HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS

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HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS 
A glândula adrenal é composta de duas partes distintas: (1) a medula adrenal interna, que está funcionalmente relacionada com o sistema nervoso simpático e secreta principalmente epinefrina, porem um pouco de norepinefrina; e (2) o corte adrenal externo, que forma o volume da glândula e secreta os corticosteroides. Os corticosteroides primários secretados pelo córtex adrenal são os seguintes:
Minaralocorticoides: esteroides C21 que possuem importantes efeitos sobre o equilíbrio de sódio e potássio. 
Glicocorticoides: esteroides C21 que influenciam o metabolismo de carboidrato, gordura e proteína. 
Hormonios sexuais: esteroides C19 que são principalmente androgênios fracos e contribuem para as características sexuais secundarias. 
A secreção de mineralocorticoides e glicocorticoides é essencial a vida. Apenas pequenas quantidades de hormônios sexuais normalmente são secretadas pelo córtex adrenal e eles possuem pouco efeito sobre a função reprodutiva. 
QUIMICA DA SECREÇÃO ADRENOCORTICAL
O córtex adrenal é composto de três camadas ou tipos celulares distintos: Zona glomerulosa, zona fasciculada e zona reticular. 
A zona glomerulosa, ou zona externa, é relativamente fina; é o local exclusivo da enzima aldosterona sintetase. Seu produto de secreção mais importante é o principal mineralocorticoide aldosterona. Os controladores primários da secreção da aldosterona são a angiotensina ll e o potássio. Aumentos crônicos da concentração plasmática de engiotensina ll, como ocorrem durante a depleção de sódio (LEMBRAR DO ESQUEMA QUE O CALEDI PASSOU NAS FÉRIAS!) , causam hipertrofia e hiperplasia apenas das células da zona glomerulosa. Como a zona glomerulosa não possui a enzima 17-hidroxilase, ela não é capaz de sintetizar cortisol ou hormônios sexuais. 
A zona fasciculada, ou zona media, é a zona mais larga; ela secreta glicocorticoides no citosol ( o principal glicocorticoide) e corticosterona. Essa zona também secreta pequenas quantidades de hormônios sexuais. O principal controlador da secreção de cortisol é o hormônio adrenocorticotropico (corticotropina; ACTH). 
A zona reticular, ou zona interna secreta hormônios sexuais e um pouco de glicocorticoides; assim como a zona fasciculada, ela é estimulada pelo ACTH. O excesso crônico de ACTH causa hipertrofia e hiperplasia das duas zonas internas do córtex adrenal. Os androgênios adrenais mais prevalentes são a desidroepiandrosterona (DHEA) e a androstenediona. 
Os hormônios adrenocorticais são sintetizados a partir do colesterol. A maior parte do colesterol das células adrenocorticais é captada na circulação e, então , é estratificada e armazenada em gotas lipídicas. O passo limitante da taxa da síntese dos hormônios adrenocorticais é a clivagem da cadeia lateral do colesterol para formar a pregnenolona. Esse passo inclui a oferta de colesterol para a membrana mitocondrial interna e a clivagem enzimática (através da colesterol desmolase) de uma unidade com seis carbonos de colesterol para produzir a pregnolona. Em todas as três zonas docortex adrenal, esse passo incial na biossíntese do esteroide é estimulado pelos controladores dos principais produtos hormonais ( aldosterona e cortisol). A conversão do colesterol em pregnenolona e todos os passos subsequentes na síntese dos hormônios adrenocorticais ocorrem no reticulo endoplasmático ou na mitocôndria. 
Os hormônios adrenocorticais estão ligados as proteínas plasmáticas.
Aproxiamdamente 90% a 95% do cortisol do plasma esta ligado as proteínas polasmaticas, em especial a transcortina e a globulina ligadora de corticoesteroide. Como resultado deste alto grau de ligação Às proteínas plasmáticas, o cortisol tem uma meia-vida longa (cerca de 60 a 90 minutos). A corticosterona esta ligada as proteínas plasmáticas em um grau menor do que o cortisol e tem uma meia-vida menor de cerca de 50 minutos. Quantidades ainda menores de aldosterona estão ligadas as proteínas plasmáticas; consequentemente, a aldosterona possui uma meia-vida de aproximadamente 20 minutos.
Os hormônios adrenocorticais são metabolizados no fígado.
O cortisol e a aldosterona são metabolizados em vários compostos no fígado e então conjugados com o acido glicuronico. Esses conjugados inativos estão livremente solúveis no plasma e não estão ligados às proteínas plasmáticas. Uma vez liberados na circulação, eles são prontamente excretados na urina. A taxa de inativação dos hormônios adrenocorticais esta deprimida nas doenças hepáticas. 
FUNÇOES DOS MINERALOCORTICOIDES
A aldosterona é o mineralocorticoide primário secretado pelo córtex adrenal. 
A aldosterona responde por volta de 90% da atividade mineralocorticoide dos hormônios adrenocorticais. A maioria do restante da atividade mineralocorticoide pode ser atribuída à (1) desoxicorticosterona, que possui em torno de 3% da atividade mineralocorticoide da aldosterona e é secretada a uma taxa comparável; e ao (2) cortisol, um glicocorticoide com fraca atividade mineralocorticoide que normalmente está presente em concentrações plasmáticas 1000 vezes maiores do que as da aldosterona. Estudos in-vitro mostraram que o cortisol se liga com alta afinidade aos receptores dos mineralocorticoides. Como as células epiteliais renais expressam a aenzima 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, o cortisol é convertido em cortisona,q eu não se liga de forma avida aos receptores de mineralocorticoides. Consequentemente, em geral, o cortisol não exerce efeitos mineralocorticoides significativos in vivo. Sob condições nas quais a 11β_hidroxiesteroide desidrogenase está congenitamente ausente ou inibida (p. ex., durante a ingestão excessiva de alcaçuz), o cortisol pode apresentar efeitos mineralocorticoides substanciais. 
A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. 
A aldosterona e outros mineralocorticoides atuam no nefron distal, especialmente nas células principais do ducto coletor, para aumentar a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. Esses efeitos ocorrem após a ligação da aldosterona aos receptores intracelulares e a subsequente síntese deproteinas, incluindo a ATPase-Na-K na membrana basolateral e as proteínas do canais de sódio e potássio na membrana apical. Como resultado do aumento da atividade da ATPas-Na-K, o sódio é bombeado para fora das células tubulares para o sangue e trocado pelo potássio. O potássio então se difunde na urina tubular. À medida que o sódio pe reabsorvido sob a influência da aldosterona, a secreção de íons de hidrogênio em troca de sódio nas células intercaladas dos túbulos coletores corticais. Como a síntese de proteína é necessária para mediar as ações tubulares da aldosterona, um tempo de latência de cerca de 60 minutos ocorre entra a exposição à aldosterona e o seu início de ação.
A aldosterona afeta o transporte de eletrólitos em órgãos que não sejam os rins. 
A aldosterona liga aso receptores de mineralocorticoides nas células epiteliais diferentes daquelas dos rins. A aldosterona aumentam a reabsorção de sódio a partir do cólon e promove a excreção de potássio nas fezes. Da mesma forma, a aldosterona possui um efeito nas glândulas sudoripadas e salivares, diminuindo a razão sódio/potássio em suas respectivas secreções. 
CONTROLADORES DA SECREÇÃO DA ALDOSTERONA – ANGIOTENSINA II E POTASSIO. 
A angiotensina ll estimula a secreção de aldosterona. 
A angiotensina ll estimula diretamente as células da zona glomerulosa par que elas secretem aldosterona. Esse efeito da angiotensina ll é mediado pelos incrementos nos níveis intracelulares de cálcio e dos produtos do fosfatidilinositol, diacilglicerol e inositol trifosfato. Esses segundos mensageiros ativam a proteína cinase C, que , por sua vez , estimula os passos iniciais (colesterol desmolase) e tardios (aldosterona sintetase) da biossíntese da aldosterona. O controle da secreção da aldosterona pela angiotensina ll está intimamente ligado à regulação do volume de liquido extracelular e à pressão arterial. O sistema renina-angiotensina é ativadona presença de hipovolemia e hipotensão e níveis plasmáticos elevados de angiotensina ll estimulam a secreção de aldosterona. Por sua vez, a aldosterona aumetna a reabsorção de sódio no nefron distal; como a retensão de liquido restabelece os volumes de liquido corporal e a pressão arterial aos níveis normais, o estimulo para a ativação do sistema renina-angiotensina diminui e a secreção de aldosterona cai a níveis basais. Por consequência, a atividade do sistema renina-angiotensina está inversamente relacionada à ingestão de sódio na dieta. 
O potássio estimula a secreção de aldosterona. 
As células da zona glomerulosa são sensíveis às pequenas variações na concentração plasmática de potássio. Incrementos na concentração plasmática de potássio aumentam a secreção de aldosterona por meio da despolarização da membrana celular, abrindo os canais de cálcio e, assim, elevando a concentração intracelular de cálcio. Em resposta a estes eventos, a secreção de aldosterona aumenta como resultado da estimulação dos mesmos passos biossinteticos iniciais e finais afetados pela angiotensina ll.
A aldosterona desempenha um papel importante na eliminação do potássio ingerido e na regulação por feedback da concentração plasmática de potássio. Incrementos na concentração plasmática de potássio aumentam a secreção de aldosterona, que, por sua vez, estimula a secreção tubular de potássio. À medida que as concentrações plasmáticas caem a níveis normais, o estímulo para a secreção de aldosterona é removido. A sequencia oposta de eventos ocorre quando a concentração plasmática de potássio diminui. Aumentos na concentração plasmática de potássio despolarizam a membrana celular, ativando os canais de cálcio dependentes de voltagem. A elevação do cálcio citoplasmático estimula a secreção de aldosterona pelo mecanismo previamente descrito para a angiotensina ll. 
O ACTH desempenha um papel permissivo na regulação da secreção da aldosterona. 
Desde que níveis plasmáticos normais de ACTH estejam presentes, a responsividade da zona glomerulosa aos seus principais controladores, angiotensina ll e potássio, é mantida. Em contraste, caso o ACTH esteja cronicamente deficiente, a resposta de aldosterona à angiotensina ll e ao potássio diminui. Elevados níveis plasmáticos de ACTH, que ocorrem agudamente durante o estresse, estimulam a secreção de aldosterona, mas em estados de excesso crônico de ACTH (p. ex. na doença de Cushing) , o hiperaldosteronismo não é mantido. 
FUNÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES
O cortisol é o glicocorticoide primário secretado pelo córtex adrenal.
Mais de 95% da atividade do glicocorticoide exercida pelos hormônios adrenocorticais podem ser atribuídos ao cortisol; a maioria da atividade do glicocorticoide remanescente é atribuída à corticosterona. O cortisol faz a mediação da maioria dos seus efeitos se ligando aos receptores intracelulares nos tecidos-alvo e induzindo ou reprimindo a transcrição de genes, resultando em alterações na síntese de enzimas qua alteram a função celular. 
O cortisol tem efeitos disseminados sobre o metabolismo.
Distúrbios pronunciados no metabolismo do carboidrato, gordura e proteína ocorrem com a insuficiência adrenal. Alguns efeitos metabólicos do cortisol são permissivos, uma vez que o cortisol não inicia as alterações; contudo , a sua presença em níveis plasmáticos normais permite certos processos metabólicos. O cortisol exerce os seguintes efeitos sobre o metabolismo:
O cortisol diminui os estoques de proteína em tecidos extra-hepáticos. No musculo e outros tecidos extre-hepáticos, o cortisol reduz a captação de aminoácidos e inibe a síntese de proteína; ao mesmo tempo, ele aumenta a degradação das proteínas. Como resultados desses efeitos catabólicos e antianabolicos, os aminoácidos tendem a aumentar no sangue e são captados pelo fígado, onde são convertidos em glicose e proteínas, incluindo enzimas gliconeogenicas. 
O cortisol tende a aumentar a glicemia de duas maneiras. Primeiro, o cortisol aumenta a produção hepática de glicose aumentando a gliconeogênese. As proteínas mobilizadas dos tecidos periféricos são convertidas em glicose e glicogênio no fígado. Mantendo as reservas de glicogênio, o cortisol permite que outros hormônios glicolíticos, como a epinefrina e o glucagon mobilizem a glicose em momentos de necessidade, como no período entre as refeições. A segunda maneira pela a qual o cortisol tende a aumentar a glicemia édificultando a utilização de glicose nos tecidos periféricos; o cortisol possui um efeito anti-insulina em tecidos como o musculo e o tecido adiposo e dificulta a captação e utilização da glicose como energia. Assim como o hormônio do crescimento, o cortisol é diabetogenico, pois ele tende a aumentar a glicemia. 
O cortisol desempenha um importante papel na mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo. Embora ele próprio seja fracamente lipolítico, níveis normais de cortisol exercem um efeito permissivo sobre a mobilização de ácidos graxos durante o jejum. Durante o jejum, o cortisol permite que outros hormônios lipolíticos, como a epinefrina e o hormônio do crescimento, mobilizem os ácidos graxos dos depósitos de lipídios. 
O aumento da secreção de cortisol é importante para a resistência ao estresse. 
O estresse físico ou mental aumente a secreção de ACTH, que por sua vez, estimula o córtex adrenal a secretar cortisol. Embora não esteja claro como o hipercortisolismo faz a mediação dessa resposta, o grande aumento da secreção de cortisol em resposta a inúmeros efeitos, incluindo o seguinte:
A inibição da fosfolipase diminui a síntese do acido araquidônico, que é o precursor dos leucotrienos, prostaglandinas e tromboxanos, que são mediadores da resposta inflamatória local que inclui a dilatação dos capilares, permeabilidade capilar aumentada e migração de leucócitos para as área de lesão tecidual. 
A estabilização das membranas lisossomais diminui a liberação de enzimas proteolíticas pelas células lesionadas. 
A supressão do sistema imune é o resultado da diminuição da produção de células T e anticorpos que contribuem para o processo inflamatório. 
Inibição da atividade fibroblastica. 
CONTROLADOR DA SECREÇÃO DE CORTISOL
O ACTH estimula a secreção de cortisol. Está sob controle hipotalâmico-hipofisario, eixo hormônio liberador de corticotropina (CRH) – ACTH. A liberação de ACTH (corticotropina) pela hipófise depende do hormônio hipofisiotropico CRH. Quando o ACTH é secretado no sangue, ele possui um rápido efeito sobre as duas zonas internas do córtex adrenal, em especial a zona fasciculada, resultando no aumento da secreção de cortisol. Esse efeito do ACTH é alcançado aumentando a conversão do colesterol em prognenolona e é mediado pelo segundo mensageiro monofosfato de adenosina cíclico. A estimulação crônica do córtex adrenal pelo ACTH causa hipertrofia e hiperplasia da zona fasciculada e da zona reticular e síntese elevada de inúmeras enzimas que convertem o colesterol no produto final, o cortisol. Em condições de excesso crônico de ACTH, como na síndrome de Cushing, há aumentos constantes da secreção de cortisol e androgênios adrenais.
Os níveis sanguíneos de cortisol livre (não ligado) são controlados por feedback negativo. O aumento dos níveis plasmáticos de cortisol diminui a secreção de ACTH por meio de um efeito direto sobre a hipófise, assim como uma inibição indireta da liberação do CRH pelo hipotálamo. A secreção de cortisol está mais elevada no inicio da manha e alcança seus níveis mais baixos no final da tarde, pois a secreção de ACTH possui um ritmo diurno ou circadiano como resultado das alterações na frequência e duração dos picos de CRH pelo hipotálamo. Por causa das alterações cíclicas na secreção do cortisol, os níveis plasmáticos de cortisol são significativos apenas quando expressos em termos de período do dia no qual a amostra de sangue foi coletada. 
O estresse aumenta a secreção de ACTH. Diversos fatores estressantes físicos e mentais estimulam as células neuroendócrinas do hipotálamo e secretarem CRH;como resultado , a secreção de ACTH aumenta, o que estimula a liberação de cortisol. Em condições de estresse, o efeito inibitório do cortisol sobre a secreção de ACTH é insuficiente para neutralizar a entrada neural extra para as células neuroendócrinas secretarem CRH. Consequentemente, os níveis plasmáticos de ACTH aumentam. 
ANDROGENIOS ADRENAIS
Os androgênios adrenais DHEA e androstenediona são secretados em quantidades apreciáveis, mas os seus efeitos androgênicos são fracos. Consequentemente, as concentrações plasmáticas normais desses hormônios exercem pouco efeito sobre as características sexuais secundarias, em especial nos homens, nos quais grandes quantidades de testosterona, o androgênio mais potente, são secretadas pelos testículos. Nas mulheres, os androgênios adrenais são responsáveis pelo crescimento dos pelos púbicos e axilares. A maioria da atividade androgênica dos hormônios adrenais pode ser decorrente da conversão dos androgênios adrenais em testosterona nos tecidos periféricos. Em contraste com o estado normal, quando os androgênios adrenais são secretados em quantidades excessivas , como na síndrome de Cushing, uma masculinização apreciável pode ser produzida tanto em homens quanto em mulheres. A secreção dos androgênios adrenais é estimulada pelo ACTH. 
ANORMALIDADES DA SECREÇÃO ADRENOCORTICAL
O aumento dos níveis plasmáticos de glicocorticoides (cortisol) causam síndrome de Cushing. O excesso de secreção de cortisol pode ser causado por um tumor adrenal, um tumor na hipófise, que seja secretor de grandes quantidades de ACTH e cause hiperplasia adrenal bilateral (síndrome de Cushing) ou por um tumor nos pulmões ou outros tecidos (um tumor ectópico), que seja secretor de grandes quantidades de ACTH e cause hiperplasia adrenal bilateral. A síndrome de Cushing também pode ser produzida pela administração de grandes quantidades de glicocorticoides exógenos. Os sintomas da síndrome de Cushing incluem os seguintes:
Mobilização da gordura das extremidades para o abdome, face e áreas supraclaviculares. 
Hipertensão e hipocalemia resultantes dos níveis plasmáticos elevados de cortisol e 11-desoxicorticosterona (quando secretada em excesso)
Depleção de proteína resultando em fraqueza muscular, perda de tecido conjuntivo e afinamento da pele (provocando estrias roxas) e deficiência de crescimento em crianças. 
Osteoporose e fraturas vertebrais resultantes do seu efeito direto sobre o osso, absorção diminuída do cálcio pelo intestino (ação antivitamina D) e aumento da filtração glomerular e da excreção renal de cálcio. 
Resposta à infecção prejudicada resultante de um sistema imune suprimido. 
Metabolismo de carboidrato prejudicado, hiperglicemia e até diabetes melito resistente à insulina. 
Efeitos de masculinização quando os androgênios adrenais são secretados em excesso. 
A síndrome de Conn (aldosterismo primário) é ocasionada por um tumor na zona glomerulosa. Quando há um tumor na zona glomerulosa, que produz grande quantidade de aldosterona, os aspectos mais notáveis são hipertensão e hipocalemia; geralmente, a hipertensão é relativamente leve, pois há apenas um pequeno aumento do volume de liquido extracelular resultante do “ escape de sódio “. A hipertensão e a hipocalemia são exacerbadas pela ingestão exacerbada de sódio. Por causa da expansão do volume de líquido extracelular e da elevação da pressão arterial, a atividade da renina plasmática é suprimida. A depleção de potássio na síndrome de Conn diminui a capacidade de concentração dos rins, provocando poliúria, e causa fraqueza muscular e alcalose metabólica. 
A doença de Addison prejudica a secreção de hormônios adrenocorticais. A destruição do córtex adrenal pode ser o resultado de uma doença autoimune, tuberculose ou câncer. Esses processos geralmente são graduais, produzindo uma redução progressiva da função glicocorticoide e mineralocorticoide. Como resultado da secreção reduzida de cortisol, há um aumento compensatório da secreção de ACTH, que produz hiperpigmentação. A doença de Addison apresenta os seguintes sintomas: 
Deficiência de Mineralocorticoides: 
Perda excessiva de sódio, hipovolemia, hipotensão e aumento da tividade plasmática. 
Retenção excessiva de potássio e hipercalemia. 
Acidose leve. 
Deficiência de Glicocorticoides:
Metabolismo anormal de carboidrato, gordura e proteína, resultando em fraqueza muscular, hipoglicemia de jejum e utilização deficiente de gorduras como energia. 
Perda de apetite e de peso. 
Baixa tolerância ao estresse; a incapacidade de secretar quantidades maiores de cortisol durante o estresse provoca uma crise addisoniana que pode culminar em óbito, caso doses suplementares de hormônios adrenocorticais não sejam administradas.