P2 genética

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CROMOSSOMOS EUCARIOTOS NORMAIS E DIVISÃO CELULAR (27/10)
Cariótipo:
Quando o núcleo está em mitose na metáfase, é possível contar e caracterizar os cromossomos individualmente.
Cariótipo é o conjunto de cromossomos de uma célula organizados por tamanho e forma e no qual seu número pode ser contado.
Os cromossomos individuais podem ser reconhecidos pelo seu comprimento, pela posição do centrômero e pelas bandas características de uma determinada coloração.
Tipologia dos cromossomos:
Tamanho: os cromossomos diferem consideravelmente em tamanho. No genoma humano, existe uma diferença de 3 a 4 vezes em tamanho do cromossomo 1 (maior) para o 21 (menor).
Centrômeros: região que se apresenta como uma constrição e sua posição define a proporção entre o tamanho dos braços do cromossomo.
De acordo com a posição do centrômero os cromossomos são classificados em:
P é o nome dado ao braço mais curto do cromossomo submetacêntrico e q é o braço mais longo.
Partes do cromossomo:
Telômero: extremidade dos cromossomos formado por DNA repetitivo não codificante.
Satélite: parte terminal separada do corpo pela constrição secundária.
Metáfase humana: técnicas.
Coloração das bandas G: cariótipo feminino;
Técnica de pintura cromossômica;
Divisão celular:
Células procarióticas fissão simples
Células eucarióticas mitose ou meiose
Para que a divisão celular ocorra, há pré-requisitos:
Deve haver um sinal reprodutivo (esse sinal pode vir tanto de dentro como de fora da célula e inicia os eventos de reprodução celular).
A replicação do DNA e das organelas vitais da célula (cada uma das novas células precisa das funções celulares completas).
A célula precisa distribuir o DNA replicado para cada uma das novas células: divisão nuclear.
A membrana celular precisa crescer para separar as duas novas células: citocinese.
CICLO CELULAR
INTÉRFASE
Período entre duas mitoses sucessivas;
Constituído pelas fases G1, S e G2;
Células crescem e o material genético se duplica, duplicação dos centríolos;
MITOSE
Divisão de células somáticas, por meio da qual o corpo cresce, diferencia-se e efetua a regeneração dos tecidos;
Células-filhas recebem um conjunto completo de informações genéticas (idêntico ao da célula parental);
Divisão conservativa: o número diplóide de cromossomos é mantido nas células filhas;
Elaborado aparelho para garantir a correta segregação cromossômica;
Fases:
Prófase: cromossomo com duas cromátides-irmãs, mantidas fisicamente juntas no centrômero. Condensação gradual dos cromossomos; 1 cromossomo = 2 cromátides-irmãs; Início formação do fuso mitótico.
Estruturas especializadas de 3 camadas, chamadas de cinetocoros, desenvolvem-se na região do centrômero, uma em cada cromátide. Os cinetocoros são os sítios onde os microtúbulos se ligarão as cromátides.
Prometáfase: Continua a condensação cromossômica; Fragmentação do envoltório nuclear; Início da migração dos cromossomos em direção ao plano equatorial da célula;
Metáfase: Compactação máxima dos cromossomos; Alinhamento dos cromossomos no plano equatorial. Os cromossomos de uma célula são analisados mais facilmente na metáfase.
Anáfase: Divisão longitudinal dos centrômeros: liberação das cromátides-irmãs (agora cromossomos-filhos); Migração dos cromossomos-filhos para pólos opostos da célula.
Telófase: Cromossomos filhos presentes nos pólos da célula; Início da descompactação cromossômica; Desmontagem do fuso mitótico; Reconstituição dos envoltórios nucleares ao redor dos cromossomos filhos.
CITOCINESE
Clivagem do citoplasma (processo começa durante a anáfase). Sulco de clivagem no meio da célula, que vai gradualmente aprofundando-se;
Separação das duas células filhas;
MEIOSE
Ocorre apenas nas células germinativas;
Gametas= número haplóide de cromossomos – n; 
Importante para a preservação do número cromossômico diplóide nas células;
Única duplicação genômica, seguida de 2 ciclos de divisão: meiose I e II;
Meiose I: Reducional
A meiose I é precedida por uma interfase com uma fase S durante a qual cada cromossomo é replicado, consistindo de duas cromátides-irmãs;
Meiose I: o número de cromossomos é reduzido de diplóide para haplóide pelo pareamento de homólogos na prófase e sua segregação para células diferentes na anáfase;
Prófase I: condensação dos cromossomos.
Pareamento preciso dos homólogos (cromossomos materno e paterno do par) – chamado de sinapse;
Cromátides em posição para permitir o CROSSING-OVER - troca de segmentos homólogos entre cromátides não-irmãs de 1 par de cromossomos homólogos- Recombinação genética;
Quiasma: ponto de união entre as cromátides de 2 homólogos onde ocorre o crossing-over;
Fases da prófase I:
Prometáfase I
Envelope nuclear e nucléolo desaparecem;
Formação do fuso acromático;
Microtúbulos começam a se ligar ao cinetócoro;
Na meiose I existe apenas 1 cinetocoro por cromossomo, não um por cromátide como ocorria na mitose. Desse modo, o cromossomo inteiro, consistindo de 2 cromátides, irá migrar para um pólo da célula meiótica.
Metáfase I:
Cromossomos pareados no plano equatorial (23 bivalentes) com seus centrômeros orientados para pólos diferentes;
Cromossomos unidos pelos quiasmas;
Anáfase I:
Separação quiasmática - os cromossomos individualizados (cada um com 2 cromátides) são puxados para os pólos (disjunção);
Ocorre uma distribuição independente, no qual combinações aleatórias dos homólogos parentais são gerados - variabilidade do material genético;
O número de cromossomos é reduzido à metade- Célula Haplóide;
Etapa mais propensa a erros na segregação, quando pode ocorrer a não disjunção;
Telófase I:
Dois conjuntos haplóides de cromossomos nos pólos;
Cromatina será descondensada;
Surgimento do envoltório nuclear;
Citocinese: Gera:
2 células filhas: 23 cromossomos – n;
2 cromátides cada em cada cromossomo;
CONSEQUÊNCIAS DA MEIOSE I:
-Obtenção do número haplóide de cromossomos » divisão reducional;
-Variabilidade genética: crossing-over; segregação ao acaso dos homólogos;
O conteúdo de DNA ainda está duplicado;
MEIOSE II:
Semelhante à mitose.
Número de cromossomos haplóide = 23
Em cada núcleo produzido pela meiose I, os cromossomos:
Se alinham na placa equatorial na metáfase II
As cromátides, cada um com um centrômero, se separam
Os novos cromossomos-filhos movem-se para os pólos na anáfase II.
As três maiores diferenças entre meiose II e mitose são:
O DNA se replica antes da mitose, mas não antes da meiose II;
Na mitose, as cromátides-irmãs que formam um dado cromossomo são idênticas; na meiose, diferem em parte, se participaram do crossing-over durante a prófase I;
O número de cromossomos na placa equatorial na meiose II é a metade do número de um núcleo mitótico;
GAMETOGÊNSE
Ovocitogênese:
Inicia durante a vida fetal (terceiro mês), em um número limitado de células;
Os ovócitos primários entram em meiose e esta é interrompida na prófase I;
Em cada ovocitogênese, um ovócito primário chega à metáfase II;
A meiose só continua se houver fecundação.
Espermatogênse: inicia na puberdade; o ciclo sempre se completa (64 dias);
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS (17/11)
Conceitos importantes:
Número haploide: refere-se estritamente ao número de cromossomos nos gametas.
Número monoploide (x): número básico de cromossomos em uma espécie.
Ploidia (_n): é o número de genomas representado no núcleo da célula (todo o material genético).
Alterações numéricas: alteram o número total de cromossomos, perda ou ganho de um ou poucos cromossomos, ou de conjuntos cromossômicos.
A importância está nas doenças geneticamente determinadas e causadas por números cromossômicos anormais. Ex: causa na infertilidade em casais.
Euploidia: número anormal de conjuntos de cromossomos. Perdas ou ganhos de conjuntos cromossômicos completos.
Na espécie humana: n=23 cromossomos. A euploidia normal nos eucariotos é geralmente haploide e diploide. Ex: 2n= 46. Níveis de ploidia elevado: causas de abortos espontâneos.
Aneuploidia: número anormalde cromossomos individuais.
Causas: não disjunção cromossômica (não separação dos cromossomos). Pode ocorrer em meiose I (metade vai gerar indivíduos trissomicos e a outro monossomicos) e II (metade dos indivíduos pode ser normal e a outra pode ser monossomico ou trissomico).
Monossomia: uma cópia de um cromossomo em uma célula que seria diploide (2n-1). É quando um determinado par está faltando um cromossomo. Quase sempre incompatíveis com a sobrevivência. Única monossomia compatível com a vida é a Síndrome de Turner (X0).
Aneuploidias dos cromossomos sexuais: Devido a inativação do X, as consequências são menos severas do que nas alterações de cromossomos autossômicos.
Monossomia do X ou Síndrome de Turner
Infantilismo sexual sempre do sexo feminino.
Baixa estatura e disfunção gonadal; pescoço alado; anomalias renais e cardiovasculares; estéreis; deficiente na percepção espacial e na organização motora.
A medida que aumento o número de cromossomos X, aumenta o retardo mental. Múltiplos defeitos físicos. 
Síndrome de Klinefelter:
Cariótipo 47, XXY; Pacientes altos, magros com pernas longas; hipogonadismo; quase sempre inférteis; ginecomastia;
Causas: falha na meiose I paterna- pode ocorrer recombinação Xp/Yp; Idade materna também associada; prejuízo mental de acordo com o número de cromossomos X.
Condição do duplo Y
Cariótipo: 47, XYY.
Associado ao comportamento anti-social. Problemas comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início da adolescência. 
3% entre criminosos e doente mentais.
Trissomia: 3 cópias de um cromossomo (2n+1). Ex: trissomia do 21 (menor cromossomo). Quanto maior o cromossomo, mais defeito o indivíduo vai apresentar. 
A) Trissomia do 21 ou Síndrome de Down:
Cariótipo: 47 cromossomos; cromossomo 21 com uma cópia a mais. Pode ser representado: 47, XX, +21 ou 47, XY, +21.
Características genotípicas:
Mais comum das aneuploidias compatível com a sobrevivência;
Ocorre em 1 a cada 800 a 1.000 nativivos;
Características fenotípicas:
Ponte nasal baixa; olhos amendoados; Tônus muscular diminuído (hipotonia);
Orelhas pequenas; Região malar e maxilar achatada; Bochechas arredondadas; Pescoço curto;
50% apresentam uma prega transversal na mão (prega simiesca);
Problemas médicos:
3% dos bebes tem obstrução do duodeno ou atresia (fechamento) do esôfago, duodeno ou anus.
Infecção respiratória;
Tem riso de 10 a 15 vezes maior de desenvolver leucemia;
40% nascem com problemas estruturais do coração;
Retardo mental de moderado a severo;
Podem apresentar perda de audição, hipertireoidismo e anomalias nos olhos;
Causas:
95% por não disjunção: maioria de origem materna na meiose I, sendo as demais por translocações cromossômicas. 
Mosaicismo: 2 a 3% dos casos; a concepção é trissomica seguida pela perda do cromossomo extra durante a mitose do embrião; apresentam fenótipo mais brando.
Translocação cromossômica do 21; São defeitos estruturais dos cromossomos.
Idade materna elevada aumenta o risco de Síndrome de Down: a partir dos 35 anos ocorre uma alteração da curva e há um aumento progressivo na possibilidade da mulher ter filhos com problemas cromossômicos.
B) Trissomia do 18 ou Síndrome de Edwards
Cariótipo: 47, XY, +18 ou 47, XX, +18;
Ocorre em 1 a cada 6.000 nativivos;
Segunda trissomia autossômica mais comum;
Características fenotípicas da síndrome:
Deficiência no crescimento pré-natal (baixo peso);
Orelhas e boca pena; externo e hálux do pé curtos;
Dedos sobrepostos com punhos cerrados e pé torto;
Problemas médicos:
Defeitos cardíacos; Protrusão do intestino; Espinha bífida; alto grau de retardo mental;
50% morrem nas primeiras semanas de 5% permanecem vivos até 12 meses;
Pequena porcentagem possui mosaicismo;
90% dos casos são o resultado de um cromossomo extra de origem materna;
C) Trissomia do 13 ou Patau
Cariótipo> 47, XY, +13 ou 47, XX, +13; ocorre em 1 a cada 10.000 nativivos;
Características fenotípicas: Olhos pequenos formandos anormalmente (microftalmia); retardo de crescimento pré e pós-natal. Microcefalia. Polidactilia; defeitos cardíacos e anomalias reais; lábio leporino e fenda palatina; problemas visuais e auditivos;
Problemas médicos:
95% dos bebes nativos morrem durante o primeiro ano de vida;
Crianças que sobrevivem ao período de lactação tem um retardo significativo no desenvolvimento;
80% dos pacientes possuem trissomia completa do 13;
Os demais apresentam trissomia do braço curto devido a uma translocação; 
90% dos casos são o resultado de um cromossomo extra de origem materna;
Alterações estruturais: alteram a estrutura do cromossomo através de perda, duplicação, inversão ou translocação de parte dos cromossomos.
Mudanças na estrutura dos cromossomos, que resultam de uma ou mais quebras em um ou mais cromossomos, com subsequente reunião em uma configuração diferente.
As quebras podem ocorrer espontaneamente ou pela ação de agentes externos, como radiações (quebra das ligações fosfodiéster), drogas, vírus (podem provocar troca de material entre as células), etc. E depois da quebra?
As extremidades rompidas podem se unir novamente, restaurando a estrutura original do cromossomo;
As extremidades rompidas não tornam a se ligar e o segmento cromossômico acêntrico perde-se em uma divisão celular subsequente, enquanto o outro segmento, com o centrômero, fica deficiente;
Um ou mais segmentos quebrados de um cromossomo podem se unir a outro cromossomo ou a segmentos cromossômicos;
Inversões paracêntricas: inversão de segmento do cromossomo que não envolve o centrômero.
Inversões pericêntricas: inversão envolvendo a região centromérica.
Não resultam em perda, mas invertem a ordem dos genes. E interferem na hora ou no lugar em que a proteína vai ser expressa.
Deleções: perda de parte do cromossomo. Pode ser parte do meio do cromossomo (intersticial), terminal do braço curto (p) ou terminal do braço longo (q).
Causa: quebras nos cromossomos (radiações, vírus).
Translocações: Intercâmbio de material genético entre cromossomos, geralmente não-homólogos. São quebras em pares de cromossomos diferentes. Vai mudar o padrão de expressão do cromossomo. Podem ser:
Não recíproca – um cromossomo perde parte para outro. A translocação não recíproca entre cromossomos homólogos gera duplicações e deleções.
Translocação recíproca: podem ser de 2 tipos:
-Balanceada– os dois cromossomos perdem e recebem parte um do outro. Translocação recíproca Robertsoniana - braços curtos de dois cromossomos não-homólogos são perdidos e os braços longos se fundem no centrômero formando um único cromossomo; específica dos cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21, 22);
-Robertsoniana: Portadores são fenotipicamente normais, mas apresentam 45 cromossomos/célula; mais comum é a translocação entre os cromossomos 14 e 21; esse tipo de translocação é responsável por 5% dos casos de Síndrome de Down nos filhos dos portadores.
Síndrome de Cri-du-chat (miado de gato)
Descreve o choro característico da criança, o qual é mais difícil de diagnosticar após os dois anos (displasia laríngea que amadurece com o tempo);
Cariótipo 46, XX, del (5p) ou 46, XY, del (5p);
Observada em um a cada 50.000 nativivos;
Características clínicas:Retardo mental (QI médio 35); Microcefalia; Aparência facial característica, mas não distintiva.
DOENÇAS HERANÇA MONOGÊNICA (24/11)
Conceitos gerais:
Gene: fragmento de DNA que pode ser transcrito em RNA e pode traduzido como uma proteína.
Locus (Loco): local onde se encontra um determinado gene, ao longo de um cromossomo.
Alelos: genes que ocupam um mesmo locus em cromossomos homólogos.
Homólogos: cromossomos que contêm genes para as mesmas características.
Genótipo: contribuição dos genes para uma dada característica. Informação hereditária. Utilizado quando vamos nos referir a uma determinada característica (Ex: cor da pele).
Fenótipo: característica observável de um indivíduo. É a aparência; algo observável no indivíduo. Fenótipo= Genótipo x Ambiente. Cada fenótipo dependede genes que codificam aquela característica mas pode ser alterado, em maior ou menor grau, por fatores do ambiente.
Homozigoto: genótipo de indivíduo com dois alelos idênticos para uma dada característica.
Heterozigoto: genótipo de indivíduo com dois alelos diferentes para uma certa característica.
Doença: Anemia Falciforme. Gene: Beta-globina. É uma anemia hereditária que não depende dos fatores nutricionais. A hemácia se apresenta clínicamente com um aspecto de foice. Geneticamente: individuos homozigotos (Hbs-CTG/ Hbs-CTG). 
Genética Mendeliana:
Gregor Mendel (1822-1884), monge austríaco.
Plantas de ervilha de jardim (Pisum sativum) e observação da transmissão hereditária de várias características biológicas.
1865 - Publicação: "Experiments with Plant Hybrids" (ignorada pela ciência).
1900: 3 pesquisadores independentes confirmam seus resultados;
Duas leis básicas da Genética:
1ª LEI DE MENDEL: “As características dos indivíduos são condicionadas por pares de fatores isolados (genes), que se separam (durante a formação dos gametas), indo apenas um fator do par para cada gameta”.
Monoibridrismo com dominância: Herança condicionada por um par de alelos. Dois fenótipos possíveis em F2. Três genótipos possíveis em F2. Proporção fenotípica F2 (3:1). Proporção genotípica F2 (1:2:1);
2º LEI DE MENDEL: Segregação independente
“Na herança de duas ou mais características, os fatores segregados na formação dos gametas não se fundem no híbrido, mas se distribuem independentemente nos gametas, segundo todas as combinações possíveis”.
Diibridismo: Herança determinada por dois pares de alelos independentes que condicionam duas características. Quatro fenótipos diferentes são encontrados em F2, combinando os caracteres dominantes e recessivos. A proporção fenotípica clássica em F2 é 9:3:3:1. Ex: cruzamento entre plantas com sementes amarelas/lisas (puras) e plantas com sementes verdes/rugosas (puras).
A herança mendeliana mostra padrões de herança nuclear que são reconhecíveis em famílias cujos heredogramas seguem padrões bem estabelecidos.
Heredrograma: mostra os padrões genéticos de transmissão de uma característica.
Tipos de Herança Monogênica:
Autossômica recessiva: Afeta homens e mulheres em igual proporção; Afeta apenas uma geração ou poucas (pode “saltar”); Afetados são filhos de casais normais; Consanguinidade é frequente; Risco de recorrência na irmandade é de 25%; Exemplos: fenilcetonúria (não há metabolização do aa fenilalanina); fibrose cística; EIM.
Autossômica dominante: homens e mulheres são afetados em igual proporção; todo afetado tem um dos genitores afetado;transmissão vertical: RR 50%. Exemplos: Neurofibromatose, Hipercolesterolemia familiar (problemas metabólicos); Acondroplasia.
Os alelos mutados são transmitidos dos pais para a prole de modo inalterado: Exemplo: Acondroplasia (Autossômica Dominante, gene FGFR3).
Se o pai for G380R/normal e a mãe normal/normal. Os filhos serão G380R/ normal ou normal/normal. Se o indivíduo herdar o alelo G380R da mãe ou do pai, ou ainda, se o indivíduo carregar uma mutação nova (que ocorreu no óvulo ou no espermatozóide), o fenótipo dele será o mesmo: Acondroplasia. G: glicina. R: arginine.
Penetrância: é a probabilidade de que um alelo tenha qualquer manifestação / expressão fenotípica. 
Penetrância completa = 100% o alelo sempre vai se manifestar (de alguma forma).
Penetrância incompleta = < 100% nem sempre o portador do alelo terá alguma manifestação no fenótipo.
Expressividade: é a gravidade / grau de expressão de um alelo no fenótipo. 
Quando a gravidade da doença varia entre pessoas que têm o mesmo genótipo, dizemos que há expressividade variável.
Pleiotropia: quando um alelo anormal (ou par de alelos anormais) produz vários efeitos fenotípicos, em sistemas corporais diferentes e não correlacionados, com diferentes sinais e sintomas clínicos.
Ligada ao X:
É um par (X e Y) heteromófico, por conta da diferença de tamanho. No topo dos cromosssomos há uma região chamada de pseudoautossômica. A herança ligada ao sexo apresenta comportamentos diferentes de acordo com o sexo.
Recessiva: afeta homens predominantemente; transmissão através de mulheres normais para seus filhos homens; homens afetados não transmitem a doença para seus filhos do sexo masculino (pois o homem passa o Y); hemizigotos; Exemplos: hemofilia (erro no fator de coagulação 8; para uma mulher expressar ela tem que ser homozigota: pai e mãe portadores), daltonismo e distrofia muscular de duchene (não produção da proteína distrofina).
O número de afetados é muito diferente de um sexo para o outro: DISPROPORÇÃO (dobro de homens para mulheres ou vice-versa); 
A mãe normalmente é a portadora do alelo da doença.
DOMINANTE: mulheres afetadas mais frequentemente; homens transmitem a doença apenas para suas filhas mulheres; homens afetados não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal. Exemplos: raquitismo hipofosfatêmico (não conseguem fazer certas reações metabólicas que promovem o desenvolvimento ósseo.
Síndrome de Rett: (Espectro do Transtorno Autista)
Doença neurológica que afeta principalmente o sexo feminino em todos os grupos étnicos. 
Caracterizada pela perda progressiva das funções neurológicas e motoras após um período de desenvolvimento aparentemente normal, que vai de 6 a 18 meses de idade. 
Após esta idade, habilidades adquiridas (fala, capacidade de andar, uso intencional das mãos) são perdidas gradativamente e surgem estereotipias manuais, característica marcante da doença.
CROMOSSOMO Y: Região Pseudoautossômica– 5%; Região não-recombinante– 95%.
Inativação do X (hipótese de Lyon): Igualar a expressão de genes ligados ao X nos dois sexos (compensação de dosagem).
Ocorre cedo, ainda nos estágios precoces do período embrionário e é um processo aleatório (corpúsculo de Barr).
Tanto homens, quanto mulheres possuem apenas um X ativo.
O X inativo apresenta replicação tardia.
As mulheres apresentam mosaicismo para Xp e Xm. 
DOENÇAS DE HERANÇA MULTIFATORIAL (01/12)
As doenças comuns e as malformações congênitas apresentam, geralmente, herança multifatorial.
Várias características normais das pessoas também apresentam herança multifactorial;
Multifatorial = Poligênica + Ambiente
As doenças de herança complexa resultam das interações de vários fatores de predisposição, incluindo vários genes (genes de susceptibilidade), e fatores ambientais.
Características determinadas pelo efeito aditivo de múltiplos genes localizados em locus independentes são ditas poligênicas. 
O número de genes responsável pelas características poligênicas é desconhecido para a maioria delas, mas sabe-se que, quanto maior o número de genes envolvidos, maior a variabilidade dos fenótipos relacionados a uma característica. 
Já quando fatores ambientais também são considerados causa de variação na característica, esta é chamada de multifatorial.
Genética das doenças comuns:
Câncer
Obesidade
Níveis de colesterol plasmáticos
Doenças psiquiátricas e distúrbios comportamentais
Alcoolismo
Doenças autoimunes
Cárie; Doença periodontal; Distúrbios e assimetrias da arcada e dentes.
Herança multifatorial
Prevalência ao nascimento: 5%
Prevalência na população: 60% 
CARACTERÍSITCAS
Não apresentam herança mendeliana clássica;
Agregação familiar;
Fatores não genéticos desempenham um papel importante
Como são estudadas? Em famílias, em gêmeos, em populações;
HERANÇA MULTIFATORIAL SEM LIMIAR
É o mais comum; o padrão;
Genes de susceptibilidade;
É o tipo de herança da maioria das características não-patológicas e que distinguem uma pessoa da outra: perímetro cefálico; altura.
Característica que depende da ação aditiva de um grande número de genes com efeitos pequenos
Distribuição contínua normal (Gaussiana): fatores sorteados ao acaso, múltiplas vezes. Em forma de sino: muita gente na média e pouca gente nos extremos; há pouca dispersão.
HERANÇA MULTIFATORIAL COM LIMIAR
É o tipo de herança da maioria das malformações congênitas isoladas:
Falconer, 1965;A susceptibilidade de determinada condição tem distribuição normal;
A expressão do fenótipo anormal é determinada por um limiar;
LÁBIO LEPORINO
Popularmente conhecida como lábio leporino, a fissura labiopalatal é uma abertura na região do lábio e/ou palato do recém-nascido ocasionada pelo não fechamento destas estruturas na fase embrionária, isto é, entre a 5ª e a 8ª semana de gestação.
As fissuras podem ser unilaterais ou bilaterais e variam desde formas mais leves como cicatriz labial até formas mais graves como as fissuras completas de lábio e palato. 
A maioria dos casos de fissura têm padrão de herança multifatorial e uma minoria está relacionada a um gene mutante específico ou a uma alteração cromossômica determinada ou, ainda, a agentes ambientais específicos.
No Brasil, estima-se que a cada 650 nascimentos, uma criança nasce com fissura labiopalatal. 
Existem vários fatores que tem sido implicado no seu aparecimento, tais como o uso de álcool ou cigarros, a realização de raios-x na região abdominal, a ingestão de medicamentos, como anti-convulsivantes ou corticóides, durante o primeiro trimestre gestacional, deficiências nutricionais, infecções, além da hereditariedade.
No caso das fendas palatinas, observou-se a ligação do defeito com a região cromossômica 2q32. Existem evidências de que o gene SATB2, localizado nessa região, possa influenciar o aparecimento da fissura palatina. 
Já no caso das fendas labiopalatinas, observou-se a ligação do defeito com as regiões cromossômicas 6p24, 2p13, 19q13 e 4q, indicando que existem nessas regiões cromossômicas genes cujas mutações podem contribuir para o aparecimento das fendas labiopalatinas. 
O estudo genético de famílias com formas hereditárias de fissura labiopalatina permitiu ainda a identificação de determinados genes cujas mutações podem causar a fissura labiopalatina: gene MSX1, localizado em 4p16.1; gene IRF6, localizado em 1q; gene PVRL1 gene, localizado em 11q; gene TP73L, localizado em 3q27 e gene SUMO1, localizado em 13q33.1-q34. 
RISCO DE RECORRÊNCIA
É a probabilidade de a mesma doença ocorrer novamente em uma família;
Em doenças genéticas monogênicas o RR para filhos de um casal é, em média, de 50% se o alelo causador da doença for dominante e é 25% se o alelo for recessivo;
Em doenças multifatoriais RR é sempre menor do que nas monogênicas, é variável conforme a doença, conforme o grau de parentesco dos envolvidos e conforme a população estudada;
DETERMINAÇÃO DA CONTRIBUIÇÃO RELATIVA DOS GENES E DO AMBIENTE NAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS
Quanto mais fatores influem na característica, mais importante será o fator do ambiente;
Predominantemente genética: cor dos olhos, tipo sanguíneo.
Predominantemente ambientais: linguagem, religião, doenças infecciosas.
Interação genexambiente:altura, peso, cor da pele.
Métodos tradicionais:
Comparação da concordância da doença nos parentes mais próximos ou mais distantes ao probando à medida da agregação familiar
- Razão do risco relativo - estudos de caso-controle
Comparação da concordância em estudos com gêmeos: MZ vs. DZ; MZ vs. MZ, MZ em ambientes distintos.
Herdabilidade: fração da variância fenotípica total de um traço que é determinada geneticamente.
GRAU DE PARENTESCO E ALELOS EM COMUM
Risco: Depende do grau de parentesco com o indivíduo que tem a doença;
	GÊMEOS MONOZIGÓTICO
	1
	PARENTES EM 1º GRAU
	1/2
	PARENTES EM 2º GRAU
	1/4
	PARENTES EM 3º GRAU
	1/8
CONCORDÂNCIA DA DOENÇA EM GÊMEOS MONOZIGÓTICOS
Concordância da doença menor que 100% em gêmeos MZ é uma forte evidência de que fatores não-genéticos têm papel importante na doença.
HERDABILIDADE
Proporção da variância fenotípica total de uma característica que é causada pela variância genética aditiva. É específica para cada doença.
h2 : variância genética/variância fenotípica total
h2 : variância em pares DZ - variância em pares MZ
variância em pares DZ
principalmente ambiental: 0
principalmente genética: em torno de 1
CRITÉRIOS PARA RECONHECIMENTO DE TRAÇOS MULTIFATORIAIS
A melhor estimativa do Risco de Recorrência (RR) é o risco empírico, que é simplesmente o RR observado em famílias semelhantes, para o mesmo grau de parentesco.
O RR é proporcional à gravidade da malformação.
O RR é maior quando o probando é do sexo menos afetado (a maioria das doenças multifatoriais apresenta diferença na incidência entre os sexos).
A freqüência do fenótipo entre os familiares é superior à freqüência populacional, mas o RR é inferior ao dos fenótipos mendelianos:
Fenda labial +/- palato fendido:
f população em geral: 0,1%
f em irmãos: 5% 
O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados.
O RR é bem mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina menos rapidamente para parentes mais afastados:
Luxação congênita de quadril (RR): parentes de primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro grau (0,4%) 
O RR é aumentado quando os pais são consangüíneos.
O RR para parentes de primeiro grau é aproximadamente a raiz quadrada da freqüência populacional.
RR para parentes de terceiro grau é semelhante ao risco populacional (ou empírico).
CRITÉRIOS PARA RECONHECIMENTO DE HERANÇA MULTIFATORIAL
Genes contribuem para a doença, mas esta não segue padrão simples de herança monogênica;
Geralmente demonstram agregação familiar;
Penetrância incompleta é comum (influência importante de fatores não-genéticos na doença, p/ex. fenótipo discordante em gêmeos MZ);
Doença mais comum em parentes mais próximos;
Concordância maior em gêmeos MZ do que DZ: ocorrência é maior em familiares mais próximos do que em familiares mais distantes.
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
RR é mais muito mais alto para parentes de 1º grau do que para parentes mais distantes;
A melhor estimativa do RR é o risco empírico;
O RR é aumentado pela presença de mais de um parente afetado, forma severa ou início precoce, pessoa afetada do sexo menos provável de ser afetado e parentesco consanguíneo;
Doenças monogênicas em famílias pequenas ou com penetrância incompleta podem se apresentar com um padrão que lembra herança multifatorial.
DOENÇAS DE HERANÇA NÃO TRADICIONAL/mendeliana (08/12)
Herança mitocondrial
É a herança de características codificadas por genes contidos no DNA mitocondrial.
Genes: estão relacionados com as características da própria mitocôndria e da célula.
Uma doença causada por mutação no DNAmt é herdada exclusivamente da mãe. 
 Mulheres transmitem as doenças mitocondriais passando as mutações para toda a sua prole de ambos os sexos.
Critérios para reconhecimento em heredogramas:
 Pacientes são sempre relacionados pela linha materna.
Nenhum homem afetado transmite a doença.
DNA MITOCONDIRAL
Cópias circulares.
Proteínas: participam da cadeia respiratória (principal função da mitocôndria). Ex: citocromo B.
Ambiente mitocondrial é mutagênico
Espécies reativas de Oxigênio: Gerados na respiração celular (mitocondrial), quando o organismo está passando por situação de stress. Exemplos: peróxido, superóxido, água oxigenada.
Algumas moléculas agem para evitar o acúmulo das espécies reativas de oxigênio e evitar o dano celular.
Danificam moléculas pelo desequilíbrio de elétrons:
-Oxidação de lipídeos; -Mutações no DNA mitocondrial e nuclear (as proteínas de reparo não conseguem entrar na mitocôndria, fazendo com que as taxas de mutação do DNA mitocondrial sejam maiores do que o DNA normal);
 Sistemas de Reparo do DNA em mitocôndrias são muito falhos.
 Taxa de mutação do mtDNA é elevada.
Doenças mitocondriais
São mutações somáticas (normalmente por problemas no sistema de reparo);
Quando clínico relacionados com problemas em órgãos com alto consumo de ATP. Exemplos: órgãos do sentido, musculoesquelético, órgão secretores (pâncreas).
DOENÇAS CAUSADAS POR MUTAÇÕES NO tDNA
Exemplos: miopatia e cardiopatia.
Expressividade variável
ESCREVER
Penetrância incompleta
ESCREVER
Quando maior a proporção de moléculas mutantes, mais grave a expressão da doença; variabilidade da expressão em tecidosdiferentes.
A transmissão de célula para célula ocorre ao acaso ao longo da vida.
Heteroplasmia: diferenças genéticas de DNAs mitocondriais que podem ocorrer dentro da mesma mitocôndria.
HOMOPLASMIA: todas as cópias do DNA são iguais em todas as células.
Doenças genéticas:+ de 50 mutações de ponto em genes do DNA mitocondrial e + 100 mutações devido deleções e inserções terapia gênica.
Marcador em antropologia molecular para estudo da evolução humana e fluxo migratórios, ciência forense identificação de pessoas e esclarecimento de relações de parentesco.
Participação no câncer e doenças neurodegenerativas papel central na apoptose.
Teoria do acúmulo de mutações somáticas para explicar o envelhecimento; doenças causadas por mutações no DNA mitocondrial: herança materna e envelhecimento precoce de órgãos alvo.
Imprinting genômico
Conceito
É um processo biológico normal, onde um gene ou grupo de genes é marcado bioquimicamente com informações sobre sua origem parental (consigo saber se o gene veio do pai ou da mãe).
 Deverá ser expresso ou não a fim de manter um funcionamento celular normal.
COMO ACONTECE
Marca covalente: acréscimo do grupamento metil; Metilação do DNA (CH3). 
Grupos metil são adicionados a citosinas em ilhas CpG (citosina pós guanina na região do promotor; podem acontecer várias).
Isto impede a ligação dos fatores de transcrição, cessando a expressão daquele gene.
Gene imprintado: gene silenciado, que não se expressa;
Metilação do dna
Ocorre na região promotora do gene.
A metilação do DNA é o acréscimo de grupamentos metil (CH3) a bases nitrogenadas.
Enzimas como as DNA metil transferases (DNMTs) catalisam a metilação.
QUANTO TEMPO DURA
Como o processo não altera as sequências de bases do DNA, é considerado um evento epigenético. 
Essas marcas são mantidas mesmo durante os ciclos de divisão celular. 
Células filhas carregarão o mesmo imprinting de suas células mães, como se fosse uma espécie de herança epigenética.
QUANDO É FEITO
Durante o desenvolvimento dos gametas ocorre a desmetilação do genoma e, após a maturação destas células, ocorre a metilação "de novo“. O processo enzimático responsável deriva do Centro de Imprinting (IC), região cromossômica que codifica informações sobre as enzimas que controlam a metilação.
Subsequentemente, durante a embriogênese, os alelos dos genes imprintados são mantidos em um dos estados epigenéticos: imprintado ou não imprintado.
CONSEQUÊNCIA FUNCIONAL
Esta marcação resulta na ativação ou na inativação da expressão de um certo gene/ conjunto de genes. É uma exceção à regra mendeliana que diz que ambos os alelos serão expressos na descendência: nos casos de herança com imprinting, apenas um dos dois alelos será expresso, enquanto o outro será silenciado, causando uma espécie de “haploidismo uniparental” com relação a tal gene.
Funcionalmente esses genes serão haploides;
Genes Imprintados; principais locais de imprinting
Apesar de a maioria dos genes “imprintados” codificarem proteínas, outros codificam transcritos de RNA não traduzidos (reguladores? RNAs de interferência RNAsi).
Atualmente, conhece-se mais de 100 genes que sofrem imprinting e a maioria deles tende a ocorrer agrupada em áreas do genoma.
DOENÇAS E O IMPRINTing
Síndrome de PRADER-WILLI
Deleção 15q11-q13 do cromossomo de origem PATERNA (80%);
Dissomia uniparental (15%); Deleção do Centro de Impriting (1%);
Os alelos maternos estão “imprintados” e os paternos deveriam expressar a informação genética.
Não há informação gênica, ou seja, não há transcrição.
Características:
Hipotonia
Dificuldades alimentares
Hipogonadismo
Atraso psicomotor
Atraso estatura e ponderal
Hiperfagia obesidade
Braquidactilia
Baixa estatura
Atraso mental moderado
Síndrome de ANGELMAN
Deleção 15q11-q13 do cromossomo de origem MATERNA (80%);
Dissomia uniparental (15%); Deleção do Centro de Imprinting (1%);
Os alelos paternos estão “imprintados” e os maternos deveriam expressar a informação genética.
Não há informação gênica, ou seja, não há transcrição.
Características:
Hipotonia
Retardo mental
Ataxia
Risadas paroxísticas
Epilepsia
Ausência de fala 
Mandíbula proeminente
Dissomia UNIparental
ONCOGENÉTICA (15/12)
GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO E ODONTOGENES (22/12)
GENÉTICA DE POPULAÇÕES (05/01)