Mecanismos microbianos de patogenicidade

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Mecanismos microbianos de patogenicidade
Prof: Gamaliel Moura
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Como os microrganismos infectam o hospedeiro:
Para causar doença, a maioria dos patógenos dever obter acesso ao hospedeiro, aderir aos tecidos dos mesmo, penetrar ou evadir suas defesas e lesar seus tecidos. Contudo, alguns microrganismos não causam doença por lesar diretamente os tecidos. Ao invés disso, a doença ocorre devido ao acúmulo de subprodutos tóxicos microbianos.
Os patógenos podem infectar o organismo por meio de várias vias, denominadas portas de entrada.
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Portas de entrada: são as membranas mucosas e a pele.
	1)Membrana mucosas: são as membranas que revestem os tratos respiratório, gastrintestinal, geniturinário e a conjuntiva que recobre os globos oculares. A maioria penetra através dos tratos respiratório e gastrintestinal.
A maioria dos microrganismos que penetram o corpo através do TGI são destruídos pelo suco gástrico ou pelas enzimas no intestino delgado.
O trato geniturinário e uma porta de entrada para microrganismos que causam DSTs através da penetração na membrana mucosa íntegra ou não. 
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Portas de entrada: são as membranas mucosas e a pele.
	2)Pele: é um dos maiores órgãos do corpo, em termos de superfície. A pele íntegra é impenetrável para a maioria dos microrganismos. Alguns tem acesso através de aberturas na pele, como folículos pilosos e ductos de glândulas sudoríparas.
	3) Via parenteral: outros microrganismos têm acesso ao corpo quando são depositados diretamente nos tecidos sob a pele ou mucosas quando estas barreiras são penetradas ou lesadas. Essa rota é denominada via parenteral. Punções, injeções, picadas, cortes, ferimentos, cirurgias, etc.
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Porta de entrada preferencial: mesmo após os microrganismos terem penetrado o corpo, eles não necessariamente causam doença. Muitos patógenos possuem uma porta de entrada preferencial que é pré-requisito para serem capazes de causar doença.
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Números de microrganismos invasores: se apenas alguns microrganismos penetrarem no corpo, provavelmente serão vencidos pelas defesas do hospedeiro. Contudo, se grandes números de microrganismos obtiverem acesso, poderá ocorrer a doença.
A virulência de um microrganismo é frequentemente expressa como DI50 (dose infecciosa para 50% de uma amostragem da população. O Bacillus anthracis pode causar infecção por três portas de entrada. A DI50 por meio da pele é de 10 a 50 endosporos; a DI50 do antraz inalado corresponde à inalação de 10 a 20 mil endosporos; e a DI50 para antraz gastrintestinal corresponde à ingestão de 250 mil a 1 milhão de endosporos. 
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Aderência: uma vez que os patógenos penetram em um hospedeiro, quase todos possuem algum modo de se fixar aos tecidos do hospedeiro através de moléculas de superfície no patógeno, denominadas adesinas ou ligantes que se unem especificamente a receptores complementares de superfície nas células do hospedeiro.
As adesinas podem estar localizadas no glicocálice do microrganismo ou em outras estruturas de superfície microbiana como pili, fímbrias e flagelos.
Os microrganismo possuem a habilidade de se aglomerar em grandes quantidades, aderir em superfícies e de absorver e compartilhar nutrientes disponíveis. Essas comunidades são chamadas de biofilmes. Estima-se que os biofilmes estejam envolvidos em 65% de todas as infecções bacterianas.
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Aderência: as linhagens enteropatogênica de E.coli, reponsáveis pela doença gastrintestinal, possuem adesinas nas fímbrias que aderem somente a células específicas no intestino delgado. Após a adesão, Shigella e E. coli induzem endocitose para penetrar nas células do hospedeiro e então se multiplicar no seu interior.
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Como os patógenos bacterianos ultrapassam as defesas do hospedeiro: embora alguns patógenos possam causar lesão à superfície dos tecidos, a maioria deve penetrar nos tecidos para causar doença.
Cápsulas: aumentam a virulência da espécie, pois resiste as defesas do hospedeiro impedindo a fagocitose. A natureza química da cápsula (glicocálice) parece impedir a célula fagocítica de aderir à bactéria. Contudo, os linfócitos B podem produzir anticorpos contra a cápsula, destruindo facilmente as bactérias encapsuladas por fagocitose.
Uma bactéria que deve sua virulência à presença de uma capsula polissacarídea é o Streptococcus pneumuniae, o agente causal da pneumonia pneumocócica.
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2) Componentes da parede celular: as paredes de certas bactérias contém substâncias que contribuem para a virulência:
O Streptococcus pyogenes produz uma proteína M que media a fixação da bactéria às células epiteliais do hospedeiro e auxilia a bactéria a resistir à fagocitose.
A Neisseria gonorrhoeae usam uma proteína chamada Opa para aderir às células do hospedeiro.
O Mycobacterium tuberculosis contém ceras em sua parede celular que também aumentam a virulência, resistindo a digestão pelas células fagocíticas.
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3) Enzimas: acredita-se que a virulência de algumas bactérias seja intensificada pela produção de enzimas extracelulares (exoenzimas). Essas substâncias podem dissolver os materiais entre as células e formar ou dissolver coágulos sanguíneos.
3.1) Coagulases: são enzimas bacterianas que coagulam o fibrinogênio no sangue através de sua conversão em fibrina. O coágulo de fibrina pode proteger a bactéria da fagocitose e isolá-la das outras células de defesa.
3.2) Quinases: são enzimas bacterianas que degradam a fibrina e, assim, dissolvem o coágulo formado pelo corpo para isolar a infecção. Uma das mais conhecidas é a fibrinolisina, que éproduzida por bactérias como Streptococcus pyogenes. 
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3.3) Hialuronidase: são enzimas bacterianas que degradam o ácido hialurônico, um tipo de polissacarídeo que mantém unida as células do corpo, auxiliando o microrganismo a se disseminar pelo corpo.
3.4) Colagenase: produzida por várias espécies de Clostridium, rompe o colágeno que forma os tecido conjuntivo dos músculos e de outros tecidos corporais.
Como uma defesa contra a aderencia de patógenos a superfície de mucosas, o organismo produz uma classe de anticorpos, a IgA. Alguns patógenos possuem a habilidade de produzir enzimas, denominadas proteases IgA, que podem destruir esses anticorpos.
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4) Variação antigênica: alguns patógenos podem alterar seus antígenos de superfície, por um processo chamado variação antigênica. Dessa forma, até que o sistema imune prepare uma resposta contra esse patógenos, ele já terá alterado seu antígeno e não será afetado pelos anticorpos. Alguns microrganismos podem fazer isso ativando genes alternativos, que resultam em mudanças antigênicas. Por exemplo, N. gonorrhoeae.
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4)Penetração no citoesqueleto das células do hospedeiro: alguns microrganismo depois de se fixarem a superfície das células do hospedeiro, provocam alterações em componentes do citoesqueleto, como a actina, resultando em sua entrada nas células.
Linhagens de Salmonella e E. coli após o contato com a célula do hospedeiro causam alterações dramáticas na membrana. Esses microrganismos produzem proteínas de superfície denominadas invasinas, que rearranjam os filamento de actina do citoesqueleto formando uma estrutura em forma de uma cesta que parece aninhar a bactéria e trazê-la para dentro da célula. 
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Como os patógenos bacterianos lesam as células do hospedeiro:
Nos casos em que o patógenos supera as defesas do hospedeiro, o microrganismo pode lesar as células de quatro formas básicas: 1) usando os nutrientes do hospedeiro; 2) causando lesão direta às vizinhanças imediatas da lesão; 3) produzindo toxinas, transportadas pelo sangue e linfa, que lesam tecidos distantes do foco da infecção; e 4) induzindo reações de hipersensibilidade.
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1) Usando os nutrientes do hospedeiro: o ferro é necessário
para o crescimento da maioria das bactérias patogênicas. No entanto, a concentração de ferro livre no corpo humano é baixa. Logo, as bactérias podem obter o ferro das seguintes maneiras: 
Através da secreção de proteínas denominadas sideróforos, que atuam se ligando e sequestrando o ferro de células que apresentam esse íon, como as hemácias que tem a hemoglobina;
Através da produção de toxinas que matam a célula do hospedeiro, liberando seu ferro, que então é disponibilizado para as bactérias. 
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2) Lesão direta: a medida que os patógenos metabolizam e se multiplicam nas células, elas normalmente se rompem. Muitos vírus e algumas bactérias que se desenvolvem dentro das células do hospedeiro são liberadas quando as células se rompem. Após sua liberação, os patógenos podem se espalhar para outros tecidos em números ainda maiores.
3) Produção de toxinas: frequentemente, são o fator primário que contribui para as propriedades patogênicas dos microrganismos. A capacidade dos microrganismos de produzir toxinas é denominada toxigenicidade. 
Das 220 toxinas bacterianas conhecidas, 40% atuam lesando membranas celulares. O termo toxemia refere-se a presença de toxinas no sangue. 
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As toxinas são de dois tipos, com base em suas localizações em relação à célula microbiana: exotoxinas e endotoxinas.
1) EXOTOXINAS: são produzidas no interior de algumas bactérias, como parte de seu crescimento e metabolismo, e são secretadas no meio circundante ou liberadas após a lise. Muitas são enzimas que podem ser perigosas mesmo em pequenas quantidades. 
Atuam destruindo determinadas partes das células do hospedeiro ou inibindo certas funções metabólicas. Estão entre as substâncias mais letais conhecidas. Somente 1 mg da exotoxina botulínica pode matar até um milhão de cobaias. 
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As doenças causadas por bactérias que produzem exotoxinas, frequentemente não são causadas pela bactéria em si. São as exotoxinas que produzem os sinais e sintomas específicos da doença.
O corpo produz anticorpos denominados antitoxinas, que fornecem imunidade às exotoxinas. 
Quando as exotoxinas são inativadas pelo calor ou por outros mecanismos, não causam mais a doença, mas ainda podem estimular o corpo a produzir antitoxinas. Estas exotoxinas alteradas são denominadas toxóides e frequentemente são injetados no corpo como uma vacina, estimulando a produção de antitoxinas(ex: tétano). 
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As exotoxinas são divididas em três tipos principais com base em sua estrutura e função: 1) toxinas A-B; 2) toxinas que rompem membranas e 3) superantígenos.
Toxinas A-B: também conhecidas como toxinas tipo III são constituídas de duas cadeias polipeptídica. A parte A é o componente ativo (enzima), e a parte B é o componente de ligação. 
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Toxinas que rompem membranas: também denominadas toxinas tipo II, causam a lise das células ao romper a membrana plasmática. Algumas fazem isso ao formarem canais proteicos na membrana; outras rompem a porção fosfolipídica da membrana. Essas toxinas ajudam a romper a membrana de fagócitos e também ajuda as bactérias escapar dos fagossomos. Os danos aos fagócitos diminui a resistência do hospedeiro.
 as toxinas que rompem membranas e matam os leucócitos fagocíticos são chamadas de leucocidinas. Já as que rompem membrana dos eritrócitos, são chamadas de hemolisinas. 
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Superantígenos: também denominados toxinas tipo I, são antígenos que causam uma resposta imunológica muito intensa. Eles são proteínas bacterianas. 
Essas exotoxinas induzem uma proliferação exagerada de linfócitos T CD4, que irão produzir níveis excessivamente elevados de citocinas que entram na corrente sanguínea e fazem surgir sintomas como febre, náusea, vômito, diarreia e algumas vezes até mesmo a morte. Os superantígenos incluem as toxinas estafilocócicas que causam infecção alimentar. 
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As toxinas recebem seus nomes de acordo com as células que elas aderem, devido as doenças a que estão associadas e por causa das bactérias que as produzem. 
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As toxinas são de dois tipos, com base em suas localizações em relação à célula microbiana: exotoxinas e endotoxinas.
2) ENDOTOXINAS: são parte da porção externa da parede celular das bactérias gram-negativas. Essas bactérias contém uma membrana externa circundando a camada de peptideoglicana da parede celular. Esta membrana externa consiste de lipoproteínas, fosfolipídeos e lipopolissacarídeos (LPS). A porção lipídica dos LPS, denominada lipídeo A, é a endotoxina.
As endotoxinas são liberadas quando a bactéria morre e sua parede sofre lise.
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As endotoxinas exercem seus efeitos induzindo macrófagos a liberar citocinas em concentrações muito altas na qual são tóxicas.
Podem causar calafrios, febre, coagulação intravascular disseminada, fraqueza, dores e em alguns casos choque séptico e mesmo a morte. 
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As endotoxinas exercem seus efeitos induzindo macrófagos a liberar citocinas em concentrações muito altas na qual são tóxicas.
Podem causar calafrios, febre, coagulação intravascular disseminada, fraqueza, dores e em alguns casos choque séptico e mesmo a morte. 
O choque séptico pode ser induzido por grandes quantidades de TNF e IL-1 liberado por macrófagos. Nos EUA, ocorrem 500 mil casos de choque séptico a cada ano. Um terço dos pacientes morre em um mês, e quase metade morre em seis meses. 
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