farmacologia envolvendo a asma

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FARMACOLOGIA DA ASMA
Broncodilatadores: 
Os Broncodilatadores vão causar relaxamento do musculo liso das vias respiratórias e prevenir uma broncoconstrição. São 3 classes: 
Agonistas β2 adrenérgicos (simpaticomiméticos)
Metilxantina
Agentes anticolinérgicos (antagonistas dos receptores muscarínicos)
Como a dispneia é o sintoma que mais incomoda o asmático, os broncodilatadores constituem o pilar terapêutico do tratamento sintomático da asma. Apesar disso, considerando-se o caráter inflamatório da doença, os broncodilatadores não devem ser usados isoladamente no tratamento regular da asma, devendo ser reservados para o alívio dos sintomas agudos (dispneia e sibilos) ou, em situações particulares, da dispneia e/ou sibilância crônica
1)Agonistas β2 adrenérgicos: 
Os agonistas dos receptores β2 adrenérgicos são os broncodilatadores mais usados no tratamento do asmático. Os β2-agonistas são divididos em dois grupos: de ação curta e de ação prolongada
Primeira escolha por serem eficazes e efeitos colaterais mínimos quando usado corretamente
Relaxam a musculatura lisa das vias respiratórias, inibem a liberação de broncoconstritores pelos mastócitos, inibem o derrame microvascular e aumenta o transporte mucociliar (aumenta a atividade ciliar)
Estimulam a adenilciclase e aumentam a síntese intracelular de AMP cíclico.
Eles relaxam a musculatura lisa e isso se deve a presença abundante de receptores adrenérgico na musculatura do respiratório 
São administrados por inalação, por ser um método que produz melhores efeitos locais e mínimos sistêmicos. 
Os β2-agonistas são potentes broncodilatadores e podem ser administrados pelas vias inalatória, oral ou intravenosa, sendo a primeira a preferida. Por essa via, os efeitos desejados são mais rápidos e o risco de reações indesejáveis é menor. Os efeitos indesejáveis mais frequentes (tremor de extremidades e taquicardia) resultam, na maior parte das vezes, da absorção da fração oral da dose inalada. Em geral, os β2-agonistas não trazem risco, apenas desconforto; para evitá-los, deve-se recomendar que o paciente faça higiene oral após cada inalação
Representantes: norepinerina, epinefrina, isoproterenol, salbutamol, formoterol
a. estrutura química: 
b. Mecanismo de ação 
A ocupação dos β2 adrenérgicos por agonistas leva a ativação da via Gs- adenililciclase-AMPc – PKA
Esses agonistas vão promover rapidamente uma broncodilatação e assim, reduzir a resistência das vias respiratórias. 
Como vão promover esse relaxamento?
Diminuição da concentração de cálcio devido a sua remoção ativa do citosol e também fora da célula
Inibição da ativação da miosina cinase de cadeia leve
Ativação da miosina fosfatase
Abertura de canais de K ativados por Ca (repolariza o musculo e sequestra cálcio)
Outros mecanismos que atrapalham a broncoconstrição: A ação broncodilatadora dos β2-agonistas se dá através da ativação do receptor β2-adrenérgico (Rβ2A) acoplado à proteína G na superfície celular. A ativa- ção desse receptor leva ao aumento da atividade da adenilciclase, enzima que catalisa a conversão do ATP em AMPc. Esse último se liga na unidade regulatória da proteína quinase A, promovendo a liberação de sua unidade catalítica que causa fosforilação de um grande número de proteínas alvo, relaxando o músculo liso peribrônquico. O AMPc inibe a liberação de cálcio dos depósitos intracelulares e reduz o influxo de cálcio através da membrana, auxiliando o relaxamento da musculatura lisa e a broncodilatação (4). A ativação do Rβ2A também potencializa a atividade anti-inflamató- ria dos glicocorticosteroides, aumentando a transloca- ção do receptor de glicocorticosteroide do citoplasma para o núcleo da célula 
Os agonistas previnem a liberação de broncocontritores por células inflamatórias via receptores β2 adrenérgicos 
Prevenção de vazamento microvascular e assim, desenvolvimento de edema da musoca brônquica 
Aumento da secreção de muco das glândulas submucosas e assim reverter a depuração defeituosa encontrada na asma
Redução na neurotransmissão nas vias respiratórias em nervos colinérgicos por uma ação de β2 pré-sinaptico para inibir liberação de acetilcolina, que causa broncoconstrição colinérgica reflexa) 
c. Uso clínico: 
 
Broncodilatadores β2 agonistas de curta duração: 
O grupo dos broncodilatadores de ação curta (proteção contra desafios como exercícios, ar frio e alergênicos), também chamados de broncodilatadores de resgate, inclui os medicamentos salbutamol, fenoterol e terbutalina. Em média, seu efeito broncodilatador, quando administrados pela via inalatória, tem início em poucos minutos e dura de 4-6 h. São recomendados para o alívio imediato de sintomas agudos e constituem a primeira opção broncodilatadora nas exacerbações (não podem ser base de tratamento). Como a maioria das exacerbações é de intensidade leve a moderada, devem ser administrados, preferencialmente, através de inaladores pressurizados, acoplados ou não a espaçadores. A nebulização está indicada apenas nos casos mais graves, nos quais há a necessidade da administração simultânea de oxigênio.
Broncodilatadores β2 agonistas de longa duração (LABA): 
O grupo dos LABA é composto por formoterol e salmeterol. O efeito broncodilatador de ambos dura aproximadamente 12 h, mas o início de ação do formoterol é mais rápido que o do salmeterol. A monoterapia com LABA é formalmente contraindicada e, assim, eles nunca devem ser prescritos isoladamente, mas sempre e obrigatoriamente associados à corticoterapia inalatória. A associação LABA-corticosteroide sistêmico está indicada para aqueles pacientes cronicamente sintomáticos, ou seja, sem o necessário controle clínico da enfermidade com o uso isolado de corticosteroide inalatório. 
Resumidamente, os LABA estão indicados quando não há resposta adequada ao tratamento com corticosteroides inalatórios (e assegurada adesão e técnica correta de inalação). Deve ser lembrado que mesmo a redução potencial da dose do corticosteroide sistêmico, quando usado em associação ao LABA, não assegura que os efeitos adversos não possam ocorrer, e que crianças são potencialmente mais sujeitas a tais efeitos do que adultos.
d. Efeitos adversos: 
Um pequeno grupo de asmáticos está sujeito a efeitos adversos dos LABA. Ainda não está estabelecido se isso se deve a particularidades genotípicas ou fenotípicas que geram suscetibilidade a um efeito específico desses fármacos. Para minimizá-los e mesmo torná-los praticamente remotos, cabe salientar novamente que eles devem ser administrados juntamente com corticosteroides inalatórios e em um mesmo dispositivo inalatório.
2) Metilxantinas (teofilina):
Relacionadas a cafeína sendo bastante utilizada nos países em desenvolvimento. 
Apresenta muitos efeitos colaterais e baixa eficácia 
Seus mecanismos de ação são incertos, e sua ação broncodilatadora é eficaz apenas quando se observa altas concentrações que excedem a faixa terapêutica. 
Alguns mecanismos:
Inibição de fosfodiasterases
Antagonismo com o receptor de adenosina
Liberação de IL-10
Efeitos sobre a transcrição de genes
Efeitos sobre apoptose (reduz apoptose de granulocitos)
a teofilina é capaz de inibir a broncoconstrição induzida por diferentes fatores, como por exercício, indução por metacolina, histamina ou antígenos. Como esse efeito é obtido com concentrações baixas, habitualmente inferiores às dos broncodilatadores, é possível que os mecanismos broncodilatadores sejam independentes daqueles broncoprotetores.
3) Antagonistas muscarínicos
Os receptores muscarínicos são os receptores colinérgicos (os que liberam a acetilcolina nos neurônios do sistema nervoso autônomo parassimpático) que são estimulados pelo alcalóide muscarina, e, bloqueados pela atropina. 
Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína G) são classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardíacos, e, M3 ou glandular. 
O receptores M1 ou neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricose autônomos), das células parietais (estômago), e, do SNC (córtex e hipocampo). 
O receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam redução da freqüência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes receptores também agem na inibição pré- sináptica. 
Os receptores M3 ou glandulares causam a secreção, contração da musculatura lisa vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotélio vascular). 
Os bloqueadores ou agentes antimuscarínicos são seletivos para o sistema parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou inibindo as ações da acetilcolina nestes receptores.
a) Mecanismo de ação
Os antagonistas muscarinicos atuam por inibição competitiva do efeito da acetilcolina nos receptores M
Nas vias respiratórias, a acetilcolina é liberada pelas terminações do nervo vago (a intenção é causar contração dessa musculatura) 
Os antimuscarinicos bloqueiam essa contração e aumentam a secreção do muco
Nas doses administradas, os agentes muscarinicos inibem apenas parte da resposta mediada por receptores muscarinicos, que varia com o estimulo e parece variar na resposta individual 
b) Utilidade clínica: 
São Broncodilatadores efetivos
Quando intravenosa, a atropuna, produz a broncodilatação em doses mais baixas do que as necessárias para causar aumento da Fcardiaca
É um agente valioso para pacientes com intolerância aos beta 2 agonistas
Eles são menos eficazes que os beta 2, mas isso pode melhorar se adicionar o ipratrópio
Corticosteroides: 
Ampla eficácia antiinflamatoria mediada pela inibição da produção de citocinas anti-inflamatorias
Não causam relaxamento direto da musculatura, mas reduzem a HRVR (reatividade brônquica), a frequência das crises de asma
Seu efeito pode ser explicado em parte pela contração de vasos ingurgitados na mucosa brônquica e pela potencialização dos efeitos dos agonistas dos receptores B2 adrenergicos
Sua ação mais importante é a inibição da infiltração de linfócitos, eosinófilos e mastócitos nas vias respiratórias. 
a. uso clinico 
Utilizados para melhorar todos os indicadores de controle de asma
Seu uso em terapia regular é feito com em formato de aerossol, sendo a via parenteral e venosa somente para um tratamento urgente
Considerando que a supressão da suprarrenal esta relacionada com a dose e que a secreção de corticoesteroide endógeno tem variação diurna. A adm desse fármaco costuma ser feita pela manhã; após o pico do hormônio adrenocorticotrópico endógeno 
Dose diária de 4 inalações de beclometasona ( 400 mcg/dia)
Uso tópico pode causar candidíase de orofaringe, esse risco pode ser reduzido pedindo ao paciente que faça gargarejo após a inalação
Uso crônico reduz a reatividade brônquica 
Não são curativos 
b. efeitos colaterais
Inibidores de leucotrieno: 
Os leucotrienos resultam da ação da 5-lipoxigenase sobre o acido araquedonio e são sintetizados por diversas células inflamatórias nas vias respiratórias. 
Eles causam broncoconstrição, aumento da reatividade brônquica, edema e hipersecreção de muco