Genética do Câncer

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CENTRO DE ESTUDOS SUPERIORES DE MACEIÓ – CESMAC
Prof. MsC. Moezio de Vasconcellos Costa Santos Filho
Maceió - 2014
A GENÉTICA DO CÂNCER
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Câncer: uma doença genética
→	Mutações em genes que controlam o crescimento e a divisão celular;
→	Somente 1% são hereditários;
→	As disfunções genéticas podem ser ativadas ou exacerbadas por fatores ambientais;
→	Tumores malignos invadem tecidos vizinhos, tumores benignos permanecem no mesmo tecido;
→ 	O câncer é um grupo de doenças, podendo afetar vários tecidos:
				 Fig 24.1
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Câncer: uma doença genética
Agentes que causam a transformação (Carcinógenos):
→ Radiação;
→ Substâncias químicas mutagênicas;
→ Alguns tipos de vírus.
Característica celular marcante:
→	Crescimento desregulado (Em meio de cultura crescem umas por cima das outras. As normais formam somente uma fina camada);
→	Não respondem a sinais químicos que inibem a divisão celular;
→	Citoesqueleto desorganizado e proteínas incomuns (anomalias);
→	Aneuplóides (números cromossômicos anormais).
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Câncer: uma doença genética
Câncer e a morte celular programada (apoptose):
→	Observada na separação dos dedos durante o desenvolvimento;
→	Sem ela haveria o comprometimento da formação dos órgãos pelo acúmulo celular;
→	Mantém o equilíbrio do número celular.
Uma base genética para o câncer:
→	O estado canceroso é herdado clonalmente (toda a linhagem);
→	Proteínas codificadas por genes virais estão envolvidas no câncer;
→	Herança dominante simples (Penetrância incompleta e expressividade variável) (Mutações germinativas ou somáticas);
→	O câncer pode ser causado por anomalias cromossômicas.
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Câncer: uma doença genética
Oncogenes:
Vírus indutores de tumor e oncogenes virais:
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Câncer: uma doença genética
Oncogenes:
Vírus indutores de tumor e oncogenes virais:
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Câncer: uma doença genética
Oncogenes:
Vírus indutores de tumor e oncogenes virais:
Ex.: HPV
→ Região regulatória - LCR;
→ Região precoce “early” - E1 a E8 (proteínas de funções e atividades);
→ Região tardia “late” - L1 e L2 (proteínas da cápside).
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Câncer: uma doença genética
Aspecto da célula infectada 
	
 Coilócitos
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				Quadro 24.1
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Câncer: uma doença genética
Homólogos Celulares de Oncogenes Virais
Os Protoncogenes Humanos:
→	Os oncogenes retrovirais só possuem éxons;
→	Os protoncogenes humanos possuem íntrons e éxons;
→	As regiões expressas são iguais.
Hipótese plausível:
→	Oncogenes virais são derivados de protoncogenes;
→	Hibridização do material genético viral com o da célula hospedeira;
→	Após a transcrição reversa o cDNA incorporado na célula hospedeira é transcrito em um novo RNA viral. 
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				 Fig. 24.3
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 Câncer: uma doença genética
Oncogenes Celulares Mutantes:
→ Protoncogenes (crescimento celular – lesões e replicação normal);
→ Mutações vão ser ATIVADORES DOMINANTES da divisão desordenada
	(um único alelo pode causar o câncer);
→ Mutação oncogênica individual não é capaz de produzir câncer;
→ Se for mutação simples as células conseguem ajustar os efeitos deletérios;
→ É preciso um acúmulo para a carcinogênese. 
				
 
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Câncer: uma doença genética
Rearranjos Cromossômicos:
→	LMC;
→	Cromossomo Philadelphia (Translocação Recíproca);
→	ABL (c9) e BCR (c22);
→	Quimera Genética (Proteína quimérica);
→	Desorganização de glóbulos brancos.
				 Figura 24.6
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Câncer: uma doença genética
Rearranjos Cromossômicos:
→	LINFOMA DE BURKITT;
→	c8 + (c2 ou c14 ou c22);
→	(c8) myc + (c14) genes da cadeia IgH.
				 Figura 24.7
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Câncer: uma doença genética
Genes Supressores de Tumor (antioncogenes)
Hipótese de Knudson de dois eventos (2n):
→	Só desenvolve o câncer se haver mutação nos dois alelos do Gene Supressor tumoral (haplosuficiência);
→	A maior incidência de cânceres é causada por mutações em supressores tumorais e não em oncogenes;
→ A mutação deve ser de perda de função.
				 Figura 24.8
				
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				 Quadro 24.2
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Câncer: uma doença genética
Genes Supressores de Tumor (antioncogenes):
→	pRB (Retinoblastoma) – Relação também com pulmão, osteosarcomas, carcinoma de bexiga, cervical e da próstata;
	- Mutação nos 2 alelos impossibilita a sobrevivência;
	- Possui extrema importância no ciclo celular;
	- p107 e p130 são homólogos ao pRB;
	- servem de “freios” no processo de divisão celular.
→	p53 (53 kD) – Associada no papel de alguns vírus de DNA no processo cancerígeno;
	- Perca de função de p53 é uma etapa chave na carcinogênese;
	- p53 se liga ao gene (incorreto) no DNA e impede a transcrição (Guardiã do genoma);
	- Os níveis de p53 só aumentam em condições anormais.
 
				
				
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				 Fig 24.10
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Câncer: uma doença genética
Genes Supressores de Tumor (antioncogenes):
→	pAPC (Polipose Adenomatosa do Cólon) – Relacionada com o câncer colo-retal;
	- pAPC regula a proliferação e a diferenciação das células do intestino.
	- Possui relação com a FAP (1 em 7.000).
→	pBRCA1 (c17) e pBRCA2 (c13) (câncer de mama e ovário):
	- Também possuem função no mecanismo de reparo do DNA;
			
				
				
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Câncer: uma doença genética 
 
Carcinogênese devido a falha no mecanismo de reparo:
Câncer de pele e Câncer de pulmão
Reparo por excisão: 
1- Endonuclease de reparo reconhece o erro e corta;
2- DNA Polimerase preenche o espaço usando uma fita não danificada;
3- DNA Ligase fecha a falha causada.
Principais genes que vão ser afetados por essa falha: 
→ MLH1;
→ MSH2; 
→ MLH3.
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Câncer: uma doença genética
VIAS GENÉTICAS PARA O CÂNCER:
	“Cânceres desenvolvem-se por acúmulo de mutações somáticas em protoncogenes e genes supressores tumorais”
→ Acúmulo de mutações em genes diferentes;
→ Ativação de oncogenes e inativação de genes supressores tumorais;
→ Para a progressão de um câncer é preciso alteração de outros genes.
				
			
				
				
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Câncer: uma doença genética
Vias Genéticas para o Câncer:
1- As células cancerosas adquirem autossuficiência na sinalização de processos que estimulam divisão e crescimento (feedback positivo).
2- As células cancerosas são anormalmente insensíveis a sinais que inibem o crescimento.
3- As células cancerosas podem escapar da morte celular programada (apoptose). ↓ da função de p53.
	
			
				
				
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Câncer: uma doença genética
Vias Genéticas para o Câncer:
4-	As células cancerosas adquirem um potencial replicativo ilimitado, são células imortalizadas (aumento da função das telomerases).
5-	As células cancerosas desenvolvem meios de se nutrir (indução da formação de tecido vascular - angiogênese).
6-	As células cancerosas adquirem a capacidade de invadir outros tecidos e coloniza-los (Metástase é a ocorrência mais séria da progressão de um câncer).
	
			
				
				
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A MAIORIA DOS CÂNCERES ENVOLVEM FATORES AMBIENTAIS. POR QUE ENTÃO O CÂNCER É CHAMADO DE UMA DOENÇA GENÉTICA?	
			
				
				
National Cancer Institute
Understanding Cancer and Related Topics 
Understanding Gene Testing
NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer
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3 tipos de Alteração Genética 
-SNPs