomicina, ciclosserina e estreptomicina. 
Terapia farmacológica da tuberculose: 
Primeira fase (2 meses) – uso concomitante de isoniazida, rifampicina e pirazinamida associada ao etambutol (se houver suspeita de resistência do micro-organismo).
Segunda fase (4 meses) - uso concomitante de isoniazida e rifampicina. 
	Utilizados para tratar hanseníase: 
1) Dapsona:
→ Mecanismo semelhante ao das sulfonamidas. É bacteriostático. 
→ Mecanismo de ação: inibe a síntese de folato por competição com a diidropteroato sintetase, afetando a cadeia de produção de DNA.
→ Efeitos adversos: hemólise, metemoglobinemia (alteração na hemoglobina que possibilita o transporte de gases), dermatite alérgica, neuropatia, exacerbação das lesões lepromatosas (no tratamento da hanseníase). 
2) Clofazimina:
→ Mecanismo de ação: desconhecido, podendo haver uma ação sobre o DNA. 
→ Efeitos adversos: pele e urina apresentando coloração avermelhada, lesões escurecidas, cefaleia, distúrbios gastrointestinais.
OBS.: Fármacos utilizados no tratamento da hanseníase: 
Lepra tuberculoide – dapsona e rifampicina (6 meses). 
Lepra lepromatosa – dapsona, rifampicina e clofazimina (2 anos). 
Antivirais:
Tem vírus que não tem tratamento específico, e sim um tratamento suporte, em que se trata os sintomas da doença, e em outros casos pode-se usar antivirais para diminuir a carga viral. 
	Inibidores da DNA polimerase (para vírus DNA): 
1) Aciclovir:
→ Muito usado no combate a herpes, varicela-zóster, citomegalovírus. O aciclovir é inibidor da DNA polimerase, funcionando contra vírus que são constituídos de DNA. Pode ser administrado por via oral, endovenosa, tópica e etc. 
→ Mecanismo de ação: é um fármaco análogo de nucleosídeos, que é um nucleotídeo sem o fosfato, porém ele é fosforilado (por uma enzima de origem viral, logo não interfere na proliferação das células), ganha um fosfato, vira um falso nucleotídeo e então é incorporado na fita de DNA viral. A DNA polimerase não reconhece o nucleotídeo falso e então a ação dessa DNA polimerase é interrompida, paralisando a síntese de DNA viral. Diminuindo a proliferação viral, os sintomas também diminuem. 
→ Efeitos adversos: diarreia, cefaleia, náuseas.
2) Ganciclovir:
→ Indicado também para o tratamento de herpes, varicela-zóster e principalmente no citomegalovírus. Pode ser usado via oral (absorção baixa), endovenosa, tópica. 
3) Trifluridina:
→ Análogo de nucleosídeo. Restrito ao uso tópico. É utilizado em infecções resistentes ao aciclovir. 
→ Mecanismo de ação: nucleosídeo ao ser fosforilado vira nucleotídeo. A enzima que fosforila o nucleosídeo não é só viral, pode ser uma enzima produzida pelas próprias células, que podem ativar esse fármaco, e pode assim inibir a proliferação também de células normais. Isso é o motivo de impede o uso sistêmico, restrita ao uso tópico, pois pode destruir células e não apenas o vírus. 
→ Efeitos adversos: mielossupressão acarretando uma anemia, trombocitopenias, leucopenia, bem como descolamento da retina e alterações hepáticas.
4) Foscarnet:
→ É um análogo não nucleosídeo, não é incorporado na fita de DNA. Disponível apenas por via endovenosa, já que apresenta baixa disponibilidade oral e ocorrência de intolerância gástrica. Pode se depositar nos ossos.
→ Mecanismo de ação: funciona como falso substrato pra DNA polimerase, logo, a DNA polimerase pode interagir com o nucleotídeo ou com o fármaco administrado, sendo assim compete com a enzima, diminuindo a ação da DNA polimerase. 
→ Efeitos adversos: nefrotoxicidade, anemia, vômitos, hipo ou hipercalcemia. 
	Inibidores de nucleosídeos da transcriptase reversa (usados contra vírus RNA):
Ciclo do HIV: primeira etapa do vírus é quando ele se adere a membrana da célula hospedeira (linfócito TCD4 – célula que gerencia toda a resposta imunológica, responsável por reconhecer o antígeno, causando imunossupressão), entra na célula e sofre desnudamento (perde a membrana e libera seu conteúdo) e então libera o RNA viral que possui transcriptase reversa, que produz DNA a partir de RNA. O DNA produzido penetra no núcleo e se funde ao DNA celular, e então o vírus “toma conta” da célula, com a finalidade de usar o maquinário celular para o seu benefício, produzindo RNA viral e proteínas virais (polipoproteínas que serão clivadas pelas proteases), para que se forme novas partículas virais, aumentando a carga viral. O vírus sai da célula por brotamento e leva uma parte da membrana celular com ele, que passa a constituir a membrana do próprio vírus e começa a infectar outras células. Quando maior a carga viral, menos linfócitos, e então o organismo começa a ser alvo de infecções frequentes. 
Os inibidores de transcriptase
reversa agem impedindo a conversão de RNA pra DNA, logo não consegue tomar o maquinário celular. O mecanismo de ação é geral e consiste em o fármaco que é fosforilado e vira um nucleotídeo e é incorporado ao RNA viral e então quando a transcriptase se liga a fita ela tem seu mecanismo interrompido.
1) Zidovudina (AZT):
→ É um análogo de nucleosídeo (parecido com o aciclovir, mas para RNA).
→ Efeitos adversos: mielossupressão (inibe a proliferação de células), cefaleia, insônia, distúrbios gastrointestinais. 
2) Didanosina:
→ É análogo de nucleosídeo. As fluoroquininolonas e as tetraciclinas podem se ligar na didanosina e prejudicar sua ação (interação farmacológica). 
→ Efeitos adversos: diarreia, hepatite, cefaleia, insônia, alterações na retina e pancreatite dose dependente.
3) Lamivudina:
→ Biodisponibilidade oral elevada. Quando utilizada isoladamente, pode levar à seleção de mutantes de HIV resistentes ao fármaco e a outros inibidores de transcriptase reversa. 
→ Efeitos adversos: cefaleia, insônia e fadiga.
4) Zalcitabina:
→ Biodisponibilidade oral elevada.
→ Efeitos adversos: neuropatia periférica dose dependente (dor sem causa aparente), cefaleia, ulcerações orais e esofágicas, pancreatite. 
5) Estavudina:
→ Biodisponibilidade oral elevada. 
→ Efeitos adversos: neuropatia sensorial periférica. 
6) Abacavir:
→ Bem absorvido via oral. 
→ Efeitos adversos: diarreia, mal estar, reações de hipersensibilidade. 
	Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa:
Mecanismo de ação geral: se liga a transcriptase reversa, ao sítio catalítico da enzima e vai desnaturá-la, perca sua estrutura enovelada, e, consequentemente a sua atividade. É uma ação mais direta sob a enzima.
1) Nevirapina:
→ Biodisponibilidade oral elevada, ou seja, tem um bom efeito pela via oral. Altamente lipossolúvel. É capaz de aumentar sua própria depuração.
→ Efeitos adversos: exantema, febre, hepatite fulminante, cefaleia. 
2) Efavirenz:
→ Aumenta sua própria depuração. 
→ Efeitos adversos: tontura, insônia, cefaleia, confusão, delírio. 
	Inibidores da protease: 
Mecanismo de ação geral: inibem a enzima que clivam as polipoproteínas em proteínas menores através da sua ligação ao sítio catalítico dessa enzima, logo é uma ação mais direta do fármaco. 
Efeitos adversos da classe: aumento de triglicerídeos LDL, redistribuição da gordura corporal, podem aumentar sangramento em pacientes com hemofilia A ou B. 
1) Ritonavir
2) Saquinavir
3) Indinavir
4) Amprenavir
	Fármacos que podem ser associados aos outros antivirais, inibidores da fixação ou da penetração nas células do hospedeiro: 
1) Amantadina:
→ Mecanismo de ação: capazes de inibir a fixação do vírus nas células no hospedeiro. Interfere no desnudamento do DNA viral.
→ Efeitos adversos: tonteira, insônia. 
2) Interferon:
→ Mecanismo de ação: induz pelos ribossomos a produção de enzimas que inibem a tradução/síntese de proteínas virais. Ação direta.
→ Efeitos adversos: febre, cefaleia, distúrbios hepáticos e cardiovascular, mialgia. 
3) Imunoglobulinas:
→ Utilizados na hepatite B, raiva, varicela-zóster. 
→ Mecanismo de ação: impede que o vírus adentre a célula hospedeira interferindo no envelope, podendo neutralizar e impedir a sua fixação as células do hospedeiro. 
Antifúngicos:
Fungos são seres eucarióticos, existem milhares de espécies. Pacientes susceptíveis à infecções fúngicas são pacientes cirúrgicos, em UTI, com próteses, imunocomprometidos (transplante de órgão, terapia imunossupressora, terapia contra o câncer). Os principais agentes químicos usados são imidazóis (cetoconazol, miconazol, clotrimazol, econazol), triazóis (itraconazol e fluconazol), flucitosina, anfotericina B, nistatina e griseofulvina.
1) Anfotericina B:
→ É pouco absorvido por via oral, sendo administrado topicamente. Normalmente não atravessa a barreira hematoencefálica, sendo uma exceção nos casos de meningite, por exemplo, meningite criptocócica. É um antibiótico poliênico, produzido pelo Streptomyces nodosus. Amplo espectro de atuação, age sob a maioria dos fungos e leveduras. Continua sendo o agente antifúngico com maior espectro de ação. Possui atividade contra leveduras clinicamente importantes (Candida albicans, Cryptococcus neoformans), microorganimos responsáveis por micoses endêmicas (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis) e fungos filamentosos patogênicos (Aspergillus fumigatus). Atua sobretudo em infeções sistêmicas graves (via intravenosa). Se liga fortemente a proteínas plasmáticas e eliminado lentamente pelos rins. 
→ Mecanismo de ação: age sob as membranas celulares fúngicas, onde interfere na permeabilidade e nas funções de transporte. Possui ação seletiva, ligando-se avidamente as membranas dos fungos e de alguns protozoários, menos avidamente as células dos mamíferos, tem tropismo por ergosterol que é um constituinte da membrana, criando assim poros e perda de eletrólitos como o K+. Além disso desestabiliza as membranas dos fungos através da geração de radicais livres tóxicos gerados com a oxidação do fármaco. 
→ Efeitos adversos: pode ser reações imediatas, relacionadas com a infusão do medicamento, como hipotensão, febre, calafrios, vômitos, cefaleias, ou aqueles efeitos que ocorrem mais lentamente, como nefrotoxicidase (induz vasoconstrição e reduz taxa de filtração glomerular), anemia, trombocitopenia. 
OBS.: O fungo pode desenvolver mecanismos de resistência, prejudicando a ligação do fármaco com o ergosterol. Como? Reduzindo a concentração de ergosterol na membrana, diminuindo a ligação do fármaco a membrana, ou seja, se tem menos ergosterol, o fármaco se liga menos, ou, modificando a molécula de ergosterol, de forma a diminuir a afinidade do fármaco pelo ergosterol. 
2) Nistadina:
→ Estrutura similar à da anfotericina B, porém diferente da anfotericina pode ser usada em solução tópica ou solução oral. Uso limitado às infecções por Candida na pele e mucosas, inclusive no trato gastrointestinal. Por ser demasiadamente tóxica por via parenteral é utilizada apenas topicamente ou oral. Praticamente não ocorre absorção pelas mucosas ou pela pele, pois o objetivo é que ele aja superficialmente no local, não sendo absorvido.
→ Mecanismo de ação: mesmo da anfotericina B. 
→ Efeitos adversos: são raros e leves como vômitos, diarreia.
3) Equinocandinas:
→ É um grupo de fármacos, exemplo são a caspofungina, anidulafungina e micafungina. Todos os fármacos desse grupo estão baseados na estrutura da equinocandina B, que é encontrada naturalmente no Aspergillus nidulans. As equinocandinas diferem pouco entre si, tem baixa ou nula biodisponibilidade oral, extensa ligação a proteínas, ausência de depuração renal, administrado por via intravenosa. Os fungos sensíveis consistem em espécies de Candida e Aspergillus.
→ Mecanismo de ação: inibem a enzima β(1,3) D-glucano sintetase que é responsável pela formação de β(1,3) D-glucanos que constitui a parede celular, causando a morte do fungo (fungicida), pois na ausência desse polímero, as células fúngicas perdem a integridade e se destroem. 
→ Efeitos adversos: mínimos e raramente levam a interrupção do fármaco, a caspofungina causa flebite (inflamação) no local da infusão. 
OBS.: Interações medicamentosas: caspofungina aumenta os níveis de tacrolimo (fármaco imunossupressor) em 16%, o que pode causar problemas para o animal. Há fármacos que ativam a CYP3A4 (enzima microssomal), e eles podem causar leve redução nos níveis de caspofunginas, por acelerar a metabolização por essa enzima. A micafungina é um fraco inibidor de CYP3A4 e a anidulafungina não tem interações conhecidas. 
4) Flucitosina:
→ É um profármaco, ou seja, para ser eficaz tem que ser convertida em 5-fluorouracil. Possui um baixo espectro de ação em relação a anfotericina B. Administração via oral e endovenosa. Quando administrada isoladamente é comum o aparecimento de resistência, de modo que é geralmente combinada com a anfotericina. Distribui-se amplamente
incluindo o liquor. Ligação mínima com proteínas plasmáticas, excretado aproximadamente 80 % de modo inalterado. O fungo pode ser resistente fazendo com que deixe e ter permease, que permite a entrada do fármaco no fungo (consequentemente diminuindo o efeito), ou diminuir a atividade da enzima citosina desaminase, que é a enzima que converte flucitosina em 5-fluorouracil, ela está no fungo e é responsável por ativar o fármaco. Os usos terapêuticos são predominantemente em combinação com a anfotericina B para tratamento da meningite criptocócica em doentes com AIDS, de infecções por Candida, ou para cromoblastomicose (nesse caso pode ser usado isoladamente, pois seus agentes/fungos não apresentam altas taxas de resistência). 
→ Mecanismo de ação: é análogo da pirimidina, sendo convertida em 5-fluorouracil nas células dos fungos por ação da enzima citosina desaminase. A 5-fluorouracil inibe a timidilato sintetase (compete com a uracila) e consequentemente a síntese de DNA. A ação fungicida é decorrente da privação de proteínas essenciais, da interferência com o metabolismo de pirimidinas e da falta da síntese de ácidos nucleicos. 
→ Efeitos adversos: são raros e envolvem anemia, distúrbios gastrointestinais sendo revertidos com a interrupção do tratamento. Em imunossuprimidos (portadores de HIV) pode interferir sob as células sanguíneas, causando mielossupressão. 
5) Griseofulvina:
→ Possui pequeno espectro, utilizado no tratamento de dermatofitoses, atuando sobre todas as espécies dos gêneros Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton, com indicação específica para o tratamento sistêmico de dermatofitoses do couro cabeludo e de lesões extensas da pele que não regridem bem com uso tópico de outras medicações. Para onicomicoses, cujo tratamento deve ser sistêmico, a indicação de primeira escolha recai sobre terbinafina ou itracomazol, ficando a griseofulvina como 3ª opção. Isolado das culturas de Penicillium griseofulvum. Administrado por via oral. É indutor microssomal, podendo ter interações medicamentosas. Insolúvel em água, e a lipossolubilidade determina que absorção gastrointestinal seja muito variável. Para melhorar a biodisponibilidade oral são utilizadas partículas ultra micro cristalinas, que em associação com a ingesta de alimentos gordurosos, melhoram a absorção por facilitar o contato da droga com a superfície absortiva. Apresenta boa distribuição pelo organismo, sendo metabolizada no fígado, e, 50% de seu principal metabólito, a 6-metilgriseofulvina, é excreta na urina. A biodisponibilidade reduzida em virtude do metabolismo hepático de primeira passagem. Altamente ligado a proteínas plasmáticas. 
→ Mecanismo de ação: interage com os microtúbulos interferindo na mitose, causando um desarranjo do fuso mitótico, atrapalhando a divisão celular (por isso é fungistático).
→ Efeitos adversos: podendo ser neurológicos como cefaleia, neurite periférica, letargia, confusão, fadiga, síncope, vertigem, visão embaçada, edema macular transitório, distúrbios gastrointestinais como vômitos, hepatotoxicidade e alteração nas porfirias, dermatológicos como urticária e fotossensibilidade, hematológicos (diversas citopenias), renais (albuminúria e cilindrúria), além de efeito teratogênico e carcinogênico. 
6) Terbinafina:
→ É administrado por via oral ou topicamente. Interações medicamentosas: rifampicina diminui as contrações plasmáticas de terbinafina, cimetidina aumenta as contrações plasmáticas de terbinafina.
→ Mecanismo de ação: inibe a enzima esqualeno epoxidase que produz ergosterol a partir do esqualeno, e então prejudica na formação da membrana, e, além disso, o acúmulo de esqualeno é tóxico para o fungo, por isso é um fármaco fungicida.
→ Efeitos adversos: bem tolerada, são leves e raros, como prurido, tonteira, cefaleia. Muito raramente, podem ocorrer hepatotoxicidade.
	Outros antifúngicos menos utilizados: 
1) Iodeto de sódio e potássio:
→ Mais antigos no tratamento de micoses profundas, nas esporotricoses. Ainda hoje tem sido usado no tratamento de esporotricose em cães, gatos e equídeos. 
→ Mecanismo de ação: pouco se sabe sobre o mecanismo de ação, mas acredita-se que aumenta da atividade do sistema halida peroxidase nas células fagocitárias, ou seja, a ação seria mais em relação ao sistema imunológico.
→ Efeitos adversas: corrimento oculonasal, vômitos, anorexia, depressão, colapso.
2) Tolnaftato:
→ É um fármaco sintético, usado topicamente no tratamento das dermatofitoses. Pode se associar a griseofulvina para se obter efeito mais rápido. Ativo apenas em células fúngicas em crescimento.
3) Ácido undecilênico:
→ Em doses normais é um fungistático, mas em altas doses e em exposições prolongadas é um fungicida. Empregado no tratamento de várias dermatomicoses.
	Grupo dos azóis:
Os antifúngicos azóis abrangem duas grandes classes: os imidazóis e os triazóis, que compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo de ação. Os triazóis sistêmicos são metabolizados mais lentamente e exercem menos efeitos sobre a síntese de esteroides mamíferos que os imidazóis. Mais usados são os triazóis. Os azóis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais, cutâneas, subcutâneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatófitos, agentes de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Sporotrix schenckii, Candida e Cryptococcus. Os triazóis mais recentes também atuam em Aspergillus, Fusarium e Sedosporium. Esse grupo de fármacos são alvo de interação medicamentosa, pois o alvo dos azóis é uma enzima microssomal, que pode interferir na biotransformação de fármacos que utilizam essa enzima. 
Mecanismo de ação geral: inibem a ação da enzima lanosina 14α-desmetilase (enzima CYP3A microssomal), que é responsável pela conversão de lanosterol em ergosterol (lipídeo da membrana fúngica), quando o fármaco inibe a enzima, prejudica essa conversão, diminuindo a concentração de ergosterol e vai aumentar a 14-α-metilesteróis, que quando em excesso desagregam os fosfolipídeos da membrana e desarranja essa membrana, fazendo com que o fungo perca eletrólitos e outros constituintes, causando a morte do fungo (fungicida).
Os fungos podem ser resistentes ao azóis com os seguintes mecanismos: alterando o alvo da droga produzindo uma mutação que seria um outro lipídeo, um falso substrato, em que o fármaco se ligue, não se ligando ao verdadeiro alvo. Produzindo muita 14α-desmetilaze, que é a enzima alvo e, consequentemente, aumentando a síntese de ergosterol. Reduzindo a concentração da enzima alvo que é causada pela produção de bombas/carreadores na superfície do fungo que realizam o efluxo da droga, e então pouco fármaco consegue entrar, e o que está na célula fúngica é expulso.
1) Cetoconazol:
→ Primeiro azól que pode ser administrado oralmente para tratar infecções sistêmicas, porém é tóxico, sendo preferível uso tópico, é bem absorvido pelo trato gastrointestinal, amplamente distribuído nos tecidos, metabolizado no fígado e eliminado na bile e na urina. Tem espectro de ação amplo. 
2) Miconazol e outros azóis de uso tópico:
É um imidazol que embora seja fornecido em formulação para aplicação endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutâneas causadas por dermatófitos e Candida, e para infecções vaginais. Não é droga de primeira escolha para tratamento de infecções do couro cabeludo, barba e unhas. Absorção sistêmica por via cutânea ou vaginal é mínima. Na forma de creme, pomada, pó, solução. Existem outras opções farmacológicas mais efetivas e cômodas indicadas para o tratamento da candidíase vaginal, como creme e supositórios vaginais. 
→Efeito adverso: qualquer droga de uso tópico pode produzir prurido, irritação ou queimação local. 
3) Fluconazol:
→ É o primeiro da classe dos antifúngicos triazóis. Tem espectro limitado a leveduras e alguns fungos dimórficos, sendo eficaz contra a maioria das formas mucocutâneas de candidíase. Via de administração é oral ou intravenosa, a concentração
do fármaco não é afetada por alimentos ou pH gástrico, não se liga muito a proteínas, a via de excreção é renal, é capaz de penetrar no liquor. 
→ Efeitos adversos: náuseas, êmese, cefaleia e urticária, pode ocorrer hepatotoxicidade, o fármaco deve ser usado com cautela em pacientes com disfunção hepática. 
4) Itraconazol:
→Também é um triazol, tem amplo espectro antifúngico comparado ao fluconazol. Fármaco de escolha para tratamento de blastomicose, esporotricose, histoplasmose e paracoccidioidomicose. Via de administração é oral, a concentração do fármaco é influenciada por alimentos e pH gástrico, forte ligação com proteínas plasmáticas, não penetra o liquor, baixa excreção renal, deve-se monitorar a administração do fármaco em relação a eficácia para saber se ele terá efeito. Interações medicamentosas possui um efeito inotrópico negativo (diminui a força de contração do coração) e deve ser evitado em pacientes com evidência de disfunção ventricular. 
→ Efeitos adversos: náuseas, êmese, urticária (em pacientes imunocomprometidos), hipopotassemia, hipertensão, edema, cefaleia. 
5) Voriconazol:
→ É um triazol de amplo espectro antifúngico, é aprovado para o tratamento inicial de candidemia e aspergilose invasiva. Via de administração é oral e intravascular, concentração do fármaco não é afetada por alimentos ou pH, ligação média a proteínas plasmáticas, penetra no liquor, e é importante monitorar o fármaco tanto por questões de eficácia quanto por questões de segurança em relação a toxicidade. Possui interação medicamentosa por inibir enzimas microssomas que são responsáveis por metabolizar alguns fármacos como a ciclosporina (imunossupressor), fenitoína (antidiurético), triazolam (ansiolítico), varfarina (anticoagulante), e resulta então em um aumento na concentração sérica desses fármacos.
→ Efeitos adversos: similares a outros azóis. 
6) Posaconazol:
→ Amplo espectro e estruturalmente similar ao itraconazol. Usado comumente para o tratamento profilático de infecções invasivas por Candida e Aspergillus. Via de administração é oral ou intravenosa, concentração de fármaco é afetada pelo pH e presença de alimentos, alta ligação com proteínas plasmáticas, sofre conjugação hepática (glicuronidação), penetra no liquor, baixa excreção renal e é necessária o monitoramento para a análise da eficácia do fármaco. Interações medicamentosas: alteram o pH gástrico (inibidores da bomba de prótons como o omeprazol, podem diminuir a absorção oral e devem ser evitados se possível), potente inibição da CYP3A4 não recomendado o uso com inúmeros outros fármacos. 
→ Efeitos adversos: mais comuns distúrbios no trato gastrointestinal (náuseas, êmese e diarreia) e cefaleia. Como outros azóis pode causar elevação nas transaminases hepáticas séricas.
RESUMO:
Antineoplásicos: 
São fármacos utilizados no tratamento de câncer. As células neoplásicas possuem algumas características geradas a partir de mutações, podendo gerar neoplasias adquiridas, que acontecem ao longo da vida, com o uso de substâncias químicas, vírus, raios ultravioletas; ou herdadas, quando o indivíduo tem um histórico de um caso na família. Essa mutação pode acarretar em células com as seguintes características:
a) Proliferação descontrolada: isso se deve a inibição de fatores pró-apoptóticos e estimulação de fatores anti-apoptóticos, ou seja, há um descontrole do ciclo celular, e é por isso que os tumores crescem de maneira rápida. Sendo a apoptose uma forma de controlar células defeituosas.
b) Expressão da telomerase: é uma enzima que mantém e estabiliza os telômeros (protetores das extremidades das fitas de DNA). A cada ciclo de divisão celular ocorre perda de uma porção do telômero, mas na célula neoplásica, esse desgaste não acontece, pois a telomerase se mantém e faz com que o DNA continue integro, não impedindo uma proliferação. 
c) Angiogênese: é um fator limitante do crescimento tumoral, pois o tumor necessita de abastecimento sanguíneo. Estimulada por fatores de crescimento.
d) Desdiferenciação: as neoplasias pouco diferenciadas multiplicam-se com mais rapidez e apresentam prognóstico mais perigoso. 
e) Poder de invasão: o tumor invade o tecido adjacente, e isso acontece pois as células produzem metaloproteases, que destrói essas células permitindo a invasão do tumor. 
f) Metástases: é uma característica exclusiva das neoplasias malignas. A localização dessas metástases é determinada pelas quimiocinas e pela expressão tecidual de receptores específicos para estas quimiocinas. As metástases podem acontecer com o auxílio da circulação sanguínea, linfática ou pela proximidade do tumor.
As células de um tumor sólido podem ser divididas em 3 compartimentos: um compartimento A, que consiste em células em divisão, que estão continuamente no ciclo celular, é responsável pelo crescimento do tumor; um compartimento B, que consiste em células em repouso, ou seja, células que apesar de não estarem se dividindo são potencialmente capazes se proliferar (nesse momento de repouso elas não são alvo do fármaco, o que é perigoso, diminuindo a eficiência do fármaco); um compartimento C, constituído por células que não tem mais a capacidade de sofrer divisão, mas que contribuem para o volume do tumor. 
OBS.: Os pontos vermelhos são chamados de ponto de controle, para que ocorra interrupção do ciclo celular caso aja mutação do DNA em uma célula normal. Quando há a mutação do DNA é expressa pouca proteína P53, que interrompe o ciclo caso ocorra um erro. O complexo ciclina CDK (quinase) fosforila um substrato, a proteína Rb que interrompe o ciclo. Como há pouca P53, não se interrompe o ciclo, produzindo células defeituosas. 
	Agentes alquilantes:
Os agentes alquilantes possuem vários subgrupos capazes de formar ligações covalentes com substâncias nucleofílicas particulares na célula. Os principais fármacos alquilantes possuem estruturas químicas parecidas, agem sob tipos de neoplasias também semelhantes, bem como o mecanismo de ação.
Os subgrupos são: mostardas nitrogenadas, alquilsulfonatos, nitrossoureias, triazenos. 
Esses grupos possuem uma estrutura de dois grupamentos metil ligado a um cloro, e então ao perder o cloreto, os ramos se tornam reativos perante os nucleotídeos do DNA da célula, chamados de etileno imônio reativo, por isso eles só agem com células em replicação. As substâncias podem se ligar na mesma fita (intrafilamentar) ou em fitas diferentes (interfilamentar). 
O mecanismo de resistência adquirida a alquilantes pode envolver aumento da capacidade de reparo de alterações no DNA, ou seja, a célula neoplásica corrige o que o fármaco faz, que é a ligação errada do DNA, pode também realizar uma diminuição na permeabilidade da célula ao fármaco, não deixando o fármaco entrar nessa célula neoplásica, e, ainda, a produção aumentada de glutationa (que inativa o fármaco através de conjugação). 
 
OBS.: Guanina com guanina – ligação interfilamentar. O objetivo é fazer um pareamento errado pra induzir uma mutação para que se force a interrupção do ciclo celular e induzir a apoptose.
Efeitos adversos gerais do grupo dos agentes alquilantes: mielotoxicidade, atividade imunossupressora, ulceração mucosa oral e desnudação intestinal (afeta células epiteliais), fibrose pulmonar, doença veno-oclusiva hepática, insuficiência renal (nitrossureias), neurotoxicidade, convulsão e morte (ifosfamida- cloroacetaldeído), nefrotoxicidade, ulceração cutânea (extravasamento), alopecia e efeitos no sistema reprodutor.
	Mostardas nitrogenadas:
1) Ciclofosfamida:
→ É o fármaco mais conhecido. É um pró-fármaco que precisa ser oxidado por enzimas microssomas, originando a 4-hidroxiciclofosfamida e a aldofosfamida, que tem atividade. Depois ela é metabolizada em carboxifosfamida, que é inativa, e um metabólito tóxico, a acroleína. Deve ser administrada por vias oral e endovenosa. Usada no tratamento de linfomas, leucemias, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de colo
de útero. Por suas propriedades imunossupressoras é usado para evitar rejeições em outras situações, como transplantes.
→ Efeitos adversos: o metabólito acroleína é tóxico podendo causar cistite hemorrágica e pode ser atenuado através do aumento na ingestão de líquidos e administração de compostos doadores de sulfidrila, como N-acetilcisteína ou 2-mercaptoetano sulfonato sódico (MESNA - interagem com a acroleína formando um composto atóxico). Não é vesicante (não é capaz de necrosar o tecido adjacente).
2) Mecloretamina: 
→ 1º agente alquilante utilizado na clínica. Sofre rápida degradação química, desaparecendo rapidamente da corrente sanguínea. Foi substituído em grande parte pela ciclofosfamida e outros alquilantes mais estáveis. Faz parte do esquema MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) em pacientes com linfoma.
→ Efeitos adversos: é vesicante (deve-se infiltrar uma solução de infiltrado de tiossulfato de sódio). 
3) Ifosfamida:
→ Análogo da ciclofosfamida. 
→ Efeitos adversos: grave toxicidade no trato urinário (cistite hemorrágica) e no SNC (por produzir um metabólito neurotóxico, o cloroacetaldeído) limitou inicialmente seu uso. A hidratação adequada e a coadministração de mesna reduziram a toxicidade vesical. 
	Nitrossoureias:
É necessária sua biotransformação, por decomposição não-enzimática a derivados alquilantes e carbamilantes, ou seja, é um pró-fármaco, sendo necessária essa mudança para que o fármaco se ligue a fita de DNA. São altamente lipossolúveis, sendo capazes de atravessar a barreira hematoencefálica tornando-se úteis no tratamento de tumores cerebrais. Possuem um acentuado efeito depressor cumulativo sobre a medula óssea, comprometendo a produção de células sanguíneas. 
1) Carmustina:
→ É usado no tratamento do linfoma e mieloma. É utilizada com a procarbazina no tratamento dos gliomas malignos.
→ Efeitos adversos: doença veno-oclusiva hepática, fibrose pulmonar e insuficiência renal.
2) Estreptozotocina:
→ Tem alta afinidade pelas células das ilhotas de Langerhans, sendo assim útil no tratamento do carcinoma pancreáticos e tumores carcinoides malignos.
	Triazenos:
1) Dacarbazina:
→ Agente alquilante após ativação metabólica hepática, que é o monometiltriazino. Causam morte celular em todas as fases do ciclo celular. Empregada em esquemas de combinação para tratamento do melanoma maligno, linfoma e sarcomas em adultos. 
→ Efeitos adversos: mielossupressão leve a moderada, síndrome de gripe (febre, calafrio, mal-estar e mialgias), hepatotoxicidade, alopecia, rubor facial, neurotoxicidade, reações dermatológicas. 
	Alquilsulfonatos:
1) Bussulfano:
→ Pode ser usado no tratamento da leucemia mielógena crônica, por induzir mielossupressão. Tem pouco ou nenhum efeito sobre o tecido linfoide e trato gastrointestinal. 
→ Efeitos adversos: fibrose pulmonar, lesão da mucosa gastrointestinal e doença veno-oclusiva hepática. Exerce efeito seletivo sobre a medula óssea, reduzindo a formação de granulócitos e plaquetas, quando administrados em baixas doses e dos eritrócitos em altas doses. 
	Metil-hidrazinas:
1) Procarbazina:
→ Vários derivados da metil-hidrazina possuem atividade anticâncer, porém apenas a procarbazina é usada clinicamente. Sua atividade resulta de sua conversão em espécies alquilantes. Raramente é usado como medicação isolada. Pode ser utilizada em combinação com mecloretamina, vincristina e prednisona (esquema MOPP) no tratamento da doença de Hodgkin. Usada também em combinação com lumustina e vincristina (esquema PCV) no tratamento de tumores cerebrais primários. 
→ Efeitos adversos: leucopenia e trombocitopenia. 
	Complexos de coordenação da platina:
Não são considerados agentes alquilantes, porém possuem ação semelhante. 
1) Cisplatina:
→ É um complexo de coordenação planar hidrossolúvel, que contém um átomo central de platina circundado por 2 átomos de cloro e dois grupos de amônia. Sua ação é análoga à dos agentes alquilantes. Em meio aquoso ele perde os cloretos e se tornam reativos, e se ligam na fita DNA (inter ou intrafilamentar). É administrada por injeção ou infusão intravenosa lenta. Altas concentrações de cloreto na urina estabilizam o fármaco, isto explica a infusão de solução salina na prevenção da nefrotoxicidade, isso porque em meio que já contém cloreto, ele não perde cloreto, e não se torna citotóxico onde é administrado. Produz morte em todos os estágios do ciclo celular. 
→ Efeitos adversos: nefrotóxica, a não ser que sejam instituídos esquemas de hidratação e diurese. Podem induzir náusea, vômito (pode ser usados fármacos para inibir a zona do gatilho, como o ondasentron, antagonista 5-HT3), disfunção do nervo acústico, neuropatias periféricas, hiperuricemia (aumento de ácido úrico) e reações anafiláticas. A cisplatina é mutagênica, teratogênica e carcinogênica. O uso da cisplatina ou carboplatina em mulheres com câncer ovariano está associado a um aumento 4X maior no risco de desenvolvimento de leucemia secundária. Baixa mielossupressão.
2) Carboplatina:
→ Derivado da cisplatina. Aprovada para o tratamento de câncer ovariano avançado em associação com ciclofosfamida. 
→ Efeitos adversos: produz menor nefrotoxicidade, neurotoxicidade e ototoxicidade que a cisplatina, náuseas e vômitos menos intensos. A toxicidade que limita a dose é a mielossupressão.
	Antimetabólitos:
Os antimetabólitos causam morte na fase “S”, ou seja, inibe a síntese de DNA da célula. São divididos em análogos do ácido fólico, análogos as pirimidinas e das purinas.
1) Metotrexato:
→ É um falso substrato que compete com o folato pela enzima diidrofolato redutase, que é responsável por converter o folato em tretrahidrofolato (adiciona H+), e então, o fármaco sendo um falso substrato, “inibe” essa enzima, por competição, produzindo menos tetrahidrofolato e interrompendo a síntese de timidilato, e há então um prejuízo na síntese de DNA. O metotrexato é administrado por via intravenosa, intratecal ou oral. Pacientes devem receber bicarbonato de sódio para alcalinizar (garante que haja mais moléculas na forma ionizada, aumentando a excreção) a urina durante e depois de receber altas doses de metotrexato e 1-2 litros de fluidos antes de iniciar o tratamento (evitando a toxicidade). É indicado para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda em crianças, leucemia, linfomas meníngeos, coriocarcinoma e tumores trofoblásticos. Também é indicado na psoríase e artrite reumatóide (doenças autoimunes). O ácido folínico/leucovorina permite diminuir os efeitos adversos, pois se contrapõe ao efeito do fármaco, pois é análogo do tetrahidrofolato, contribuindo na síntese de DNA, com o objetivo de voltar a produzir DNA por exemplo, na medula óssea, pra corrigir a mielossupressão. O ácido folínico estabiliza a interação entre o nucleotídeo formado pelo 5-fluorouracil e a timidilato-sintetase, por isso o ácido folínico tem sinergismo com o 5-fluorouracil. A resistência ao metotrexato foi atribuída a diminuição do transporte do fármaco (não consegue entrar na célula), síntese de níveis aumentados de diidrofolato redutase e alteração na diidrofolato redutase, com afinidade reduzida pelo metotrexato.
→ Efeitos adversos: mucosite, diarreia, depressão da medula óssea com leucopenia e trombocitopenia.
	Análogos das purinas:
1) Mercaptopurina: 
→ Análogo da purina guanina, que inibe a síntese de DNA. A mercaptopurina e a tioguanina são administradas por via oral e excretadas principalmente na urina. A resistência ocorre mais comumente através da redução da atividade da HGPRT. Pode ser usada para tratar leucemias e linfomas. É diferente dos agentes alquilantes, pois ele não se liga as fitas e sim é incorporado a fita de DNA.
→ Mecanismo de ação: A 6-mercaptopurina será transformada em um falso nucleotídeo e incorporada ao DNA da célula, pela enzima HGPRT (hipoxantina-guanina-fosforribosil transferase), pois transfere açúcar (ribose) e um grupamento fosfato, e então há quebra de
filamentos e emparelhamento incorreto de bases, induzindo a apoptose. 
→ Efeitos adversos: depressão da medula óssea, erupções cutâneas, vômitos e hepatotoxicidade. 
2) Tioguanina:
→ É administrada via oral e excretadas principalmente na urina. A resistência ocorre mais comumente através da redução da atividade da HGPRT. Pode ser usada para tratar leucemias e linfomas. É diferente dos agentes alquilantes, pois ele não se liga as fitas e sim é incorporado a fita de DNA.
→ Mecanismo de ação: inibe várias enzimas na via dos nucleotídeos de purina. O nucleotídeo de 6-tioguanina é incorporado ao DNA, onde induz quebra de filamentos e emparelhamento incorreto de bases. 
→ Efeitos adversos: depressão da medula óssea, erupções cutâneas, vômitos e hepatotoxicidade.
3) Fosfato de fludarabina:
→ É utilizado principalmente no tratamento do linfoma e leucemia linfocítica crônica. É administrado por via parenteral. 
→ Mecanismo de ação: é desfosforilado para ser fosforilado dentro da célula. Esse metabólito interfere na síntese de DNA ao inibir a DNA polimerase (se incorpora a fita) e a ribonucleotídeo redutase e também desencadeia o processo de apoptose. 
→ Efeitos adversos: mielossupressão (limita a dose do fármaco). 
4) Cladribina:
→ É indicada para tratamento de linfoma, leucemia linfocítica crônica e leucemia de células pilosas. 
→ Mecanismo de ação: é fosforilada pela desoxicitidina cinase e incorporada no DNA. Provoca ruptura das fitas de DNA e perda de NAD. 
→ Efeitos adversos: mielossupressão com redução no número de células CD4 e CD8. 
5) Fluorouracil:
→ Constitui o fármaco mais extensamente utilizado para o tratamento do câncer colorretal. Além disso pode ser utilizado no tratamento de: cânceres de estômago, mama, pâncreas, fígado. É administrado por via intravenosa, não sendo administrado por via oral, devido sua biodisponibilidade ser errática em virtude da presença de altos níveis da enzima de degradação (diidropirimidina desidrogenase) na mucosa intestinal. 
→ Mecanismo de ação: o 5-fluorouracil é um análogo da uracila (só aparece em RNA), e então a uracila ao ganhar um grupamento metil do tetraidrofolato será transformada em timina (DNA), então se transformou o uridilato em timidilato, e esse nucleotídeo de DNA é usado pra novas fitas de DNA. A adição do grupamento metil na uracila é feito pela timidilato-sintetase. O 5-fluorouracil sendo um análogo, ganhará um açúcar, um grupamento fosfato, formando um nucleotídeo de flourouracil, sendo um falso substrato pra enzima, inibindo-a.
6) Capecitabina:
→ É um pró-fármaco da 5-fluorouracil. É recomendada para o tratamento de câncer de mama metastático, câncer colorretal metastático.
→ Mecanismo de ação: sofre extenso metabolismo no fígado para se transformar em 5-fluorouracil, tendo o mesmo mecanismo.
→ Efeitos adversos: mielossupressão, náusea, vômitos, mucosite (descamação da mucosa) é menor quando comparada com o fluorouracil. 
	Análogos da citidina:
1) Citarabina:
→ É semelhante a um nucleotídeo. Sua atividade limita-se quase exclusivamente ao tratamento da leucemia mielógena aguda.
→ Mecanismo de ação: é fosforilado e incorporada no DNA para inibir a DNA polimerase.
2) Gencitabina:
→ Foi inicialmente aprovada para o câncer pancreático, porém é amplamente utilizada no tratamento do câncer de pulmão e câncer vesical. 
→ Mecanismo de ação: é inicialmente fosforilada, incorporada na fita e que inibe a DNA polimerase. 
→ Efeito adverso: mielossupressão constitui o principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco. 
	Alcaloides vegetais: 
Possui mecanismo de ação geral, capaz de inibir a mitose, a fase “M”. Desarranja o fuso mitótico e então não há a polarização dos cromossomos, atrapalhando a proliferação celular.
1) Vimblistina:
→ Possui atividade no de linfomas e câncer de células germinativas. 
→ Efeitos adversos: náusea, vômito, mielossupressão e alopecia. 
2) Vincristina:
→ Tem sido eficaz na remissão da leucemia linfoblástica aguda em crianças, linfoma, mieloma múltiplo, neuroblastoma, rabdomiossarcoma. 
→ Efeitos adversos: o principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco consiste em neurotoxicidade, que se manifesta na forma de neuropatia sensitiva periférica, embora se tenha observado disfunção no sistema nervoso autônomo (hipotensão ortostática, íleo paralítico, ataxia, convulsões, paralisia de nervos cranianos e coma). Outro efeito adverso potencial consiste na síndrome de secreção inapropriada de vasopressina. Mielossupressão costuma ser mais leve que a produzida pela vimblastina. 
3) Vinorelbina:
→ É um alcaloide semi sintético da vinca. Possui atividade no câncer pulmonar e no câncer de mama. 
→ Efeitos adversos: mielossupressão com neutropenia constitui o efeito tóxico que limita a dose do fármaco, porém foi também relatada a ocorrência de náusea, vômito e elevações transitórias das provas de função hepática e neurotoxicidade. 
4) Epipodofilotoxinas:
→ É um grupo dentro dos alcaloides vegetais que incluem a etoposida e a teniposida são derivados semi-sintéticos da podofilotoxina (extraída da raíz do podófilo). É necessário reduzir a dose na presença de disfunção renal pois o fármaco é excretado pelo rim. A etoposida apresenta atividade no câncer de células germinativas, câncer de pulmão, câncer gástrico, linfoma e como terapia no transplante para câncer de mama. A teniposida limita-se à leucemia linfoblástica aguda. 
→ Mecanismo de ação geral: são baseados na inibição da topoisomerase II, que desfaz o super-espiralamento, ou seja, se inibir a topoisomerase II, a fita não vai se desenrolar e prejudica a duplicação da fita, e a proliferação celular. 
5) Camptotecinas:
→ É um grupo também que contém dois fármacos principais, a topotecana e a irinotecana. A topotecana é indicada para tratamento de câncer ovariano avançado e câncer de pulmão. A irinotecana é uma pró-droga (metabólito SN-38 que tem atividade). A irinotecana é indicada para tratamento de câncer colorretal metastático.
→ Mecanismo de ação: inibem a atividade da topoisomerase I, responsável por desfazer o espiralamento simples, ou seja, também interfere na duplicação do DNA. 
→ Efeitos adversos: mielossupressão e diarreia. 
6) Taxanos:
→ É um grupo dentro dos alcaloides vegetais e o principal fármaco é o paclitaxel e o docetaxel. Possui atividade contra câncer ovariano, câncer de mama avançado, câncer de pulmão, esofágico, prostático e vesical, bem como no sarcoma de Kaposi relacionado com a AIDS. Foi aprovado para uso como terapia no câncer de mama avançado e câncer de pulmão. 
→ Mecanismo de ação: o paclitaxel induz polimerização da tubulina (proteína que constitui o sistema de microtúbulos) resultando em inibição da mitose e divisão celular por causa dos feixes de microtúbulos e estruturas aberrantes. O docetaxel apresenta mecanismo de ação idêntico ao do paclitaxel.
→ Efeitos adversos: depressão da medula óssea e neuropatia periférica.
	Antibióticos antitumorais:
Envolvem o grupo das antraciclinas, mitoxantrona 
1) Antraciclinas:
→ Doxorrubicina e a daunorrubicina são os mais conhecidos, porém vários análogos das antraciclinas já passaram para uso clínico, idarrubicina, epirrubicina e mitoxantrona. A doxorrubicina é um dos fármacos antineoplásicos de maior importância sendo utilizada em associação com outros antineoplásicos, e tanto a resposta quanto a depuração da remissão tende a melhorar com os esquemas de combinação em comparação com a monoterapia. É indicado no tratamento de linfomas malignos, câncer de mama, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogênico e de tecidos moles. A daunorrubicina apresenta espectro de atividade muito mais estreito que o da doxorrubicina. A daunorrubicina tem sido principalmente usada no tratamento da leucemia mieloide aguda. A idarrubicina é um análogo da daunorrubicina. Foi aprovado para uso em associação com citarabina para terapia de indução na leucemia mieloide aguda. A epirrubicina é um análogo da doxorrubicina. Foi inicialmente
aprovada para uso como componente da terapia adjuvante do câncer de mama de estágio inicial, porém é também utilizada para tratamento do câncer de pulmão metastático.
→ Mecanismo de ação: toda a classe de antraciclinas exerce sua ação citotóxica através de 4 mecanismos principais, a inibição da topoisomerase II, ligação de alta afinidade ao DNA (produzindo mutações), cisão de fitas simples e duplas de DNA, impedimento do reparo (complexação com DNA e topoisomerase II), ligação as membranas celulares, alterando sua fluidez e transporte de íons, produção de radicais livres de semiquinona e radicais de oxigênio livre (este estabelecido como causa de cardiotoxicidade), proteção com agentes antioxidantes (tocoferol ou quelante do ferro, dexrazoxano). 
→ Efeitos adversos: cardiotoxicidade, ação vesicante e necrose tecidual, mielossupressão, “reação da adriamicina”, estomatite, distúrbios TGI, alopecia, rubor facial, lacrimejamento, conjuntivite, miocardiopatia. São observadas 2 formas de cardiotoxicidade: forma aguda (causa arritmias, anormalidades de condução, pericardite, miocardite) e a forma crônica (miocardiopatia dilatada associada com insuficiência cardíaca).
OBS.: O tratamento com o fármaco quelante de ferro, dexrazoxano, está atualmente aprovado para evitar ou reduzir a cardiotoxicidade induzida por antraciclinas em mulheres com câncer de mama metastático, isso porque esse fármaco é capaz de neutralizar os radicais livres, são agentes antioxidantes. 
2) Mitoxantrona:
→ É utilizada para o tratamento de câncer de próstata, linfoma, câncer de mama, leucemias mieloides agudas. Pode-se observar uma coloração azul das unhas dos dedos das mãos, da esclera e da urina dentro de 1-2 dias após a terapia. 
→ Mecanismo de ação: liga-se ao DNA, inibindo a síntese tanto do DNA quanto do RNA
→ Efeitos adversos: mielossupressão, alopecia, náusea, vômito e cardiotoxicidade em menor grau que a doxorrubicina.
3) Dactinomicina:
→ É utilizada no tratamento de tumores infantis (tumor de Wilms, sarcoma de Ewing). 
→ Mecanismo de ação: liga-se fortemente ao DNA, inibindo todas formas de síntese de RNA, DNA dependente. 
Antiparasitários:
Podem ser antiparasitários usados para endoparasitos (como helmintos) ou usados para ectoparasitos (carrapato, pulgas, sarna). 
	Benzimidazóis:
A absorção pelo trato gastrintestinal é baixa, que pode ser melhorada com refeição rica em gordura. Biotransformação hepática e excreção renal. A eficácia está relacionada com a duração da exposição que é normalmente observada após doses repetidas. Ex: febendazol, febantel e albendazol. 
Mecanismo de ação geral consiste na ligação à β-tubulina provocando uma conformação anormal da proteína e assim inibindo a polimerização da tubulina e consequentemente a formação dos microtúbulos, que apresentam papel fundamental na formação do fuso mitótico, ou seja, interfere na proliferação celular, inibindo a mitose.
Efeitos adversos do grupo: células em divisão rápida correm risco de toxicidade, sendo que doses elevadas podem afetar as células sanguíneas, o epitélio intestinal e o crescimento dos pelos. Alguns benzimidazóis têm potencial teratogênico (má-formação), e esse potencial é dependente da dose e da espécie e são observados somente nas fases críticas da embriogênese. 
1) Tiabendazol:
→ É pouco usado, mas parece ser útil no tratamento de infecções por Strongyloides de cães e gatos. 
2) Oxibendazol:
→ Suas principais aplicações são na associação à dietilcarbamazina para o controle de Toxocara canis, Ancylostoma caninum e Trichuris vulpis. E associado ao praziquantel para controle de ascaridíase, ancilostomíase, tricuríase e teníase em cães. 
→ Efeitos adversos: hepatotoxicidade.
3) Mebendazol:
→ Usado amplamente em cães e gatos para controle de nematódeos e Taenia spp.
→ Efeitos adversos: hepatotoxicidade.
4) Flubendazol: 
→ Perfis de eficácia e segurança semelhantes aos do mebendazol, embora pareça ser mais ativo contra Trichuris vulpis. 
→ Efeitos adversos: não está associado a hepatotoxicidade. 
5) Fenbendazol:
→ Possui amplo espectro de ação, prevenindo a transmissão placentária de Toxocara canis. 
→ Efeitos adversos: raros casos de hipoplasia de medula óssea e necrose auricular tromboisquêmica. 
6) Albendazol:
→ Tem papel importante como antiparasitário em ruminantes e humanos. Apesar do fato de nunca ter sido aprovado para uso em cães e gatos, possui algumas indicações. A sua biodisponibilidade aumenta quando administrado com refeições gordurosas, com praziquantel e com dexametasona. Possui o espectro mais amplo dos benzimidazóis. É ativo contra vários nematódeos, trematódeos, cestódeos e protozoários de animais de companhia. 
→ Efeitos adversos: pode ser teratogênico e mielotóxico. 
7) Febantel:
→ É pró-fármaco. Seus metabólitos são ativos contra helmintos.
→ Efeitos adversos: gatos são mais propensos a manifestarem sinais adversos, como vômitos e diarreia.
	Anti-helmínticos nicotínicos:
Possui um mecanismo de ação geral atuando nos receptores nicotínicos (acoplado ao canal iônico, ou seja, quando o receptor é ativado, entra cátion, como por exemplo o sódio, induzindo uma despolarização) dos parasitas, produzindo despolarização e paralisia espástica, ou seja, por contração excessiva. Os receptores dos hospedeiros não são ativados. Quando expostos a altas doses, alguns parasitas se recuperam em consequência da dessensibilização dos receptores. 
1) Pirantel:
→ A atividade do pirantel é sinergizada pelo febantel, observando-se aumento da atividade contra Ancylostoma caninum e Trichuris vulpis. A eficácia pode ser reduzida se administrado em cães com diarreia, devido ao aumento do trânsito intestinal.
→ Efeitos adversos: é bem tolerado pela maioria dos cães. Baixa incidência de vômitos.
2) Oxantel:
→ Tem atividade anti-helmíntica particular contra Trichuris spp. Possui baixa absorção intestinal, permitindo que o fármaco chegue na parte inferior do intestino em concentrações suficientes para ser eficaz contra o Trichuris, que está na parte distal do intestino, e como tem baixa absorção, chega nessa parte e tem maior ação contra o parasito.
3) Levamisol:
→ Ainda que usado amplamente como antiparasitário em ruminantes, com alguns efeitos imuno modulatórios ainda em desenvolvimento no homem e em outras espécies, o levamisol não encontrou amplas aplicações como anti-helmíntico em cães e gatos, principalmente em virtude do índice terapêutico estreito (ou seja, tem maiores riscos, pois a janela terapêutica está próxima da dose tóxica). 
→ Efeitos adversos: vômitos (em até 20% dos cães e prevenidos pelo pré-tratamento com atropina), sinais nervosos como ansiedade, tremores e taquipneia. Além disso extrassístoles supraventriculares, trombocitopenia.
	Parasiticidas lactonas macrocíclicas:
O mecanismo de ação geral é a produção de paralisia letal após abertura de canais de cloreto nas membranas dos tecidos nervosos periféricos, levando a hiperpolarização, pois o meio interno fica mais negativo ainda com a entrada do Cl-, então há a potencialização de repouso, ou seja, o fármaco possui atividade inibitória. O sítio de ação do fármaco é o canal de cloreto controlado por glutamato, que presente nos neurônios e músculos de muitos invertebrados, mas não presente em mamíferos, ou seja, não afeta o organismo do hospedeiro (mamífero). 
Efeitos adversos do grupo envolve uma síndrome de toxicose em animais sensíveis (Collies e raças relacionadas, e filhotes de gatos). A administração a cães portadores de microfilárias também está associada a efeitos adversos, tendo sido relatado óbitos. 
Ainda não foi relatada resistência entre os parasitas de cães e gatos, mas é amplamente encontrada em endoparasitas de ruminantes (ovelhas, cabras e ovinos). A resistência às lactonas macrocíclicas é reduzida pela administração do bloqueador de canais de cálcio (verapamil), indicando mecanismo que envolve a saída ativa do medicamento, pois para que o parasito seja capaz de “jogar o fármaco
para fora” é necessário cálcio, e, com esse bloqueador ele não consegue realizar essa ação, inibindo esse mecanismo de resistência. No entanto, esse bloqueador deve ser evitado em cardiopatas, que pode causar uma baixa na frequência cardíaca. 
1) Ivermectina:
→ Efeitos adversos: síndrome tóxica aguda inclui midríase, depressão, tremores, êmese, salivação e coma. Algumas raças de cães são particularmente sensíveis à ivermectina (Collies), sendo os efeitos adversos observados com doses que não passam de 0,1 mg/kg e óbito com 0,2 mg/kg (uma dose muito baixa que pode ser tóxica e provocar óbito). Em cães com microfilárias a administração de ivermectina está associada a vômitos, salivação, diarreia e depressão. Reações de hipersensibilidade no tratamento de infecção por Sarcoptes scabiei quando empregada ivermectina injetável.
2) Selamectina:
→ Foi mais recentemente descoberta. A única lactona macrocíclica a ser indicada contra parasitas internos e externos de cães e gatos. 
3) Doramectina:
→ Está disponível para uso em suínos, bovinos, cervos e ovelhas, mas não está aprovado para uso em cães e gatos. 
4) Milbemicina oxima:
→ Efeitos adversos: semelhantes aos da ivermectina. O uso em cães microfilarêmicos pode causar depressão, salivação, tosse, êmese, sendo a intensidade correlacionada com a concentração microfilarial. 
5) Moxidectina:
→ Efeitos adversos: não são frequentes. Collies têm recebido 20 vezes a posologia sem ocorrer efeitos indesejáveis.
	Ciclo-octadepsipeptídeos:
Mecanismo de ação geral é atuação sobre receptores acoplados a proteína G que levam a liberação de um transmissor desconhecido, que atua induzindo a paralisia flácida da musculatura faríngea e somática dos nematódeos. Ex.: emodepsida. 
	Cestocidas:
Ao selecionar um composto para uso contra cestódeos intestinais, deve-se considerar como importante a atividade contra o escólex e as proglotes. Se a atividade antiparasitária for direcionada às proglotes, então haverá somente interrupção temporária da eliminação de ovos. 
1) Cloridrato de bunamidina:
→ Mecanismo de ação: tem 2 mecanismos complementares que levam a morte do cestódeo. Primeiro causa o rompimento do tegumento do cestódeo, causando diminuição da captação de glicose e aumentando o efluxo de glicose. E segundo, prejudica o sistema da fumarato redutase, levando a uma redução na geração de ATP. A principal ação é exercida nas proglotes, e é comum o escólex sobreviver. 
→ Efeitos adversos: é irritante para a mucosa oral e por isso os comprimidos devem ser dados inteiros. Vômitos e diarreia que não são raros. Disfunção hepática em cães e em humanos pode ser cardiotóxica, sendo resultante da sensibilidade do miocárdio às catecolaminas, resultando em fibrilação ventricular e insuficiência cardíaca, e por isso esses efeitos são mais comuns em cães usados no trabalho do que em cães urbanos mais sedentários.
2) Diclorofeno: 
→ É um cestocida de curto espectro de ação ainda disponível para tratamento de cães e gatos, porém pouco usado. A eficácia é restrita a Taenia spp, com pouca ou nenhuma atividade contra o Echinococcus spp e o Dipylidium caninum. 
→ Efeitos adversos: nos gatos foram relatados hiperestesia, ataxia, salivação. Nos cães não é frequente a descrição de vômitos e diarreia. A dose letal mínima em mamíferos fica entre 2000 e 3000 mg/kg (dose bem alta, ou seja, é seguro). 
3) Niclosamida:
→ Pode ser usado no combate a Taenia spp, Dipylidium caninum, ausência de atividade equinocócica confiável. É ativa como moluscicida, sendo amplamente usado no controle dos caramujos de água doce (hospedeiros intermediários de Schistosoma spp).
→ Mecanismo de ação: induz desacoplamento da fosforilação oxidativa na mitocôndria, inibindo a produção de ATP. Ou seja, o parasito fica sem fonte de energia e acaba morrendo. 
→ Efeitos adversos: vômitos e diarreia transitórios. 
4) Praziquantel:
→ Fármaco seguro, altamente eficaz e de amplo espectro, ativo em dose única por administração oral ou parenteral. Componente chave para o controle de parasitas de importância zoonótica (Echinococcus spp) e em humanos para o controle da esquistossomose. 
→ Mecanismo de ação: promove influxo de cálcio a partir da ativação de canais de cálcio voltagem dependente. O parasita então exibe contrações musculares espásticas e tetânicas produzindo vacuolização do tegumento. A formação e aumento dos vacúolos permitem vazamento de glicose, lactato e aminoácidos. A lesão do tegumento permite a exposição de antígenos do parasita, facilitando a ação do sistema imune contra ele, resultando na morte do parasita. 
→ Efeitos adversos: dor transitória no local da injeção é o efeito adverso mais frequente. A ingestão do produto tópico pode levar a salivação excessiva em gatos. Podem aparecer vômitos, sonolência e dificuldade de locomoção. 
5) Epsiprantel:
→ Tem alto nível de atividade contra cestódeos entéricos como Taenia spp e Dipylidium caninum. → Mecanismo de ação: o mesmo do praziquantel.
→ Efeitos adversos: não é recomendado o uso em animais com menos de 7 semanas de idade.
	Arsenicais
O mecanismo de ação geral é a atuação do arsênico trivalente (As+3), que agirá sobre os grupos sulfidrila das proteínas, como algumas enzimas respiratórias mitocondriais sofrem ação dele resultando na inibição da liberação de energia acoplado a redução do NAD, prejudicando a produção de ATP. Ex.: tiacetarsamida sódica, que foi o pilar do tratamento adulticida de Dirofilaria immitis, tem sido usada com sucesso em gatos, mas estes são particularmente sensíveis ao deslocamento dos vermes e ao tromboembolismo. 
Efeitos adversos: efeitos mais sérios incluem tromboembolismo pulmonar, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, inflamação perivascular e necrose. Os sinais ainda incluem: vômitos, anorexia, icterícia, letargia e febre. É irritante se injetada perivascular e pode causar necrose de tecidos locais. Não deve ser administrada a cães com doença grave por dirofilárias. 
1) Cloridrato de melarsomina:
→Usada como microfilaricida de Dirofilaria immitis em cães. O uso em gatos não foi definido. Apresenta maior grau de conveniência, eficácia e segurança para o controle de microfilárias do que a tiacetarsamida, porém foram relatadas reações adversas sérias quando o fármaco não foi usado corretamente, devido a maior grau de eficácia da melarsomina em matar as dirofilárias adultas, resultando em aumento do risco de tromboembolismo (entope o vaso por causa das dirofilárias).
→ Efeitos adversos: dor e edema no local da injeção. Maior risco de tromboembolismo quando comparado com a tiacetarsamida. A melarsomina não deve ser administrada em cães com doença grave por dirofilárias. Como os riscos do tratamento dependem das condições dos sistemas pulmonar e cardiovascular e sua capacidade de enfrentar embolias de vermes, é vital a avaliação do paciente antes do tratamento. 
	Anti-helmínticos variados:
1) Piperazina:
→ Tem utilidade particular contra áscaris. 
→ Mecanismo de ação: atua como agonista gabaérgico (receptor GABA A), causando abertura dos canais de cloreto, hiperpolarizando os nervos e causando paralisia flácida (ausência de contração, ou seja, atividade inibitória). Os vermes são então eliminados por movimentos peristálticos. Na ausência de peristaltismo os vermes podem se recuperar e reassumir o estado parasitário, é bom associar com laxantes. Como têm mecanismos opostos, pode-se esperar que a coadministração de pirantel antagonize os efeitos da piperazina, ou seja, não é recomendado o uso dos dois fármacos juntos, pois a piperazina tem efeito inibitório e o pirantel tem efeito estimulatório, ou seja, possuem efeitos antagônicos. 
→ Efeitos adversos: vômitos, diarreia e depressão. Foi descrita uma síndrome neurológica que inclui ataxia, fraqueza muscular, tremor da cabeça e pescoço, crises epileptiformes, espasmos tetânicos, combatida com tratamento sintomático e de suporte. 
2) Citrato de dietilcarbamazina:
→ Derivado da piperazina, apresenta mecanismo
distinto.
→ Mecanismo de ação: ativa uma resposte imune depois de ter inibido a produção de PGE2 e PGI2 (prostaglandina importante na ação vasodilatadora e inibição de agregação plaquetária) pelas células endoteliais, ou seja, vai acontecer uma consequente vasoconstrição e agregação plaquetária em torno das microfilárias, ou seja, isso pode dificultar os parasitos de avançar, porém pode causar a formação de trombos.
→ Efeitos adversos: síndrome semelhante à anafilaxia aguda, envolvendo constrição da veia hepática e choque hipovolêmico. 
3) Tolueno:
→ Derivado do petróleo inflamável. É um fármaco pouco usado.
→ Efeitos adversos: irritante para mucosas e pele. Estreita margem de segurança. 
4) N-butil cloreto:
→ Organoclorado altamente inflamável usado como agente anti-helmíntico. 
→ Efeitos adversos: raramente são encontrados reações adversas que não os vômitos.
5) Nitroscanato:
→ É ativo contra ascarídeos, ancilostomídeos, Taenia spp e Dipylidium caninum, embora o mecanismo seja desconhecido. 
→ Efeitos adversos: margem de segurança alta, a eficácia e segurança melhoram se administrado com alimentos. O uso em gatos não é aconselhável, tendo sido relatados vômitos e paresia posterior.
	Organofosforados: 
Inibidor irreversível da enzima acetilcolinesterase, ou seja, produz aumento da oferta da acetilcolina, causando efeito estimulatório/excitatório no parasito, porém, pode afetar o hospedeiro, intoxicando. É irreversível, ou seja, é necessário que se administre atropina, que é antagonista de receptor colinérgico muscarínico, ou seja, bloqueia os receptores e para os efeitos do fármaco. Oximas podem ser usadas por causa da intoxicação, pois ela reativa a acetilcolinesterase. Ex.: diclorvos, malation, paration.
Efeitos adversos: efeitos colinérgicos intensos, como miose, bradicardia, aumento de muco, aumento do peristaltismo (diarreia), espasmos musculares. Pode causar uma paralisia do diafragma e morte com doses letais.
	Carbamatos: 
Inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase, bem como os organofosforados. É reversível. Ex.: carbaril, metiocarb, propoxur.
Efeitos adversos: efeitos colinérgicos intensos, como miose, bradicardia, aumento de muco, aumento do peristaltismo (diarreia), espasmos musculares. Pode causar uma paralisia do diafragma e morte com doses letais.
	Piretróides: 
Atuação sobre canais de sódio, aumentando a condutância deste íon e consequentemente produzindo inquietação, incoordenação, ou seja, ação estimulatória excessiva do parasito, e, se usado em doses altas pode afetar o hospedeiro, causando essa estimulação no cão/gato. A atividade ectoparasiticida dos piretróides é potencializada pela adição do piperonil butóxido (que impede a rápida biotransformação pela inibição do sistema oxigenase nos microssomas dos parasitos). Ex.: permetrina, cipermetrina, deltametrina, flumetrina.
Efeitos adversos: age sobre o sistema nervoso (hiperexcitação, agressividade, tremores, fraqueza).
	Formamidinas: 
Inibidor da MAO (monoaminoxidase – enzima que age na noradrenalina e adrenalina), resultando em aumento de noradrenalina e serotonina. O amitraz é um exemplo do grupo das formamidinas, sendo é rapidamente hidrolisado no estômago. A absorção pela pele é proporcional a inflamação e lesão da mesma. O fármaco amitraz demonstrou ser agonista α2, sendo a intoxicação controlada com antagonistas α2.
→ Efeitos adversos: ataxia, depressão, hipotermia, vômito e diarreia. 
	Lactonas macrocíclicas:
Produz paralisia letal após abertura de canais de cloreto nas membranas dos tecidos nervosos periféricos, levando a hiperpolarização. Ex: Ivermectina, selamectina, doramectina.
Efeitos adversos: geralmente não causam efeitos tóxicos, pois não atravessam a barreira hemato-encefálica, com exceção das raças caninas: Collie, Shetland Sheppdog e etc.
	Fenilpirazóis:
Bloqueador do canal de cloreto do receptor gabaérgico, causando morte do parasito por hiperexcitação. Ex.: fipronil (frontline), piriprol.
Efeitos adversos: eritema, prurido, sialorreia transitória (em caso de ingestão do fármaco).