Farmacologia Distribuição de medicamentos

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Distribuição de Medicamentos
[ O que é Distribuição?
É a passagem de substâncias da corrente sangüínea para os tecidos
alvos, onde então o fármaco irá atuar e desenvolver o seu efeito
farmacológico.
A diferença principal entre o processo de Absorção e o de Distribuição é
o sentido do movimento do soluto:
¯ Absorção Þ o fármaco está caminhando do local de administração
para a corrente sangüínea;
¯ Distribuição Þ o fármaco está saindo da corrente sangüínea para
atuar em um determinado tecido.
Em ambos os processos, o fármaco tem que atravessar as barreiras
biológicas. Neste caso, por ele estar saindo do compartimento
intravascular, a primeira barreira biológica a ser atravessada será o
endotélio do capilar sangüíneo, portanto o primeiro fator que irá
influenciar a distribuição de fármacos pelo organismo será a
permeabilidade capilar.
Fatores que podem influenciar a Distribuição de fármacos:
1) Permeabilidade capilar: é determinada pela estrutura do capilar e pela
natureza química do fármaco. A organização do endotélio do capilar sangüíneo
obedece basicamente a 2 conformações: endotélio dos capilares periféricos e
endotélio dos capilares centrais (ou barreira hemato-encefálica).
¯capilares periféricos: células unidas, juntas umas às outras pelas bordas,
mas deixando pequenos espaços entre elas (fenestras ou poros
intercelulares), por onde ocorre a passagem de substâncias hidrofílicas e/ou
de ¯ PM. Se a substância for lipossolúvel, a passagem é feita através das
células.
¯capilares centrais: camada única de células endoteliais intimamente unidas,
formando uma verdadeira barreira, altamente seletiva, onde somente
partículas extremamente lipossolúveis e em raros casos, de pequeníssimo
PM, atravessam-na. Por não possuir fenestras, as substâncias
hidrossolúveis não conseguem passar.
2) Lipossolubilidade, hidrossolubilidade e grau de ionização:
Lipossolúvel ® apolar ® não ionizada (s/ carga) ® ­ coef. partição O/A ®
difusão passiva
Hidrossolúvel ® polar ® ionizada (c/ carga) ® ¯ coef. partição O/A ®
¯ peso molecular ® atravessa poros
3) Peso molecular: quanto menor o peso molecular, mais fácil de atravessar
as fenestras do capilar.
4) Fluxo sangüíneo (vascularização) do tecido alvo: quanto maior o
fluxo sangüíneo do tecido, melhor será a distribuição do fármaco, mas não basta
ser bem vascularizado, tem que ser bem perfundido também (vascularização ¹
perfusão).
Perfusão: é a razão entre a quantidade de sangue que entra e a quantidade de
sangue que sai de um determinado órgão, tecido ou local.
Ex: tecidos muito rapidamente perfundidos: rins, coração, cérebro e fígado.
tecidos mediamente perfundidos: pele e músculo durante o repouso.
tecidos bem pouco perfundidos: adiposo e conjuntivo.
Obs: a perfusão dos rins é 100 vezes maior que a do músculo em repouso.
5) Ligação aos tecidos de reserva: Além das ptns plasmáticas, as
substâncias podem ter afinidade por outros sítios de ligação, como tecidos ósseo,
adiposo e muscular. Estes sítios de reserva são considerados sítios de perda,
pois enquanto o fármaco estiver ligado a estes tecidos, estará deixando de
exercer ação farmacológica. Importante: considerar a saturabilidade dos tecidos.
Ex: tetraciclina (afinidade por tecido ósseo – hipoplasia dentária);
DDT (inseticida) (afinidade por tecido adiposo – saturação – intoxicação:
problemas respiratórios, renais e no SNC = morte!).
6) Ligação às proteínas plasmáticas: É uma ligação reversível entre o
fármaco e proteínas plasmáticas (principalmente albumina), retardando sua
passagem para fora do compartimento vascular.
K2
[fármaco livre] + [ptn] D [complexo fármaco ~ ptn] k 1 = k a (constante de associação)
ô K1 k 2
sítio de ação
¯Quanto ­ ka do fármaco, ­ será a afinidade em se ligar à proteínas
plasmáticas, ­ será a capacidade de formar complexos.
¯Somente a forma livre está disponível para atuar no sítio de ação e
desenvolver o efeito farmacológico; o fármaco ligado permanece
farmacologicamente inerte/inativo.
¯Quanto ­ for a afinidade do fármaco à albumina, ­ será o tempo em que a
substância irá permanecer circulante e ­ será a duração do seu efeito.
· Forma livre ou ligada = depende de quantidade de proteínas plasmáticas.
· Forma NI ou I- = depende de pH e pKa.
Medicamento
no
Sangue
(2 formas)
Forma Livre
(2 frações: NI e I-)
Efeito
Medicamento
ligado às proteínas
plasmáticas
(albumina)
ESTOQUEForma Ligada
(2 frações: NI e I-)
10% 90%
Qual a importância da ligação fármaco-proteína plasmática?
A ligação às proteínas plasmáticas serve para estocar o fármaco e quando a
forma livre diminuir no plasma, mais fármaco será liberado para manter a duração
do seu efeito. Se o fármaco estivesse totalmente disponível para ser distribuído,
o efeito farmacológico terminaria rapidamente. À medida que a concentração do
fármaco livre decai por eliminação devido ao metabolismo ou à excreção, o
fármaco ligado à albumina se dissocia, mantendo a concentração de fármaco
livre como uma fração constante no plasma. Quando finalmente o estoque
acaba, nova dose deve ser administrada; isto é calculado no regime posológico.
O que pode acontecer quando dois fármacos são
administrados simultaneamente? Interação Medicamentosa
Ex: fenilbutazona X varfarina
A varfarina é um anticoagulante de uso oral que tem 99% de afinidade de ligação
as proteínas plasmática e possui um pequeno volume de distribuição, ou seja, a
forma livre não sai da circulação e se distribui pelo interstício (o que ajudaria a re-
equilibrar esta concentração), a forma livre fica confinada ao espaço intravascular
(porque sendo ele um anticoagulante, ele já se encontra no seu sítio de ação).
Este aumento súbito na concentração da varfarina pode causar quadros de
hemorragias reto-peritonial, cerebral (AVC), gengival e genito-urinário.
Outros problemas:
¯Fármaco que não se liga a ptn plasmática = intoxicação aguda
¯Fármaco que se liga extensivamente a ptn plasmática = intoxicação crônica
Aplicação destes conhecimentos:
· Correlacionar exames clínicos de pacientes com baixa concentração de
proteínas plasmáticas ou doença que deplete proteínas x suplementação
nutricional /dieta para corrigir este problema.
Ex: hipoalbuminemia (cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave, grande queimado),
velhice (¯ capacidade de ligação fármaco-ptns plasmáticas) e gestação (hemodiluição).
· Em todos os casos, o aumento da fração livre de medicamento no plasma
pode resultar em aumento da intensidade da resposta farmacológica, dos efeitos
colaterais e do potencial de toxicidade do fármaco. Para evitar intoxicações ou
até matar o paciente, deve-se repor a albumina perdida, ou diminuir a dose do
medicamento (recálculo da dose).
Distribuição de medicamentos em diferentes níveis:
· Nível central: a barreira hemato-encefálica é altamente seletiva, constituída
por células do endotélio capilar bem unidas (sem fenestras) e somente drogas
extremamente lipossolúveis atravessam esta barreira com facilidade, caindo
no fluído cérebro espinhal e se espalhando por toda superfície do SNC
(medula e cérebro), onde então penetram ao interior do cérebro.
Exceção: meningite ("afrouxamento" da b.h.e., por isto a penicilina consegue
atuar).
· Nível placentário: barreira menos seletiva, formada pela diferença de pressão
entre a circulação materna e a fetal. Substâncias lipossolúveis e
hidrossolúveis de ¯ PM a atravessam. Entre a circulação materna e a fetal
existe um tempo mínimo de equilíbrio de substâncias, de 15 a 40 min,
dependendo da substância. Por este motivo, cirurgias de cesariana não devem
ultrapassar a duração máxima de 30 minutos.
Ex: morfina, heroína; criança nasce com pupila puntiforme (diagnóstico de
dependência à morfina) e sintomas de síndrome de abstinência.
25m = placenta no início da gestação.
2m = placenta a termo