Doença de Graves - OFICIAL

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GRUPO:
Israel Araujo de Sousa Neto;
Montini Hebert F. C. de O. Filho;
Nathália Patrícia da Silva Moura;
Sueli Gomes Rocha Rodrigues Alves;
Vitor Carvalho Andrade.
Prof.ª Dra.
Naisandra B. Da S. Farias
AUTOR:
Vitor Carvalho Andrade.
Referências 
Introdução
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Mecanismos imunológicos
Causas e Sintomas
Diagnóstico e Tratamento
Conclusão 
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A Doença de Graves (DG) trata-se de uma doença tiroideia, descrita
por Robert Graves em 1835 (daí o nome);
É uma doença auto-imune, que se caracteriza pela presença de
hipertireoidismo, bócio, oftalmopatia e, ocasionalmente, dermopatia
infiltrativa;
Responsável por 60-80% dos casos de hipertireoidismo;
Relativamente à incidência por género, surge numa relação
feminino/masculino de 5-10:1 (Weetman, 2000);
Pode surgir em qualquer idade, contudo a idade típica situa-se entre
os 20 e 40 anos.
Dermopatia infiltrativa
Oftalmopatia
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Bócio (aumento do volume 
da glândula tireoide)
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Embora qualquer indivíduo possa vir a desenvolver a Doença de
Graves, existem fatores que aumentam a ocorrência da doença, tais
como (HALL eGUYTON, 2011; NEVES et al., 2008):
a) Histórico Familiar: acredita-se que possam existir um ou mais genes
que torna a pessoa suscetível à doença de Graves;
b) Sexo: pessoas do sexo feminino são mais propensas a desenvolver a
doença do que os homens. A explicação está na maior exposição a
estrógenos ou menor exposição à testosterona; há evidencias que
quantidades moderadas de estrógeno aumentam a reatividade imunológica;
c) Idade: a Doença de Graves se desenvolvem mais em pessoas entre 20-
40 anos (80%), a incidência menor em idosos mais de 60 anos (15%), em
crianças (5%);
Existe uma abundante evidência epidemiológica de susceptibilidade genética
para Doença de Graves;
No entanto, não é conhecido nenhum gene que determine a doença ou que seja
necessário para o seu desenvolvimento (cerca de 60% de concordância entre
gêmeos monozigóticos), além de haver influência de fatores ambientais;
Parece haver uma associação entre DG e polimorfismos do gene CTLA-4
(Associado ao linfócito T citotóxico-4) e determinados alelos HLA (cromossomo 6):
I) Em indivíduos caucasianos, os alelos HLA-DR3 e HLA-B8 estão
positivamente associados;
II) Em asiáticos (como japoneses e chineses), observa-se associação com HLA-
B35 e HLA-Bw46.
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É uma doença autoimune categorizada como uma hipersensibilidade do
tipo II – presença de anticorpos que são específicos para as células ou
moléculas próprias;
Nela, as células B autorreativas produzem anticorpos contra antígenos
tireoidianos; bem como células T reagem com peptídeos processados, derivados
dos antígenos tireoidianos, o que leva à sua ativação e ao consequente aumento
da secreção de anticorpos pelas células B;
A auto-imunidade mediada pelos linfócitos B e T na DG é dirigida a 4
antígenos tireoidianos: tireoglobulina (Tg), peroxidase tiroideia (TPO), co-
transportador de sódio-iodo e receptor de tireotropina (TSH).
O receptor de TSH é o principal antígeno da DG; a sua ativação é responsável
pelo hipertireoidismo nesta doença, devido a atividade estimulante dos
anticorpos, principalmente por IgG.
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1. O linfócito B irá expressar MHC II contendo o antígeno tireoidiano;
2. O antígeno apresentado é reconhecido pelo linfócito T help (Th2), na
interação TCR e CD4/MHC II, bem como esta célula será coestimulada pela
ligação de sua CD28 com a B7 da célula B; O linfócito T é ativado;
3. O Th ativado expressará o CD40 ligante e secretará citocinas (IL-4, IL-5):
3.1. O CD40 ligante irá se ligar ao CD40 que já estava presente na
membrana do linfócito B, ativando esta célula;
3.2. As citocinas secretadas também irão interagir com receptores da célula
B, levando a ploriferação e diferenciação destas em plasmócitos (induz a
mudança de classe – produção de IgG).
Os anticorpos anti-receptor da tireotropina (anti-rTSH) ou imunoglobulina
estimulante da tireóide (TSI) ligam-se a este receptor e mimetizam a ação do
TSH: ativam-no e estimulam a atividade da adenilato ciclase tiroideia, levando à
síntese e secreção hormonais – T3 e T4 –;
Imunoglobulinas estimuladoras do crescimento tireodiano (também anti-
receptor TSH) promovem a proliferação celular do epitélio folicular, aumento da
sobrevivência celular e ao crescimento da glândula, (surgimento do bócio);
Porém, nem todos os anti-rTSH estimulam a síntese e secreção hormonal. Na
tiroidite autoimune, podem existir anti-rTSH com atividade bloqueadora –
anticorpos bloqueadores –, que promovem o hipotireoidismo;
Alguns doentes com DG têm uma mistura de anticorpos estimulantes e
bloqueadores e a apresentação clínica pode depender do balanço entre estes
anticorpos.
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TSH (tireotropina)
Anticorpo anti-
receptor TSH
Receptor TSH
Célula da tireoide
Superprodução não regulada 
de hormônios tireoidianos
Glândula pituitária
Produção regulada de 
hormônios tireoidianos
Controle de 
feedback 
negativo
NORMAL DOENÇA DE GRAVES
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Como ocorre o surgimento de auto-anticorpos?
RESPOSTA: Pela quebra dos mecanismos de tolerância.
Quais os mecanismos de tolerância?
RESPOSTA: Tolerância central e periférica.
- Tolerância central de linfócitos: ocorre nos órgãos linfóides
centrais (timo e medula óssea);
- Tolerância periférica: acontece nos órgãos periféricos.
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Tolerância central – Linfócitos T:
 Seleção negativa: Interação de alta afinidade entre TCR e MHC-
autopeptídeos no timo, ocorrendo apoptose de linfócitos T autorreativos.
Tolerância central – Linfócitos B:
 Edição do Receptor: formação de uma nova cadeia leve, alterando a
especificidade do Fab.
 Deleção Clonal: se o receptor ainda é autorreativo, há
reconhecimento do auto-antígeno com alta afinidade (interação
MHC/BCR) – morte de B por apoptose.
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA – LINFÓCITOS T
 Anergia: linfócitos T reconhecem o Ag sem níveis adequados de coestimuladores
(B7/CD 28);
 Sinais inibitórios dos receptores (como o CTLA-4): bloqueiam a sinalização para
ativação de T;
 Deleção clonal por ativação: interação Fas-FasL, na qual a célula T ativada
expressa Fas ligante (FasL), que interage com Faz, ocorrendo morte por apoptose
de T autorreativa ativada;
 Células T regulatórias produzem citocinas inibitórias: TGF-β – inibe
proliferação de T e B, células dendríticas e macrófagos; IL-10 – antagonista do IFN-γ,
inibe ativação de macrófagos, bloqueia ativação de T; além de expressarem CTLA-4;
 Ignorância clonal: auto-antígeno sequestrado em órgão imunologicamente
privilegiado.15
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA – LINFÓCITOS B 
O reconhecimento do auto-antígeno por linfócito B na ausência de linfócitos Th 
específicos para este auto-antígeno, promove:
 Anergia por bloqueio na sinalização do receptor,
 Perda de receptores de quimocinas, célula B excluída do folículo, morte por
apoptose (deleção);
 Regulação por receptores inibitórios.
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As imunoglobulinas estimuladoras do crescimento tireoidiano (também dirigidas
contra o receptor do TSH) provoca a aumento difuso da glândula, pois estimula a
proliferação do epitélio folicular da tireóide;
Os anti-rTSH ou imunoglobulinas estimulantes da tireóide (TSI) provocam uma
superprodução de hormônios tireoidianos – T3 e T4 em excesso –, visto que, uma
vez ligado, há uma estimulação contínua da glândula.
Esses fatores, promove o hipertireoidismo e aumento do tamanho da tireode
(com a progressão da doença, pode haver surgimento do bócio);
Com relação à oftalmopatia, parece que os linfócitos T ativados poderiam ligar-
se aos fibroblastos orbitários que expressam receptores de TSH ou outros
antígenos partilhados pelo tecido tiroideu. Esseslinfócitos liberam citocinas
capazes de estimular a produção de glicosaminoglicanos e colagénio pelos
fibroblastos orbitários, resultando em edema e fibrose;
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A dermopatia resulta da acumulação de glicosaminoglicanos na derme,
especialmente o ácido hialurônico, secretado pelos fibroblastos. O efeito hidrofílico
dos glicosaminoglicanos, juntamente com a compressão linfática e a fragmentação
das fibras de colágeno dérmicas, resultam no aspecto característico destas lesões;
O aumento da concentração de T3 e T4 acelera o metabolismo, causando:
- hiperatividade, insônia, palpitações, taquicardia, tremor, maior transpiração
e irritabilidade, pois hormônios tireoidianos potencializam a ação da
catecolaminas (adrenalina, noradrenalina), afetando funcionamento de
cérebro e coração.
- intolerância ao calor e perda de peso, pois acelera o metabolismo (eleva a
temperatura e acelera consumo de nutrientes);
- diarreia (o funcionamento do intestino se acelera, provocando um número
maior de evacuações.) e poliúria.19
Dermopatia infiltrativa
Oftalmopatia
Bócio
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Há possibilidade de Doença de Graves congênita?
 A atividade estimulante é encontrada principalmente por
IgG anti-rTSH, presente em 90 % dos casos da DG;
 A classe de anticorpos IgG é capaz de atravessar a
barreira placentária, gerando a Doença de Graves
neonatal em recém-nascidos.
 Sintomas: baixo peso ao nascer; hiperatividade,
inquietação e sono de má-qualidade; taquicardia; bócio
difuso pequeno, podendo ser grande o suficiente para
comprimir a via aérea.
 Porém, como esses anticorpos são de origem materna,
à medida que vão sendo eliminados, os sintomas
desaparecem.21
Clínica do paciente:
No doente com hipertireoidismo e bócio difuso, os sinais de oftalmopatia e
dermopatia são suficientes para confirmar o diagnóstico da DG.
Análises bioquímicas:
Um valor de TSH reduzido associado a um valor elevado de tiroxina
livre (T4 livre) confirmam o diagnóstico clínico de hipertireoidismo. Alta
concentração de T4 faz “feedback negativo”, reduzindo produção de TSH.
Nos estágios mais precoces da doença poderá haver apenas subida da
triiodotironina (T3), pelo que o doseamento de T3 livre deve ser efetuado
em doentes com níveis de TSH reduzidos, mas níveis de T4 livre dentro
dos limites normais;
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Testes Sorológicos (ELISA): 
Os anticorpos anti-rTSH – presentes em 90% dos casos – ao contrário dos
anticorpos anti-TPO e anti-Tg, são específicos da Doença de Graves, porque está
envolvido diretamente na patogênese desta doença;
A dosagem de anticorpos anti-rTSH, particularmente dos estimulantes, é quase
sempre positivo. A sua detecção é o diagnóstico para DG;
Praticamente todos os doentes têm níveis séricos detectáveis de anti-rTSH,
mas, a concentração é muito baixa, sendo indetectável em alguns indivíduos;
Quando o diagnóstico clínico não é claro, a presença de concentrações
elevadas de Antitireoperoxidase (anti-TPO, presente em 75% dos casos),
favorecem o diagnóstico de DG.
“Nível indetectável pode ser: I) insensibilidade do método; II) 
ou por uma produção intra-tiroideia exclusiva; III) considerar 
ainda a possibilidade de erro de diagnóstico.”c24
A abordagem terapêutica do hipertireoidismo da DG consiste no controlo
sintomático com beta-bloqueadores e na redução da síntese de hormonas
tiroideias através da administração de tionamidas, iodo radioactivo ou cirurgia
(Singer, et al., 1995);
Independentemente do tratamento escolhido, o monitoramento inicial deve
consistir na vigilância clínica periódica e no doseamento de T4 e, por vezes, de T3.
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β-bloqueadores:
 O hipertireoidismo está associado ao aumento do número de receptores 
β-adrenérgicos em vários tecidos;
 A hiperatividade adrenérgica é responsável por muitos dos sintomas
associados a esta patologia. Os β-bloqueadores são usados para melhorar
a sintomatologia associada ao aumento do tônus simpático, como a
taquicardia, palpitações, tremor, ansiedade e a intolerância ao calor;
 Exemplo: O propranolol bloqueia a atividade adrenérgica excessiva e
inibe a conversão de T4 em T3.
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Tionamidas:
 O propiltiouracilo (PTU) inibem a peroxidase tiroideia, reduzindo, desse 
modo, a síntese de seus hormônios;
 O PTU também bloqueia a desiodação extratiroideia de tiroxina (T4) em
triiodotironina (T3), levando a uma redução inicial mais rápida da
concentração sérica deste hormônia.
Iodo radioativo (contra-indicado na mulher grávida ou na lactação):
 Induz dano tecidual extenso, resultando em ablação da tiróide em 6 a 18
semanas;
 O objetivo deste tratamento consiste na destruição da glândula, com
desenvolvimento precoce de hipotireoidismo e eliminação do risco de
hipertireoidismo recorrente.
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Cirurgia (remoção da tireóide):
 A tireoidectomia está primariamente indicada em doentes com bócio de
grandes dimensões ou compressivos, em grávidas com intolerância a
antitiroideus ou em doentes com alergia ou baixa resposta ao antitiroideus e
que recusam o tratamento com iodo;
 Pode ser parcial ou total (a remoção total é mais eficaz); 
 Indivíduo que realiza remoção total precisa receber doses de hormônios 
T3 e T4 pelo resto da vida. 
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A doença de Graves é de natureza autoimune, categorizada como uma
hipersensibilidade do tipo II;
Nela, as células B autorreativas produzem anticorpos contra antígenos
tireoidianos: tireoglobulina (Tg), peroxidase tiroideia (TPO), co-transportador de
sódio-iodo e receptor de tireotropina (TSH);
O anti-receptor do TSH ou imunoglobulina estimulante da tireoide (TSI) é o
principal responsável pelo hipertireoidismo nesta doença, devido a atividade
estimulante dos anticorpos, principalmente por IgG;
O hipertireoidismo, o bócio e a oftalmopatia (também dermopatia infiltrativa)
são quadros clínicos marcantes;
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