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20/04/2014 1 Universidade Federal de Pernambuco Centro de Ciências Biológicas Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia DROGAS ADRENÉRGICAS Odair Alves da Silva Recife 2014 Introdução › Sistema nervoso simpático (ou adrenérgico) – oriundo da parte toracolombar da medula espinhal. Apresenta função geral de mobilizar o corpo para a atividade. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 2 Fisiologia Adrenérgica Síntese de catecolaminas – Transmissão adrenérgica: norepinefrina ou noradrenalina (menor importância: dopamina e adrenalina). Chamadas de catecolaminas, devido à presença do núcleo catecólico. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 3 Fisiologia Adrenérgica Metabolismo das catecolaminas – O metabolismo das catecolaminas envolve as duas enzimas: a monoamina oxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). – A MAO é uma enzima mitocondrial que é expressa na maioria dos neurônios. – A COMT é uma enzima citosólica expressa primariamente no fígado. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 4 Fisiologia Adrenérgica Receptores adrenérgicos – Os receptores adrenérgicos (também denominados adrenoceptores) são seletivos para a norepinefrina e a epinefrina. A dopamina em concentrações suprafisiológicas também pode ativar alguns adrenoceptores. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 5 Fisiologia Adrenérgica Receptores adrenérgicos 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO NA MAO 2 NA Ca2+ X Ca2+ R R PA R E S P O S T A R E S P O S T A NA NA NA NA NA NAAMPc (-) NA NA NA NA COMTNA NANA β N A N A N A N A N A N A γ α β G D P N A N A N A AMPc N A α G T P Sinapse Adenil Ciclase Proteína G Inativa Proteína G ativada G T Agonistas Adrenérgicos São fármacos que produzem efeitos similares às respostas dos estímulos de nervos adrenérgicos 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Ação Indireta Ação Direta Agonista Agonista 1 2 1; 2 1 2 1; 2 Liberação de NA Captação de NA Metabolismo da NA [NA] Agonistas Adrenérgicos Diretos Relação estrutura/atividade 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Agonistas Adrenérgicos diretos Relação estrutura/atividade – O composto inicial para alterações de estrutura-atividade é a β-feniletilamina. – O aumento de volume dos substituintes no átomo de N produz compostos de potência relativamente maior como agonistas β, menor suscetibilidade à recaptação e à MAO (adrenalina, isoprenalina, salbutamol). – A adição de um grupo α-metil aumenta a seletividade para o receptor α e diminui a sucetibilidade à MAO. – A remoção de OH da cadeia lateral reduz a afinidade com os receptores adrenérgicos (dopamina). – A modificação dos grupos OH do catecol torna os compostos resistentes à COMT e à recaptação. A remoção, abole a afinidade pelos receptores, embora possam atuar indiretamente (anfetamina, efedrina, tiramina),. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Agonistas Adrenérgicos diretos Relação estrutura/atividade – Para a ação simpatomimética direta, a atividade máxima é alcançada por meio de derivados que contenham grupos hidroxilas em posições meta e para do anel catecólico e um grupamento hidroxila no carbono β da cadeia lateral. – Tanto a epinefrina quanto a norepinefrina são substâncias polares que contém um grupo ácido (as hidroxilas aromáticas) e um grupo básico (amina alifática). 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Agonistas Adrenérgicos diretos Não seletivos – Adrenalina 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO ADR ADR 1; 2 2 2, 1 Contr. Muscular vasoconstrição vasodilatação PÂNCREAS 1; 2 Insulina Usos terapêuticos • Parada ou Insuficiência Cardíaca Congestiva (tratamento agudo). • Choque anafilático Efeitos colaterais • Taquicardia, tremor fino das mãos, palidez, hipertensão, hiperglicemia e ansiedade Agonistas Adrenérgicos diretos Não seletivos – Noradrenalina 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Usos terapêuticos • Na clínica, muito limitado • A norepinefrina é utilizada com frequência no tratamento de emergência do choque distributivo. Efeitos colaterais • Taquicardia, palidez, hipertensão, hiperglicemia, ansiedade, necrose no local da aplicação. 1 NA NA 1; 2 Contração 1 FC e Contração 1; 2 Contração PÂNCREAS 2 Insulina NA Agonistas Adrenérgicos diretos Não seletivos – Dopamina 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Usos terapêuticos • Choque hipovolêmico e séptico • Hipofunção renal Efeitos colaterais • Taquicardia, palidez, hipertensão, arritmias DA D1 NA 1; 2 Contração dilatação , 1; Contração 1 DA FC e Contração Agonistas Adrenérgicos diretos diretos Alfa 1 seletivos – Os agonistas adrenérgicos α1 seletivos aumentam a resistência vascular periférica e, portanto, mantêm ou elevam a pressão arterial. – Não são metabolizadas pela COMT e não apresentam grupos na posição para do anel catecol. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO AGONISTA 1 Contração PA Congestão da Mucosa Nasal Principais agentes • Fenilefrina • Metoxamina • Oximetazolina • Nafazolina Efeitos colaterais • Bradicardia reflexa, Oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual e perda do olfato) Usos terapêuticos • Manutenção da pressão arterial • Descongestionante nasal • hiperemia oftálmica. Agonistas Adrenérgicos diretos Alfa 2 seletivos – A clonidina é o principal agente e é neutra em pH fisiológico. Podendo chegar ao SNC. – Agem no receptor pré-sináptico e inibindo a liberação de NA. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO AGONISTA 2 Cérebro NA PA Principais agentes • Clonidina • Guanabenzo • Guanfacina • α-metildopa Efeitos colaterais • Sedação, secura na boca, hipotensão ortostática, disfunção sexual, dermatite contato. Usos terapêuticos • Tratamento da hipertensão • Abstinência de drogas Agonistas Adrenérgicos diretos Beta não seletivos – O isoproterenol é o principal agente. É degradado rapidamente pela COMT. Causa broncodilatação e estimulação cadíaca. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Principais agentes • Isoproterenol (isoprenalina) Efeitos colaterais • Taquicardia, arritmias, tremor das mãos, queda de PA Usos terapêuticos • Asma (não é mais usado) • FC (Emergências = Bloq cardíaco) AGONISTA 2 Broncodilatação 1 FC e Contração Agonistas Adrenérgicos diretos 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Agonistas Adrenérgicos diretos Beta 1 seletivos – A dobutamina é o principal agente. Pode assumir carga negativa (afinidade α1) ou positiva (afinidade β1). Efeitos β1 quando administrada a mistura racêmica. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Principais agentes • Dobutamina Efeitos colaterais • Arritmias, fibrilação atrial, aumento de PA (ação em 1) Usos terapêuticos • FC em Pacientes com Bradicardia, • Parada ou Insuficiência Cardíaca Congestiva (tratamento agudo) AGONISTA 1 FC e Contração Agonistas Adrenérgicos diretos Beta 2 seletivos 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Principais agentes •Metaproterenol •Salbutamol •Terbutalina •Fenoterol •Albuterol •Formoterol •Salmeterol Efeitos colaterais • Taquicardia, tremor fino das mãos, tolerância (uso crônico via sistêmica),• Arritmia, glicose plasma Usos terapêuticos • Tratamento da asma AGONISTA Broncodilatação 2 Relaxamento2 Contr. Muscular 2 Dilatação 1 FC e Contração Agonistas Adrenérgicos Indiretos 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Inibidores do armazenamento de catecolaminas – Um agente capaz de inibir o armazenamento das catecolaminas nas vesículas pode ter dois efeitos. › Simpatomimético - A curto prazo, esse agente pode aumentar a liberação efetiva das catecolaminas das terminações sinápticas › Simpaticolítico – em um período mais longo de tempo, o agente causa depleção do reservatório de catecolaminas disponíveis Agonistas Adrenérgicos Indiretos 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Inibidores do armazenamento de catecolaminas – Principais agentes: Reserpina - liga-se firmemente ao VMAT, provoca lesão irreversível do VMAT, resultando em vesículas que perdem a sua capacidade de concentrar e de armazenar a norepinefrina. Aumenta a liberação de NA agudamente. Provoca depressão psicótica. Tiramina - é uma amina, presente na dieta. Compete com a NA para o armazenamento onde é metabolizada a octopamina e pode ser armazenada em altas concentrações nas vesículas. Representa risco apenas no caso de uso de inibidores da MAO. Guanetidina e guanadrel – Assim como a tiramina, competem com a NA para o armazenamento nas vesículas. Sem utilização clínica por conta de seus efeitos adversos como hipotensão postural. Anfetamina – (1) Desloca as catecolaminas endógenas das vesículas de armazenamento (de modo semelhante à tiramina); (2) atua como inibidor fraco da MAO; e (3) bloqueia a recaptação de catecolaminas mediada pelo NET e DAT. Efedrina – Atua de forma semelhante à tiramina e também pode estimular o receptores adrenérgicos diretamente. É absorvido por via oral e atravessa a BHE. Utilizado em termogênicos e descongestionantes nasais. Agonistas Adrenérgicos Indiretos 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Inibidores da receptação de catecolaminas – Principais agentes: Cocaína - é um potente inibidor do NET e DAT e elimina essencialmente o transporte de catecolaminas. Antidepressivos tricíclicos - inibem a recaptação de norepinefrina mediada pelo NET nas terminações pré-sinápticas, permitindo, assim, o acúmulo de norepinefrina na fenda sináptica. Ex. imipramina, amitriptilina e nortriptilina. Agonistas Adrenérgicos Indiretos 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Inibidores do metabolismo de catecolaminas – Principais agentes: Inibidores da monoamina oxidase - impedem a desaminação após recaptação das catecolaminas nas terminações pré-sinápticas. Por conseguinte, ocorre acúmulo de maiores quantidades de catecolaminas nas vesículas présinápticas para liberação durante cada potencial de ação. A brofaromina, a befloxatona, e a moclobemida são inibidores reversíveis mais recentes da MAO-A. Referências bibliográficas PENILDON SILVA, Tratado de Faromacologia. 8.ed Guanabara Koogan. 2010, pp. 474-491. GOLAN D.E. PRINCÍPIOS de FARMACOLOGIA - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2ª edição. Guanabara Koogan. 2009, pp 131-145. RANG, DALE & RITTER. Farmacologia - (3ª e 4a e 5a ed) Português e (3ª ed) Inglês. As Bases Farmacológicas da Terapêutica - (Português ou Inglês)HARDMAN, J.G. & LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman’s. Edt. McGraw-Hill. 20/04/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 25
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