Imunidade antimicrobiana final

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FUNDAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DE RONDÔNIA
NÚCLEO DE SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA
Imunidade Antimicrobiana
Discentes: Alana Almeida Campione	Docente: Drª Juliana P. Zuliani
	 Aline Astafieff Rosa Nespoli
	 Ana Elisa Kadri Castilho 
	 Camila Gomes 
	 Carina Aparecida Cabral da Costa
	 Gabriela de Oliveira Toledo 
Porto Velho - RO
1
Introdução
Microrganismo				Hospedeiro
 Patógeno:					Defesa:
Invasão					– Resposta Inata 
Colonização				– Resposta Adquirida
Evasão					– Reposta diferente 
Lesões teciduais			e especializada para						cada tipo de M.O.
Doença infecciosa
A defesa contra os microorganismos é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa – inato (defesa inicial); adaptativo (resposta mais sustentada e forte).
O SI responde de modo distinto e especializado a diferentes tipo de MO para combater de modo eficaz os agentes infecciosos, dependendo da resistencia/evasão do MO – geralmente variação antigênica.
Lesão tecidual causada pelo proprio hospedeiro na maioria das vezes.
2
“(...) As doenças infecciosas que devastaram populações humanas através de toda a história ainda causam a morte de milhões a cada ano.” 
 (KINDT T. J., 2007)
- 11 milhões/ano
- 5% do total de despesas 
gastas em pesquisas sobre 
saúde no mundo.
- Países subdesenvolvidos.
Bactérias Extracelulares
Bactérias: Gram Positiva e Gram Negativas
Bactérias Gram Positivas
Parece: Peptidoglicana
Ex: Clostridium tetani 
Staphylococcus aureus 
Streptococcus pneumoniae
Bactérias Gram Negativas
Parede: Lipopolissacarídeos
Ex: Pseudomonas aeruginosas
Escherichia coli 
Vibrio colerae
- As bactérias que não possuem a camada com lipídios associados a polissacarídeos são coradas com violeta de genciana, que impregna a camada peptidoglicana. Estas bactérias, por assimilação ao corante, são classificadas como Gram-positivas;
- Já as bactérias que em sua morfologia apresentam as três camadas, não são coradas pelo corante, devido a não afinidade entre a pigmentação e a camada de lipopolissacarídeos, que também impede a fixação do corante com a camada de peptidoglicana subjacente. Portanto, essas bactérias são classificadas como Gram-negativas.
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Imunidade às Bactérias Extracelulares
Staphylococcus aureus
Escherichia coli
Corynebacterium dipftheriae
Clostridium tetani
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Bactérias Extracelulares
São capazes de se replicar fora das céls. do hospedeiro.
A entrada das bactérias no organismo pelas vias naturais: 	TR, TGI e TGU; 
		Lesão de descontinuidade nas membranas 		mucosas ou pele.
A defesa  VIRULÊNCIA e a QUANTIDADE de patógenos inoculados.
 inóculos pequenos com baixa virulência –> fagócitos tissulares eliminam, defesa inata e inespecífica.
 Já inóculos grandes ou com maior virulência -> indução da resposta adaptativa e específica.
Espécies patogênicas causam doença através de mecanismos:
Induzem a INFLAMAÇÃO  lesão tecidual 
(ex: cocos piogênicos) infecção supurativa
Produzem toxinas: Endotoxinas e Exotoxinas
Endotoxina (nas paredes celulares)
LPS – Bactérias Gram-Negativas - ativador de macrófago
Exotoxinas (secretado pelas celulas) 
Citotóxicas – destroem as células
Interferem com as funções celulares normais
Estimulam produção de citocinas
Imunidade Inata 
Mecanismos de expulsão
Barreiras físicas/químicas
Imunidade Inata
Sistema Complemento
Via Clássica: ativada por certos isótipos de Anticorpos ligados a Antígenos;
Via Alternativa: ativada na superfície das células microbianas na ausência de Anticorpos;
Via da Lectina: ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose nos microrganismos.
Via Alternativa
Bactérias Gram-Positivas:
Peptidioglicana da parede celular – ativa a via alternativa – formação de C3 convertase .
Bactérias Gram-Negativas:
LPS – ativa a via alternativa na ausência de Anticorpo.
Bactérias que expressam manose – Via da Lectina
	
Resultado:
 Opsonisação  Fagocitose
	
O complexo de ataque a membrana lisa as bactérias (Neisseria). Os subprodutos do complemento participam na resposta inflamatória recrutando e ativando leucócitos.
Reconhecimento: receptores de Superfície
Fagócitos ↔ bactérias extracelulares  receptores de manose e scavenger.
Fagócitos ↔ bactérias opsonizadas  receptores do complemento.
Ativação dos fagócitos  secreção de citocinas, induzindo infiltração de leucócitos nos sítios de infecção. 
As citocinas também induzem manifestações sistêmicas da infecção (febre e síntese de proteína de fase aguda).
3. Receptores scavenger – Receptores scavenger (do Inglês scavenger = removedor) ligam-se a uma variedade de poliânions na superfície bacteriana levando à sua fagocitose. 
4. Receptores tipo Toll - Células fagocitárias têm uma variedade de receptores tipo Toll ou PRRs (do Inglês Pattern Recognition Receptors) que reconhecem classes de padrões moleculares chamados PAMPs (do Inglês Pathogen Associated Molecular Patterns) em agentes infecciosos. A ligação de um agente infeccioso via receptores tipo Toll resulta na fagocitose e na liberação de citocinas inflamatórias (IL-1, TNF-alfa e IL-6) pelas células fagocitárias.
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Imunidade Adquirida
Principal resposta protetora contra Bactéria Extracelular
Resposta HUMORAL; Produção de Anticorpos pelos Plasmócitos
		
Respostas de Acs vão atuar contra os Ags da PC e toxinas secretadas e associadas à célula:
Polissacarídeos (Ags T-independentes)
Proteínas (Ags T-dependentes) 
Neutralização de Toxinas
Eliminação de Microrganismos
Mecanismos utilizados pelos anticorpos T-independentes para combater infecção:
Neutralização – isótipos IgG e IgA
Opsonização – subclasses de IgG
Ativação do Complemento (clássica) – IgM e IgGs
Anticorpo + Antígeno + C3b do complemento 
Opsonina e fagocitose
		
O anticorpo ainda pode se ligar diretamente a toxina e neutralizá-la e posteriormente eliminação pelas células fagocíticas. 
Em alguns casos, bactérias gram-negativas: ativação do complemento leva diretamente a lise do organismo.
A ativação do complemento também induz a produção de moléculas imunes efetoras - desenvolvimento de resposta inflamatória amplificada e mais eficaz.
Por exemplo, 
 
 
Isso causa a degranulação dos mastócitos resultando em vasodilatação e extravasamento dos linfócitos e neutrófilos do sangue para o espaço tissular.
Produtos da clivagem do complemento C3a, C4a e C5a. As três vias principais de ativação do complemento: a via clássica, a qual é ativada por certos isótopos de anticorpos ligados aos antígenos; a via alternativa, a qual é ativada nas superfícies das células microbianas na ausência de anticorpos; e a via da lectina, a qual é ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose nos microrganismos. 
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Antígenos proteicos das Bactérias Extracelulares ativam T helper CD4+
	T helper CD4+  produzem citocinas que estimulam produção de anticorpo.
	Citocinas: Induzem inflamação local
		 atividade fagocítica dos macrófagos
	INF- γ ativa os macrófagos 
	TNF e Linfotoxina desencadeia a inflamação
Como as bactérias causam danos ao hospedeiro?
Destruição
Tecidual
Endotoxinas: componentes da parede celular bacteriana
Exotoxinas: secretadas pelas bactérias
Indução da inflamação
 Produção de toxinas
Endotoxinas
Componente estrutural (lipopolissacarídeo) das bactérias Gram-Negativas.
Lipídeo A: efeito tóxico.
Efeito tóxico devido à resposta:
Super-estimulação na secreção de citocinas.
Ativação da cascata do complemento
Ativação da via da coagulase
CHOQUE SÉPTICO
Endotoxinas componente estrutural das bactérias gram-negativas. Lipídeo A- efeito toxico. Toxicidade devida a resposta que inclui:
Super-estimulaçãona secreção de citocinas.
Ativação da cascata do complemento
Ativação da via da coagulase
 CHOQUE TÓXICO
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Proteínas secretadas, tóxicas para células.
Solúveis, podem se disseminar no hospedeiro.
Vários tipos de classificação:
Grupo I- SUPERANTÍGENOS. Não processadas pelo macrófágo. Ligam ao MHC II e aos LT simultaneamente. 
Grupo II- Lesam da MP de vários tipos celulares (fagócitos, hemácias) - morte celular. 
Grupo III- Interferem na função. 
A – tóxica ; B – ligação receptores específicos. 
Exotoxinas
Contribuição da Resposta Imune à Patogênese bacteriana
Sistema Imune também pode causar doença:
Superprodução de citocinas: 
Choque séptico:
Endotoxinas – Bact. Gram Neg – macrófagos IL-1 e TNF
Intoxicação Alimentar:
Causada por estafilococos – exotoxinas
Sindrome do Choque Tóxico:
Exotoxinas - Superantígenos
Respostas Patológica ao Lipopolissacarídeo bacteriano
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Efeitos Lesivos da RI
CHOQUE SÉPTICO: consequência patológica mais grave da infecção por Bactérias Gram-Negativas, induzida por citocinas (TNF, INF- γ e IL-12) e NO.
Colapso Vascular
Coagulação Intravascular Disseminada
Distúrbios metabólicos
INFLAMAÇÃO: neutrófilos e macrófagos em reações de erradicação da infecção também causam dano tecidual pela liberação de espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossômicas.
A despeito da importância defensiva da resposta
imune, a dificuldade em controlar a resposta inflamatória
que se desenvolve pode provocar dano nos próprios tecidos,
muitas vezes limitado e sem maiores conseqüências para o
hospedeiro. Porém, eventualmente, infecções causadas por
germes gram-negativos podem resultar em septicemia e choque
séptico, situação extremamente grave e associada com
alta taxa de mortalidade. O choque séptico é desencadeado
por lipopolissacarídeos (LPS) presentes na parede bacteriana
estimulando nos neutrófilos, macrófagos, células endoteliais
e músculos uma produção exacerbada de citocinas pró-inflamatórias
(TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) e NO. Como conseqüência,
há diminuição do tônus muscular e do débito cardíaco, que
resulta em hipotensão e má perfusão tecidual, e finalmente
morte celular. No entanto, a modulação dessa resposta exacerbada
pode ser obtida.
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Complicações tardias
(SEQUELAS DE INFECÇÕES)
Geração de anticorpos produtores de doença. 
Infecções estreptocócicas podem se manifestar semanas ou meses depois que as infecções locais foram controladas. 
Febre reumática – Infecção faringiana Streptococcus β-hemolitico: Anticorpos contra proteína M, reação cruzada com proteínas do sarcolema miocárdico e a miosina. Depósito no coração – CARDITE.
Glomerulonefrite pós-estreptocócica é uma sequela de infecções na pele ou orofaringe. Anticorpos produzidos formam complexos- depósito nos glomérulos renais causando nefrite.
Mecanismos de evasão das bactérias extracelulares
Bactérias gram positivas e gram negativas contém ác. Siálico que inibem a ativação do complemento pela via alternativa.
 Bactérias com cápsulas ricas em polissacarideos são mais resistentes a fagocitose do que cepas homólogas com deficiência da cápsula.
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Mecanismos de evasão das bactérias extracelulares.
Neutralização de anticorpos:
 Proteínas A (estafilococos), impede ligação à região Fc da IgG (Proteína G estreptococos).
Variação genética dos antígenos de superfície: 
 Ex Escherichia coli e gonocos – variação das pilosidades.
 Haemophilus influenza alteração química do LPS.
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Mecanismos de evasão e fatores de virulência
Mecanismos
antifagocitários
Inibição ou inativação
do complemento
Parede bacteriana e pili
Presença de cápsula
Impede a ligação do
complemento
Troca de material genético
As cápsulas de muitas bactérias gram positivas e gram negativas contêm residuos de ácido siálico que inibem a ativação do complemento pela via alternativa. O principal mecanismo usado pelas bactérias é a variação genética dos antígenos de superficie. a
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Mecanismosde evasão imunológica
Exemplos
Variaçãoantigênica
NeisseriaGonorrhoeae, E.colie Salmonelatyphimurium
Inibição da ativação docomplemeto
Muitas bactérias
Resistência á fagocitose
Pneumococo
Remoçãode intermediários de oxigênio reativo
Estafilococoscoagulase- positivos
Difteria - Corynebacterium diphteriae
Causada por exotoxina (tox) secretada – virulência: bloqueia a síntese de proteínas.
Coloniza o trato nasofaríngeo;
Toxina causa destruição dos tecidos adjacentes  formação de uma membrana fibrosa – sufocação: lesão miocárdio e neurológica.
Toxicidade resulta do efeito inibitório da cadeia da toxina na síntese protéica.
A imunização do toxóide inclui produção de antitoxina – reforço de 10 anos.
Superantígenos
Exotoxinas 
Staphylococos aureus : SEA, SEB, SEC, SED, SEE e a TSST
Exotoxinas pirogênicas do estreptococos e toxinas do Micoplasma estão estruturalmente e funcionalmente relacionadas a essas enterotoxinas.
TSS – Síndrome do Choque Tóxico
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Superantígenos
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Superantígenos
As enterotoxinas estafilocócicas são potentes mitógenos de células T.
Estimulam linfócitos virgens em cocentrações de 10 ̄ ⁹ M.
Aproximadamente 1 em cada 5 linfócitos T respondem particulamente ao CD4.
Sintomas agudos são febre, coagulação intravascular disseminada e choque cardiovascular.
Resposta mediada por citocinas como TNF.
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Superantígenos
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Imunidade a bactérias intracelulares
Imunidade a bactérias intracelulares
Capacidade de sobreviver e de se reproduzir dentro dos fagócitos.
São capazes de se tornarem inacessíveis a substâncias microbicidas.
Requer mecanismos da imunidade mediada por células. 
A resposta de cada hospedeiro determina as consequências patológicas.
Imunidade Natural e Imunidade Adquirida.
Características gerais.
Produção de INF- 
Expressão de indução de ligantes ativadores
Estimula macrófagos e células dendríticas a produzirem IL-12
Imunidade Natural
Neutrófilos e, mais tarde macrófagos tentam destruir a bactéria, a qual apresenta resistência no fagossomo.
Bactéria ativa células NK. 
Célula NK ativa macrófagos. 
Imunidade a bactérias intracelulares
Células NK caracterizam-se pela presença dos marcadores de superfície CD56, CD16 e pela ausência de CD3
Exemplo de ligante ativador: linfocina (LAK)
KAR  Killer Activacting Receptor
KIR  Killer Inhibiting Receptor
Imunidade Natural
Imunidade a bactérias intracelulares
Fonte: ABBAS, Abul K. ; LICHTMANN, A.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. Elsevier, Rio de Janeiro, 2008. 6ª edição. 
Como dito no slide anterior, bactérias intracelulares possuem alguma resistência à ação de fagolisossmos.
Essas mesmas bactérias ativam células NK:
pela expressão de ligantes ativadores de células NK.
pela estimulação de células dendríticas e macrófagos para a produção de IL-12.
As células NK produzem IFN-, o qual ativa os macrófagos e promove a destruição das bactérias fagocitadas.
Imunidade Natural
Não erradica a bactérias, é necessário resposta adquirida. 
Participa do controle do crescimento bacteriano.
Ex.: Camundongo infectado com Listeria monocytogenes.
Imunidade a bactérias intracelulares
Camundongos com deficiência de células T e B são capazes de controlar a infecção com a bactéria intracelular Listeria monocytogenes pela produção de IFN- derivado de célula NK.
Imunidade Adquirida
Imunidade mediada por células
	
Pode ser transferida para animais inativos adotivamente apenas por meio de linfócitos T.
Linfócitos T reconhecem antígenos protéicos de microrganismos intracelulares que são apresentados na superfície de células infectadas, como peptídeos ligados a moléculas próprias do MHC.
Imunidade a bactérias intracelulares
Imunidade Adquirida
Imunidade a bactérias intracelulares
Fonte: ABBAS, Abul K. ; LICHTMANN, A.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. Elsevier, Rio de Janeiro, 2008. 6ª edição. 
LT CD4+/Th1: bactérias resistentes à resposte imuneinata. Liberação de IL-2 e INF- para AUMENTAR ativação de macrófagos.
Vao expressar MHC II para reconhecimento antigênico.
LT CD8+/Tc : bacterias atacam células não fagocitárias ou então migram para o citosol destas.
Imunidade Adquirida
Imunidade mediada por células
Dois tipos de reações que atuam cooperativamente:
Ativação dos macrófagos pelos sinais derivados de células T helper - resulta na morte dos microrganismos fagocitados.
Lise de células infectadas por meio de linfócitos T citotóxicos.
Imunidade a bactérias intracelulares
2. Células infectadas: a bacteria pode infectar células não fagocíticas.
Imunidade Adquirida
Células T CD4+ diferenciam-se em Th1.		
Imunidade a bactérias intracelulares
Diferenciação Th1
Imunidade Adquirida
INF- liberado por células Th1 estimulam os macrófagos a produzirem substâncias microbicidas. Ex: espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossômicas.
Estimula também produção de anticorpo IgG opsonizantes e fixadores de complemento, os quais promovem a fagocitose do microrganismo.
Imunidade a bactérias intracelulares
Imunidade a bactérias intracelulares
Imunidade Adquirida
Células T CD8+ são ativadas se:
antígenos bacterianos forem transportados dos fagossomos para o citosol.
bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma das células infectadas .(Neste caso as substâncias microbicidas não são mais eficazes, a destruição de células infectadas é feita pelos linfócitos T citotóxicos.)
Imunidade a bactérias intracelulares
Imunidade Adquirida
Imunidade a bactérias intracelulares
Imunidade Adquirida
Imunidade a bactérias intracelulares
Fonte: ABBAS, Abul K. ; LICHTMANN, A.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. Elsevier, Rio de Janeiro, 2008. 6ª edição. 
As duas linhas de resposta caminham cooperativamente.
Imunidade Adquirida
Pela alta resistência para sobreviver dentro dos macrófagos, as bactérias provocam uma estimulação antigênica crônica e a ativação da célula T e do macrófago podem resultar na formação de granulomas. (DTH)
+ Essas células ficam marcadas para eliminação.
- Pode causar dano tecidual grave. 
Imunidade a bactérias intracelulares
Macrófagos ativados podem se fundir para formar células gigantes multinucleadas. Grupos de macrófagos ativados, frequentemente circundando fontes específicas de antígenos, produzem nódulos no recido inflamatório chamados granulomas. DTH crônica.
Imunidade Adquirida
A resposta de cada hospedeiro determina as consequências patológicas.
Imunidade a bactérias intracelulares
Hanseníase
Mycobacterium leprae
Transmissão por vias aéreas
Contato pessoal frequente
30.298 casos novos detectados em 2011 no Brasil.
Incidência  15%.
Lepromatosa e/ou tuberculóide
Imunidade a bactérias intracelulares
Onde se aloja mais frequentemente?
Hanseníase
Lepromatosa
 Anticorpos específicos
 Imunidade mediada por células
 IL-4 e IL-10
 INF-
Imunidade a bactérias intracelulares
 Nº bactérias 
Ativação de macrófagos inadequada
Lesões destrutivas na pele
Hanseníase
Tuberculóide
 Imunidade mediada por células
 Anticorpos específicos
 INF- e IL-12
Imunidade a bactérias intracelulares
Granulomas ao redor de nervos 
Disfunção na sensibilidade periférica/ lesões traumáticas secundárias
 Lesões teciduais e nº bactérias
Hanseníase
Diagnóstico: 
Alteração na sensibilidade em lesões cutâneas em área periférica
Nervos tronculares periféricos espessados
Lesões cutâneas características
Baciloscopia de lesões cutânea positiva.
Tratamento: MTD - dapsona, rifampicina e clofazimina
Doentes multibacilares e doentes paucibacilares 
Imunidade a bactérias intracelulares
Tuberculose
Imunidade a bactérias intracelulares
Mycobacterium tuberculosis
Via respiratória
Contato pessoal
2 bilhões de infectados no mundo.
111.000 número de casos do Brasil.
Lesões causadas, principalmente, pela R.I.
Tuberculose
fgh
Imunidade a bactérias intracelulares
Macrófagos
Células Th1 e Tc
ativados
Intensa produção de INF-
Resistência de lise bacteriana
Ativação continuada
Granuloma
Bloqueio das Bactérias
Necrose
Fibrose

Doença clínica
Como é o bloqueio?
Como é a doença clínica?
Tuberculose
Imunidade a bactérias intracelulares
Tuberculose
Diagnóstico: DTH cutâneo*
Tratamento: isoniazida, rifampicina, estreptomicina, pirazinamida e etambutol.
Tratamento muito longo, gerando abandono.
Aumento da resistência aos antibióticos.
Prevenção: vacina BCG
Imunidade a bactérias intracelulares
Aspectos negativos da vacina
Evasão imunológica das bactérias intracelulares
Mecanismo de evasão imunológica
Exemplos
Imunidade a bactérias intracelulares
Inibição da formação defagolisossomos
Mycobacteriumturbeculosis,Legionellapneumophila
Inativação de espécies de oxigênio e nitrogênio reativos
Mycobacteriumleprae
(glicolipídeofenólico)
Ruptura da membranadosfagossomos, escape para dentro do citoplasma
Listerinamonocytogenes
(proteínahemolisina)
Estratégias para resistir à eliminação pelos fagócitos
Imunidade aos Vírus
Imunidade aos Vírus
Microrganismos intracelulares obrigatórios
Citopáticos (RNA): replicação interfere na síntese e função de proteínas desencadeando um ciclo lítico
Não-citopáticos (DNA): Infecções latentes, que podem se disseminar, tornando-se líticas quando a resposta imune é comprometida
Imunidade Natural aos Vírus
Reconhecimento de RNA e DNA virais por receptores semelhantes a Toll (TLRs) endossômicos
dsRNA induz a produção de IFN tipo I - pela célula dendrítica (plasmocitóide)
Sensores citoplasmáticos de vírus proporcionam vias TLR-independentes de produção de IFN
RNA helicases que reconhecem RNA virais
RIG-1 (gene indutível por retinóide-1)
MDA-5
Imunidade Natural aos Vírus
IFNs tipo I (alfa e beta)
Ativação da via JAK-STAT: 2’-5’-oligo-adenilato sintetase 
Ativa a ribonuclease
Imunidade Natural aos Vírus
IFNs tipo I (alfa e beta)
Indução da proteína quinase dependente de dsRNA (PKR)
Inibe a síntese protéica
Imunidade Natural aos Vírus
Células Natural Killer (NK)
IFN-alfa e IFN-beta induzem atividade lítica
IL-12
Reconhecem células infectadas que tiveram a expressão do MHC I bloqueada pelos vírus
Neutralização Viral pelos Anticorpos Humorais
IgA
Secretado nas células epiteliais das mucosas
Vacina da pólio oral atenuada
Neutralização Viral pelos Anticorpos Humorais
TH1
IFN-gama
Produção de isotipos de anticorpos
Ligam-se aos receptores de Fc dos fagócitos
Ativação complemento
Produtos do complemento ligam-se à superfície do fagócito
Opsonização e fagocitose
Expressão do MHC II e co-estimuladores B7 na superfície dos fagócitos
Ativação células T näives
Mecanismos Antivirais Mediados por Células
Células CTLs vírus-específicos
T CD8+
Reconhecem antígenos virais citosólicos (endógenos) associados a moléculas do MHC classe I em qualquer célula nucleada
Célula infectada tecidual pode ser fagocitada por uma APC profissional 
Processa antígenos virais e os apresenta às células T CD8+ näives
Proliferam-se na infecção viral
Algumas células T diferenciam-se em CTLs efetores
Mecanismos Antivirais Mediados por Células
Células Tc CD8+ e Th CD4+
Th1: produzem citocinas 
IFN-gama: estado antiviral
IL-2: recruta precursores das CTLs em efetoras
Ativação das células NK
Evasão Imunológica pelos Vírus
Variação antigênica
Glicoproteínas de superfície e epítopos 
Mutações pontuais e redistribuições dos genomas de RNA
Pandemias de influenza (cepas diferentes), sorotipos de rinovírus e HIV-I
Vacinação profilática contra proteínas virais invariantes
Evasão Imunológica pelos Vírus
Inibição do processamento antigênico
HSV 1 e 2: ICP47 bloqueia a TAP
Citomegalovírus: Remoção de moléculas de MHC classe I do RE
Produção de homólogos dos receptores a citocinas
Poxvírus: codificam moléculas que se ligam a citocinas, agindo como antagonistas competitivos das citocinas
Citomegalovírus:molécula homóloga às proteínas do MHC I
 Vírus Epstein-Barr: BCRF1 homóloga à citocina IL-10, suprime produção de citocina pelo subgrupo TH1, inibindo a ativação de macrófagos e células dendríticas
Evasão Imunológica pelos Vírus
Infecções crônicas: falha das respostas das CTLs
Ativação da via PD-1, inibidora das células T aos antígenos próprios
Respostas reduzidas das células T resultantes de infecção HIV
Falta de responsividade das células T mediada pela via PD-1
HIV: infecta células T CD4+, indutoras das respostas imunológicas a antígenos protéicos
Imunidade a parasitas
Helmintos e protozoários 
São agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos patogênicos.
Maior morbidade e mortalidade que outros microorganismos infecciosos.
Estima-se 1/6 da população mundial infectada.
Desenvolvimento da imunoparasitologia.
Parasitas
Complexos ciclos de vida, em que parte ocorre no homem e parte em outros hospedeiros;
Estágio do parasita pode apresentar múltiplos alvos antigênicos, e mais de um estágio pode ocorrer em determinado momento no hospedeiro. 
IMUNIDADE INATA
Localização extracelular- superfícies epiteliais e espaços intersticiais.
Ativam diferentes mecanismos de Imunidade Inata.
Fagocitose
Ativação de Complemento
Principal resposta imune inata é a fagocitose e secreção de substancias microbicidas no caso de grandes parasitas.
Alguns Helmintos ativam via alternativa do complemento.
Freqüentemente apresentam capacidade de sobreviver e replicar-se dentro das células.
 
 
 
Imunidade adaptativa 
Parasitas variam sua propriedades estruturais e bioquímicas, seus ciclos de vida e mecanismos patogênicos. Logo,diferentes parasitas desencadeiam repostas imunes adaptativas distintas.
Protozoários patogênicos sobrevivem dentro da célula do hospedeiro.
Helmintos sobrevivem dentro em tecidos extracelulares.
 
RESPOSTA CELULAR
Localização :Intracelular 
Linfócito T citotóxicos - em celulas infectadas.
TH1 - ativam macrófagos.
RESPOSTA HUMORAL 
Localização :Extra e Intra-
celuar
Opsonização
Ativação de complemento 
ADCC.
PROTOZOARIOS
Principal resposta aos que sobrevivem dentro dos macrófagos Resposta Celular TH1.
TH1 ou TH2 = Resistência ou Suscetibilidade.
Testes com camundongos – Leishimania.
Tratamento de camundongos resistentes
 
 Anticorpo anti-IFN-γ Anticorpo anti-IL-4
 Suscetibilidade Resistência 
Tratamento de camundongos deficientes em IFN-γ ou IL-4 IL-12 = Resistência.
IL-12 acentua produção de IFN-γ e desenvolvimento de células TH1.
 IL-12 adjuvante de vacina.
Alguns protozoários 
ainda estimulam resposta 
especifica de anticorpo e 
CTLs semelhante aos 
vírus citopáticos.
HELMINTOS
Principal mecanismos : TH2 das células T auxiliares T CD4+.
IL-4
 Cel.B  IgE 
 - superfície do helminto.
IL-5
 estimulação e produção 
 de eosinófilos.
Eosinofilos x Outros Leucócitos
Proteína de seus grânulos podem ser mais tóxicas para os helmintos.
 Grânulos acidófilo com componentes enzimáticos:
MPB- Proteína básica principal : afeta mobilidade dos helmintos,destruindo-os.
Pouco se sabe sobre o mecanismo de degranulação.
Lesão tecidual 
Resposta granulomatosa com fibrose concomitante.Ex:esquistossomose.
Infestações crônicas e persistentes.
Formação de complexos antígeno - anticorpo específicos.
Resistência
A maioria das infecções é crônica.
Fraca imunidade inata,
Capacidade dos parasitas de escaparem ou resistirem à eliminação pelas respostas imunes adaptativas, 
Resistência a morte fagocítica,
Resistência à lise mediada pelo complemento,
Proteção(tegumento),esconderijos(cisto),
Antibióticos antiparasitários nem sempre eficazes.
Helmintos são acessíveis,porém indivíduos infectados carregam poucos parasitas.
 
EVASÃO DOS MECANISMO IMUNE
Redução da imunogenicidade.
Modificação de antígeno durante ciclo no hospedeiro:
Alteração Estagio –Específica; 
Estágios teciduais maduros produzem antígenos diferentes dos produzidos nos estágios infecciosos.Ex: malaria.
Variação continua dos antígenos de superfície.
 Variação programada na expressão dos genes que 
 codificam o principal antígeno de superfície. 
 Variações de parasitemia sanguínea.
 Dificuldade de vacina eficaz.
 
 
Inibição da resposta imune – anergia cel.T, imunossupressão não especifica,defeito na ativação da célula T.
Imunidade a Esquistossomose
As respostas imune do hospedeiro humoral e celular possuem papel protetor.
Imunidade concomitante.
Citotoxicidade mediada por IgE e eosinófilo tem sido sugerido como mecanismo de morte do verme adulto.
Verme adulto se cobre com antígenos do hospedeiro para enganar o sistema imune (sistemas ABO e histocompatibilidade).
90
Imunidade a Esquistossomose
3ª.  Fase Crônica  Fêmea: 300 ovos/dia 
TH2 modulada. Granulomas menores mediados por TH2
Protetores de hepatócito mas produzem fibrose 
2ª.  Vermes amadurecem, oviposição  
Resposta muda: TH1 diminui e aparece uma resposta TH2 induzida por antígenos dos ovos
1ª.  3–5 semanas  esquistossómulos e adultos imaturos migrando 
Resposta dominante  T helper 1 (TH1)
91
Imunidade a Esquistossomose
Ovos
Macrófagos 
Células epitelióides secretando TNF- a e PGF
Céulas gigantes multinucleadas
Linfócitos T
Th1 e Th2
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Imunidade a Esquistossomose
93
Imunidade a Leishmaniose
As formas promastigotas se opsonizam com C3b ou C3bi para se ligarem ao CR1 e CR3 nos macrófagos e serem internalizados.
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Imunidade a Leishmaniose
Forma cutânea : Resposta do tipo TH1
Forma cutânea mucosa:
Presença simultânea das respostas TH1 exagerada e TH2 produção de IgG1 e IgG3
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Imunidade a Leishmaniose
Forma cutânea difusa: resposta TH2 exarcerbada com níveis elevados de Ac IgG1 e IgG4 
Forma visceral: Níveis altos de IL4 e IL10 com inibição de macrófagos e ploriferação policlonal de LB com produção de anticorpos inespecíficos.
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Imunidade a Leishmaniose
 Susceptível
 Baixa produção de IL-12;
 Baixa produção de IFNγ;
 Elevada produção de IL-4 e IL10.
 PadrãoTh2
 
Resistente
Elevada produção de IL-12;
Elevada produção de IFNγ;
Baixa produção de IL-4 e IL-10.
PadrãoTh1.
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Imunidade a Malária
 
 
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Imunidade a Malária
22%das crianças que residem em áreas endêmicas apresentam anticorpos detectáveis contra esporozoítas e 84% nos adultos.
Dificuldades da resposta imune:
 Alterações maturacionais com alterações dos antígenos.
 Estágios intracelulares.
 Período do estágio mais acessível curto.
 Liberação do antígeno CIRCUNSPOROZOÍTO. 
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Imunidade a Malária
A resposta imunológica a malária é espécie e estágio específica.
As vacinas de malárias mais bem caracterizadas são dirigidas contra esporozoítos.
Vacinas experimentais com esporozoítas atenuados por irradiação por raios X.
100
Imunidade a Malária
ANTICORPO
RECONHECE PROTEÍNA CS circunsporozoíto (ASN-ALA-ASN-PRO)
EPÍTOPO DO ESQUIZONTE
NEUTRALIZAM A INFECTIVIDADE
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Imunidade a Malária
 O principal antígeno do merozoíto é a MSP-1 que contém uma região carboxiterminal altamente conservada que é utilizada como antígeno para imunização vem demosntrando resultados promissores. 
102
Imunidade a Malária
Vacinas de bloqueio da transmissão atuam nos estágios do ciclo de vida do parasita encontrados no mosquito.
O índividuo imunizado contém anticorpos contra o antígeno Pfs125 presente na superfície dos zigotos e oocinetos.
103
Imunidade a Malária
Os anticorpos ingeridos durante o repastosanguineo neutralizam os zigotos e oocistos no mosquito impedindo a continuidade do ciclo.
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Imunidade as Tripanossomíases causadadoras da Doença do Sono
Os tripanossomas africanos - recoberto com uma glicoproteína variante específica (VSG).
Cada tripanossoma possui cerca de 1000 genes que codificam diferentes VSGs, embora somente 1 esteja ativo.
Quando um indivíduo é infectado ele fabrica anticorpos contra o VSG expresso inicialmente pela população de tripanossomas. 
105
Imunidade as Tripanossomíases causadadoras da Doença do Sono
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Imunidade as Tripanossomíases causadadoras da Doença do Sono
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Imunidade a Fungos
Imunidade aos Fungos
O principal mecanismo de defesa contra fungos é desenvolvido pelos fagócitos que os destroem por meio da produção de NO e reativos intermediários do oxigênio. 
Adicionalmente, há participação de IFN-γ, aumentando a função de neutrófilos e macrófagos. 
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Imunidade aos fungos
A Candida albicans 
 Pacientes infectados com HIV apresentam alta prevalência da infecção por C. albicans com envolvimento de esôfago, estômago e intestino, sendo comuns infecções recorrentes. 
 Em crianças que apresentam alteração na resposta imune celular e distúrbios endócrinos o quadro raro de candidíase mucocutânea crônica é descrito. 
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Imunidade aos Fungos
Paracoccidioidomicose
Inalação de conídios leveduras no pulmão
 hormônio 17-b-estradiol
Forma PolarPositiva
Forma polarNegativa
Progressãolenta
Progressãorápida
Imunidadehumoral+
Imunidadehumoral++++
Imunidadecelular++
Imunidadecelular
Granuloscompactos
Granulosdesorganizados
Baixonúmerodefungos
Altonúmerodefungos
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Referências Bibliográficas
ABBAS, A. K. ; LICHTMANN, A.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 6ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
BRASIL. Novos casos de hanseníase caem 15% em um ano. Disponível em: http://portal.saude.gov.br/portal/aplicacoes/noticias/default.cfm?pg=dspDetalheNoticia&id_area=1498&CO_NOTICIA=13692. Acesso em 13 fev 2012.
KINDT T. J., GOLDSBY R. A., OSBORNE B.A. Imunologia de Kuby. 4ª edição. Revinter, 2002.
LOPES, A.C. Tratado de Clínica Médica. 2ª edição.São Paulo: Roca, 2009.
Imunidade a bactérias intracelulares
Obrigada!