Farmacologia - Farmacocinética I

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Farmacologia: Farmacocinética I
Todos os fármacos devem satisfazer exigências
mínimas para ter efetividade clínica. Um
fármaco, para ser bem-sucedido, precisa
atravessar as barreiras fisiológicas no corpo a
fim de limitar o acesso das substâncias
estranhas.
A absorção dos fármacos pode ocorrer por meio
de vários mecanismos desenvolvidos para
explorar ou romper essas barreiras.
Uma vez absorvido, o fármaco utiliza sistemas
de distribuição dentro do organismo, como os
vasos sanguíneos e linfáticos, para alcançar seu
órgão-alvo em concentração apropriada.
A capacidade do fármaco de ter acesso a seu
alvo também é limitada por diversos processos
que ocorrem no paciente. Estes são amplamente
divididos em duas categorias: o metabolismo,
em que o organismo inativa o fármaco mediante
degradação enzimática (primariamente no
fígado), e a excreção, em que o fármaco é
eliminado do corpo (principalmente pelos rins e
pelo fígado, bem como pelas fezes).
Barreiras fisiológicas:
- Um fármaco precisa vencer certas
barreiras físicas, químicas e biológicas
para alcançar seus locais de ação
moleculares e celulares. O revestimento
epitelial do trato gastrintestinal e de
outras membranas mucosas é um tipo de
barreira; são também encontradas outras
barreiras após a penetração do fármaco
no sangue e nos vasos linfáticos.
- A maioria dos fármacos deve
distribuir-se do sangue para tecidos
locais, processo que pode ser impedido
por determinadas estruturas, como a
barreira hematoencefálica.
- Tipicamente, os fármacos abandonam o
compartimento intravascular pelas
vênulas pós-capilares, onde existem
lacunas entre as células endoteliais
através das quais o fármaco pode passar.
A distribuição de um fármaco ocorre
principalmente por difusão passiva, cuja
velocidade é afetada por condições
iônicas e celulares locais.
- Os princípios básicos de
farmacocinética afetam a quantidade de
fármaco livre que finalmente alcançará o
sítio-alvo. Para produzir efeito, o
fármaco precisa ser absorvido e, a
seguir, distribuído até seu alvo antes de
ser metabolizado e excretado.
- Em qualquer momento, o fármaco livre
na circulação sistêmica encontra-se em
equilíbrio com os reservatórios
teciduais, as proteínas plasmáticas
sítio-alvo (que em geral consiste em
receptores); apenas a fração do fármaco
que consegue ligar-se a receptores
específicos terá efeito farmacológico.
- Observe que o metabolismo do fármaco
pode resultar em metabólitos tanto
ativos quanto inativos; os ativos também
podem exercer efeito farmacológico
sobre os receptores-alvo ou, algumas
vezes, sobre outros receptores.
Membranas biológicas:
- Todas as células humanas apresentam
membrana lipídica com duas camadas,
as quais consistem principalmente em
fosfolipídios, esteróis (sobretudo
colesterol) e glicolipídios. A natureza
anfifílica dos lipídios da membrana e os
ambientes aquosos intra e extracelular
fazem com que a membrana adote uma
estrutura com um centro hidrofóbico e
duas superfícies hidrofílicas.
- Além dos componentes lipídicos, as
membranas biológicas contêm proteínas
transmembrana (que as atravessam) e
proteínas que só estão expostas na
superfície extra ou intracelular. A dupla
camada lipídica da membrana
semipermeável forma uma barreira ao
transporte de moléculas e tem
implicações significativas para a terapia
medicamentosa.
Transporte através da membrana:
- O centro hidrofóbico de uma membrana
biológica representa importante barreira
para o transporte dos fármacos.
- Pequenas moléculas não polares, como
os hormônios esteroides, são capazes de
difundir-se facilmente através das
membranas. Entretanto, a difusão
passiva é ineficaz para o transporte de
muitos fármacos e moléculas grandes e
polares.
- Algumas proteínas transmembrana
pertencentes à superfamília do carreador
humano ligado a solutos (SLC,
solutelinked carrier) – a qual inclui 43
famílias de proteínas, como as do
transportador de ânions orgânicos (OAT,
organic anion transporter) e do
transportador de cátions orgânicos
(OCT, organic cation transporter) –
possibilitam o transporte de fármacos e
moléculas polares através da membrana.
- Determinadas proteínas carreadoras
transmembrana podem ser específicas
para um fármaco e moléculas endógenas
relacionadas; após ligação do fármaco à
superfície extracelular da proteína, esta
sofre mudança em sua conformação, que
pode não depender de energia (difusão
facilitada) ou exigir a entrada desta
(transporte ativo). Essa mudança de
conformação torna possível ao fármaco
ligado acessar o interior da célula, onde
sua molécula é liberada da proteína. De
modo alternativo, alguns fármacos
ligam-se a receptores específicos da
superfície celular e deflagram um
processo denominado endocitose, em
que a membrana celular envolve a
molécula para formar uma vesícula, a
partir da qual o fármaco é
subsequentemente liberado no interior
da célula.
Difusão através da membrana:
- Na ausência de outros fatores, um
fármaco penetrará em uma célula até
que as concentrações intra e extracelular
dele sejam iguais. A velocidade de
difusão depende do gradiente de
concentração do fármaco através da
membrana e da espessura, área e
permeabilidade desta.
- A difusão efetiva de fármacos ácidos e
básicos através das membranas com
dupla camada lipídica também pode ser
afetada por um fenômeno associado à
carga conhecido como sequestro pelo
pH, que depende da constante
dissociação ácida (pKa) do fármaco e do
gradiente de pH através da membrana.
Sistema nervoso central:
- O sistema nervoso central (SNC)
representa um desafio especial para a
terapia farmacológica. Ao contrário da
maioria das outras regiões anatômicas,
está particularmente bem isolado de
substâncias estranhas.
- A barreira hematoencefálica utiliza
junções estreitas, especializadas em
impedir a difusão passiva da maioria dos
fármacos da circulação sistêmica para a
circulação cerebral.
- Por conseguinte, os fármacos destinados
a atuar no SNC devem ser
suficientemente pequenos e hidrofóbicos
para atravessar com facilidade as
membranas biológicas, ou devem
utilizar as proteínas de transporte
existentes na barreira hematoencefálica
para penetrar nas estruturas centrais.
- Os fármacos hidrofílicos que não
conseguem ligar-se a proteínas de
transporte facilitado ou ativo na barreira
hematoencefálica são incapazes de
penetrar no SNC.
- É possível transpor a barreira
hematoencefálica utilizando infusão
intratecal do fármaco, em que este é
diretamente liberado no líquido
cefalorraquidiano (LCR). Embora essa
abordagem possa ser empregada no
tratamento da meningite infecciosa ou
carcinomatosa, a via intratecal não é
prática para fármacos que precisam ser
regularmente administrados ao paciente.
Absorção:
- O corpo humano apresenta obstáculos
excepcionais à invasão de
microrganismos. O tegumento tem uma
camada externa queratinizada e
defensinas no epitélio. As membranas
mucosas são protegidas por depuração
mucociliar na traqueia, secreção de
lisozima nos ductos lacrimais, secreção
ácida no estômago e básica no duodeno.
- Esses mecanismos inespecíficos de
defesa constituem barreiras para a
absorção de fármacos e podem limitar
sua chegada a certos órgãos-alvo. A
biodisponibilidade, ou a fração do
fármaco administrado que alcança a
circulação sistêmica, dependerá da via
de administração do fármaco, de sua
forma química e de certos fatores
específicos do paciente – como
transportadores e enzimas
gastrointestinais e hepáticos.
- A definição de biodisponibilidade
baseia-se no fato importante de que a
maioria dos fármacos alcança seus sítios
de ação moleculares e celulares
diretamente a partir da circulação
sistêmica.
- Os fármacos de administração
intravenosa são injetados diretamente na
circulação sistêmica; para estes, a
quantidade administrada equivale à
quantidade que alcança a circulação, e
sua biodisponibilidade é, por definição,
igual a 1. Em contrapartida, a absorção
gastrintestinal incompleta e o
metabolismo hepático de “primeira
passagem” tipicamente fazem com que a
biodisponibilidade de um fármaco de
administração oralseja menor que 1.
Vias de administração e seus fundamentos:
Enteral:
- A administração enteral por via oral
constitui a mais simples das vias de
administração de fármacos. Porém,
expõe o fármaco a ambientes ácido
(estômago) e básico (duodeno)
rigorosos, passíveis de limitar sua
absorção.
- Essa via oferece muitas vantagens ao
paciente: possibilita fácil e conveniente
auto administração de fármacos orais, e
a deglutição tem menos tendência do
que outros métodos a causar infecções
sistêmicas como complicação do
tratamento.
- Um fármaco administrado por via oral
deve permanecer estável durante sua
absorção pelo epitélio do trato
gastrointestinal. As junções das células
epiteliais gastrintestinais dificultam o
transporte através do epitélio intacto.
- Na verdade, as substâncias ingeridas
(como os fármacos) devem, em geral,
atravessar a membrana celular tanto na
superfície apical quanto na basal, para
alcançar o sangue circulante.
- A eficiência desse processo é
determinada pelo tamanho e pelo caráter
hidrofóbico do fármaco e, algumas
vezes, pela presença de carreadores por
intermédio dos quais o fármaco pode
entrar e/ou sair da célula. Em geral, os
fármacos hidrofóbicos e neutros
atravessam as membranas celulares de
modo mais eficiente do que os fármacos
hidrofílicos ou com carga elétrica, a não
ser que a membrana contenha uma
molécula carreadora que facilite a
passagem das substâncias hidrofílicas.
- Após atravessar o epitélio
gastrintestinal, os fármacos são
transportados pelo sistema porta até o
fígado antes de passar para a circulação
sistêmica.
- Enquanto a circulação porta protege o
corpo dos efeitos sistêmicos de toxinas
ingeridas, entregando-as ao fígado para
destoxificação, esse sistema pode
complicar a liberação de fármacos.
- Todos os fármacos administrados por
via oral estão sujeitos ao metabolismo
de primeira passagem no fígado. Nesse
processo, as enzimas hepáticas podem
inativar uma fração do fármaco
ingerido.
- Qualquer fármaco que sofra
metabolismo de primeira passagem
significativo precisa ser administrado
em quantidade suficiente para assegurar
a presença de uma concentração efetiva
na circulação sistêmica, a partir da qual
possa alcançar o órgão-alvo.
- Fármacos administrados por vias não
enterais não estão sujeitos ao
metabolismo hepático de primeira
passagem.
Parenteral:
- A administração parenteral, que consiste
na introdução direta de um fármaco na
circulação sistêmica, no líquido
cefalorraquidiano, em tecido
vascularizado ou em outro espaço
tecidual, supera imediatamente as
barreiras capazes de limitar a eficiência
dos fármacos administrados por via oral.
- A administração tecidual resulta em uma
velocidade de início de ação do fármaco
que difere entre os vários tecidos do
corpo, dependendo da velocidade de
fluxo sanguíneo para o tecido.
- A administração subcutânea (SC) de um
fármaco no tecido adiposo pouco
vascularizado resulta em início de ação
mais lento do que a injeção em espaços
intramusculares (IM) bem
vascularizados.
- Os fármacos apenas solúveis em
soluções oleosas são frequentemente
administrados por via intramuscular. Sua
introdução direta na circulação venosa
[por via intravenosa (IV)] ou arterial
[intra-arterial (IA)] ou no líquido
cefalorraquidiano [intratecal (IT)] faz
com que o fármaco alcance mais
rapidamente o órgão-alvo.
- Diferentemente das injeções
subcutâneas e intramusculares, a injeção
intravenosa não é limitada na quantidade
de fármaco que pode ser liberada. As
infusões contínuas desse tipo também
têm a vantagem de uma liberação
controlada do fármaco.
- A administração parenteral pode
envolver várias desvantagens potenciais,
incluindo maior risco de infecção e
necessidade de administração por um
profissional de saúde.
- A velocidade de início de ação dos
fármacos administrados por essa via é
frequentemente rápida, resultando em
aumento potencial da toxicidade quando
esses fármacos são administrados com
muita rapidez ou em doses incorretas.
Tais desvantagens devem ser
confrontadas com as vantagens da
administração parenteral (como
velocidade de início da ação e controle
da dose liberada) e a urgência da
indicação da terapia farmacológica.
Membrana mucosa:
- A administração de fármacos através de
membranas mucosas pode proporcionar
potencialmente rápida absorção, baixa
incidência de infecção e conveniência na
autoadministração, além de evitar o
ambiente gastrintestinal adverso e o
metabolismo de primeira passagem.
- Os epitélios sublingual, ocular,
pulmonar, nasal, retal, urinário e do trato
reprodutor foram todos utilizados para
administração de fármacos em gotas,
comprimidos de rápida dissolução,
aerossóis e supositórios (entre outras
formas farmacêuticas).
- As mucosas são muito vascularizadas,
possibilitando ao fármaco penetrar
rapidamente na circulação sistêmica e
alcançar seu órgão-alvo em tempo
mínimo.
- Os fármacos também podem ser
administrados diretamente no
órgão-alvo, o que torna seu início de
ação praticamente instantâneo. Esse
aspecto constitui vantagem em situações
críticas, como asma aguda, em que
certos fármacos (p. ex., agonistas
β-adrenérgicos) são administrados
diretamente nas vias respiratórias por
aerossóis.
Transdérmica:
- Um número limitado de fármacos é tão
lipofílico que atravessa a pele por
difusão passiva, fazendo dela uma via de
administração a ser considerada.
- Os fármacos administrados por via
transcutânea são absorvidos a partir da
pele e dos tecidos subcutâneos
diretamente para o sangue. Essa via de
administração é ideal para um fármaco
que precisa ser administrado de modo
lento e contínuo por longo período. Não
oferece risco de infecção, e a
administração é simples e conveniente.
- O sucesso dos adesivos transdérmicos
de nicotina, estrógeno e escopolamina
demonstra a utilidade potencial dessa
via de administração.
Fatores locais, regionais e sistêmicos que afetam
a absorção:
- A velocidade e a magnitude de absorção
de um fármaco são influenciadas por
fatores locais, regionais e sistêmicos.
- De modo geral, uma dose alta e/ou
administrada rapidamente resulta em
concentração local elevada da
substância. Um amplo gradiente de
concentração entre o local da
administração e o tecido circundante
promove a distribuição do fármaco para
o tecido próximo e/ou para a
vasculatura.
- Qualquer fator que reduza o gradiente
de concentração no local da
administração diminui a força motriz do
gradiente e pode reduzir a quantidade de
fármaco a ser distribuída para os tecidos
locais.
- O fluxo sanguíneo regional exerce o
maior efeito nesse aspecto; em uma
região com alta perfusão, as moléculas
do fármaco que penetram nesse
compartimento são rapidamente
removidas. Esse efeito mantém a
concentração do fármaco em baixos
níveis no compartimento, possibilitando
que a força propulsora para a entrada de
novas moléculas do fármaco no
compartimento permaneça alta.. Por
exemplo, os anestésicos gerais voláteis
são administrados por inalação. Os
pulmões são bem irrigados, e o
anestésico é removido deles com rapidez
para a circulação sistêmica. O fármaco
não se acumula na circulação local,
mantendo-se, assim, um gradiente de
concentração que promove a difusão
para o sangue.
- Nos indivíduos com elevada massa
corporal, tanto a área de superfície
absortiva como os volumes teciduais
maiores disponíveis para distribuição
tendem a remover a substância do local
da administração e aumentar a
velocidade e a magnitude da absorção
do fármaco.
- A velocidade de absorção de um
fármaco influencia a concentração local
da substância (inclusive sua
concentração plasmática) e o período de
ação da mesma.
Distribuição:
- Embora a absorção do fármaco constitua
pré-requisito para atingir níveis
plasmáticos adequados desse fármaco,
ele também precisa alcançar seu órgão
ou órgãos-alvo em concentrações
terapêuticas para exercer o efeito
desejado sobre determinado processo
fisiopatológico.
- A distribuição de um fármaco ocorre
primariamente por meio do sistema
circulatório, enquanto o sistema linfático
contribui com um componentemenor.
- Uma vez absorvido na circulação
sistêmica, o fármaco é então capaz de
alcançar qualquer órgão-alvo (com a
possível exceção dos compartimentos
santuários, como o cérebro e os
testículos).
- A concentração do fármaco no plasma é
tipicamente utilizada para definir e
monitorar seus níveis terapêuticos, visto
que é difícil medi-los no órgão-alvo.
- Mesmo em casos em que a concentração
plasmática de um fármaco representa
medida relativamente precária de sua
concentração tecidual, seu efeito no
tecido-alvo com frequência
correlaciona-se bem com sua
concentração plasmática.
Volume de distribuição:
- O volume de distribuição (Vd) descreve
a proporção de fármaco que se divide
entre o plasma e os compartimentos
teciduais. Em termos quantitativos, Vd
representa o volume de líquido
necessário para conter a quantidade total
do fármaco absorvido no corpo, em uma
concentração equivalente à do plasma
no estado de equilíbrio dinâmico.
- O volume de distribuição é uma
extrapolação do volume com base na
concentração de fármaco no plasma, não
se trata de volume físico.
- Desta maneira, Vd é baixo para
fármacos principalmente retidos no
compartimento vascular e alto para
fármacos que sofrem ampla distribuição
em músculo, tecido adiposo e outros
compartimentos não vasculares.
- Para fármacos cuja distribuição é
acentuadamente alta, o volume de
distribuição é, com frequência, muito
maior do que o volume de água corporal
total, refletindo as baixas concentrações
do fármaco no compartimento vascular,
no estado de equilíbrio dinâmico.
- A capacidade do sangue e de vários
órgãos e tecidos de captar e reter um
fármaco depende tanto do volume
(massa) do tecido quanto da densidade
de sítios de ligação específicos e
inespecíficos para o fármaco nesse
tecido.
- Um fármaco captado em grandes
quantidades por tecidos corporais como
o adiposo e o músculo será amplamente
removido da circulação no estado de
equilíbrio dinâmico.
- Na maioria dos casos, esses tecidos
precisam estar saturados para que os
níveis plasmáticos dos fármacos possam
aumentar o suficiente a ponto de afetar o
órgão-alvo.
- Assim, considerando dois fármacos de
potência igual, aquele que tiver
distribuição mais alta entre os tecidos
corporais, em geral, necessitará de dose
inicial maior para estabelecer
concentração plasmática terapêutica do
que aquele que tiver distribuição mais
baixa.
Ligação às proteínas plasmáticas:
- A capacidade do músculo e do tecido
adiposo de se ligarem a um fármaco
aumenta a tendência desse fármaco de
difundir-se do sangue para
compartimentos não vasculares.
- Porém, essa tendência pode ser
contrabalançada, em certo grau, pela
ligação do fármaco às proteínas
plasmáticas.
- A albumina, proteína plasmática mais
abundante (com concentração de cerca
de 4 g/dℓ), é responsável pela maioria
das ligações dos fármacos.
- Muitos se ligam com baixa afinidade a
ela por meio de forças hidrofóbicas e
eletrostáticas. A ligação às proteínas
plasmáticas tende a reduzir a
disponibilidade de um fármaco para
difusão ou transporte até seu órgão-alvo,
visto que, em geral, apenas a forma livre
ou não ligada do fármaco é capaz de
propagar-se através das membranas.
- A ligação às proteínas plasmáticas
também pode reduzir o transporte dos
fármacos em compartimentos não
vasculares (p. ex., o tecido adiposo e o
músculo). Como um fármaco altamente
ligado a elas tende a permanecer na
vasculatura, frequentemente apresenta
volume de distribuição relativamente
baixo.
- Teoricamente, a ligação a tais proteínas
poderia ser importante como mecanismo
em algumas interações medicamentosas.
A coadministração de dois ou mais
fármacos que se ligam a elas pode
resultar em uma concentração
plasmática da forma livre acima do
esperado de um ou de ambos os
fármacos, quando competem entre si
pelos mesmos sítios de ligação nessas
proteínas.
- A concentração aumentada de fármaco
livre é capaz de, eventualmente, causar
efeitos terapêuticos e/ou tóxicos
aumentados do fármaco. Nesses casos, é
possível deduzir que será necessário
ajustar o esquema de dosagem de uma
ou de ambas as substâncias, de modo
que a concentração de fármaco livre
retorne à sua faixa terapêutica.
- Na prática, entretanto, tem sido difícil
demonstrar interações medicamentosas
clinicamente significativas ocasionadas
por competição de dois fármacos por
sua ligação às proteínas plasmáticas,
talvez devido à depuração aumentada
dos fármacos livres quando deslocados
de seus sítios de ligação nessas
proteínas.
Modelagem da cinética e da termodinâmica da
distribuição dos fármacos:
- A maioria dos fármacos presentes na
circulação sistêmica (compartimento
intravascular) distribui-se rapidamente
para outros compartimentos do corpo.
- Essa fase de distribuição acarreta
acentuada diminuição da concentração
plasmática do fármaco pouco depois de
sua administração por injeção
intravenosa única em bolo.
- Mesmo quando o fármaco já está
equilibrado entre seus reservatórios
teciduais, sua concentração plasmática
continua declinando em virtude da
eliminação do fármaco do corpo.
Entretanto, tal concentração declina de
modo mais lento durante a fase de
eliminação, devido, em parte, a um
“reservatório” de fármaco nos tecidos
que pode difundir-se novamente para o
sangue, a fim de substituir o que foi
eliminado.
- A tendência de um fármaco de ser
captado pelos tecidos adiposo e
muscular durante a fase de distribuição
determina um conjunto de equilíbrios
dinâmicos entre as concentrações nos
vários compartimentos corporais.
- O rápido declínio da concentração
plasmática de um fármaco, observado
após a administração de injeção em bolo
intravenosa, pode ser estimado com uso
de um modelo de quatro
compartimentos, constituídos por
sangue, tecidos altamente
vascularizados, tecido muscular e tecido
adiposo.
- O compartimento altamente
vascularizado é o primeiro
compartimento extravascular no qual a
concentração do fármaco aumenta, visto
que o elevado fluxo sanguíneo recebido
favorece cineticamente a entrada do
fármaco nesse local. Entretanto, o tecido
muscular e o adiposo frequentemente
exibem maior capacidade de captar o
fármaco do que o compartimento
altamente vascularizado, visto que o
tecido adiposo acumula maior
quantidade de fármaco em velocidade
mais lenta.
- Logo após administração intravenosa de
um fármaco, sua concentração
plasmática declina rapidamente, à
medida que o fármaco presente no
compartimento vascular distribui-se para
outros compartimentos do corpo.
- Esse rápido declínio é seguido de um
declínio mais lento enquanto o fármaco
é metabolizado e excretado do corpo.
Tanto sua distribuição quanto sua
eliminação exibem cinética de primeira
ordem, demonstrada pela cinética linear
em um gráfico semi logarítmico.
- A capacidade de captação de um
fármaco por um compartimento e a
velocidade de fluxo sanguíneo para esse
compartimento também afetam a taxa de
saída de fármacos. Estes tendem a sair
em primeiro lugar do compartimento
altamente vascularizado, seguido do
tecido muscular e, por fim, do adiposo.
- Um padrão complexo e dinâmico de
mudança nas concentrações sanguíneas
pode se desenvolver, sendo específico
para cada fármaco. O padrão também
pode ser específico para o paciente,
dependendo de fatores como tamanho,
idade e nível de condicionamento físico.
- Por exemplo, um paciente de mais idade
tem menos massa muscular esquelética
do que um mais jovem, o que diminui a
contribuição da captação muscular para
as mudanças observadas na
concentração plasmática de um fármaco.
O efeito oposto é observado em um
atleta, que apresenta massa muscular
maior e também fluxo sanguíneo
muscular proporcionalmente maior.
Como terceiro exemplo, um indivíduo
obeso exibe maior capacidade de
captação de um fármaco no tecido
adiposo.
Referências:
Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da
farmacoterapia /editor-chefe David E. Golan,
co-editor Armen H. Tashjian, Jr., editores associados
Ehrin J. Armstrong, revisão técnica Lenita
Wannmacher; traduzido por Patricia Lydie Voeux,
Maria de Fátima Azevedo.– [3. ed.] – Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2014.