Bases Genéticas do Câncer

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BASE GENÉTICA DO 
CÂNCER
Profa. Me. Stephanie Dynczuki Navarro
Mitose
 Ciclo Celular
- Intérfase
- Divisão Celular (fase M)
Sequência ordenada de eventos
1) Ligação fator crescimento a receptor específico;
2) Ativação do receptor => ativa proteínas transdutoras
de sinal;
3) Transmissão do sinal até o núcleo;
4) Ativa proteínas regulatórias nucleares;
5) Iniciação e progressão do ciclo celular
Interfase
Dobrar massa
Replicação total do DNA
Aspecto do cromossomo 
durante G1
Aspecto do cromossomo ao final 
do período S
2n 4n
Pontos de checagem
 Asseguram que uma fase não comece antes de
acabar a anterior;
 Impedem a continuação caso haja danos no DNA.
Pontos de checagem Início da Mitose
Fases da Mitose
 Prófase
 Metáfase
 Anáfase
 Telófase 
 Citocinese
Prófase Metáfase Anáfase
Telófase Citocinese
Ritmo do ciclo celular
 Células de organismos multicelulares só se multiplicam
na presença de estímulos;
 Na ausência de tais estímulos o ciclo fica parado em
G1, e entra em G0.
 Multiplicação desenfreada – Câncer
 -células hepáticas: sofrem divisão uma vez a cada 1-2
anos
 -células epiteliais do intestino: dividem-se mais de 2 vezes
por dia
Ciclo celular normal e pontos de checagem:
-os eventos do ciclo celular ocorrem em uma ordem fixa
-Deve ativar enzimas no tempo correto e desativá-las 
logo após o término do processo
-deve assegurar que cada estágio do ciclo tenha 
terminado antes de iniciar o próximo
G1
G2 Etapas da Proliferação Celular:
Estímulo mitogênico: ligação do fator 
de crescimento-receptor
Ativação do receptor de fator de 
crescimento  ativa proteínas 
transdutoras de sinal
Transmissão do sinal pelas proteínas 
de transdução de sinal  para o 
núcleo
Indução e ativação de fatores de 
transcrição  iniciam trasncrição
DNA
Progressão G1-S  divisão 
celular
Caminhos da célula durante a divisão celular
Controle do ciclo celular
Quinases dependentes de ciclinas: (Cdk) 
→ são ativadas após fosforilação pelas
ciclinas → conduzem o ciclo celular pela
fosforilação de proteínas alvo para
progressão das células no ciclo celular
Ciclinas: varia de concentração de
maneira cíclica durante o ciclo celular
(↑ intérfase e ↓ mitose) → não possuem
atividade enzimática por si.
-função: ativar as Cdk
Proteíno-quinases: ativadas ciclicamente →
fosforilação → transferência de um grupo
fosfato do ATP 
COMO A FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS PELO 
COMPLEXO CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?
 A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que
ativa fatores de transcrição de genes cujos
produtos são necessários para a sequência do ciclo
celular.
4 Classes de ciclinas
 G1/S – ciclina: Ajudam a entrar em START
 S – ciclina: estimulam a duplicação do DNA
 M – ciclina: estimulam a entrada no ponto de 
checagem G2/M
 G1 – ciclina: ajudam a regular G1/S ciclinas
Ativação de Cdk
 Requer dois eventos: 
 ligação com uma molécula reguladora positiva –
ciclina
 Fosforilação na alça conhecida como segmento de 
ativação
 Após a ativação do
complexo ciclina/Cdk,
a ciclina é
desintegrada, ficando
o complexo inativo.
Proteínas inibidoras de Cdk
 -se algum estágio do ciclo celular for retardado o sistema
controle atrasa a ativação do estágio seguinte;
 ação de proteínas que podem parar o ciclo celular nos pontos de
checagem → inibidores de Cdk
 - Ponto de checagem G1: regulado pela proteína p53 →
estimula a transcrição de um gene responsável por uma proteína
inibidora de Cdk → p21 → liga-se ao complexo ciclina-Cdk de
fase S → bloqueando sua ação
Exemplo
Como a p53 bloqueia o Ciclo Celular
Proliferação celular controlada
 Cada célula sofre divisão apenas quando necessário →
crescimento ou reposição
 Ligam-se a receptores específicos da membrana celular →
estimulam o crescimento e divisão celular
Sinal químico
estimulador →
Fator de 
Crescimento
PDGF: fator de crescimentos de plaquetas/ EGF: fator de crescimento epidérmico
FGF: fator de crescimento de fibroblastos/ HGF: fator de crescimento de hepatócitos
Proliferação Celular Estimulada pelos Fatores de Crescimento
Proliferação Celular Normal x Descontrolada (Oncogene)
BASE MOLECULAR DO CÂNCER
Base genética do Câncer
Mutações Gênicas
Desregulação 
do ciclo 
celular
Proliferação 
celular 
descontrolada
Câncer
- Oncogenes
- Genes supressores de 
tumor
- Genes de reparo do 
DNA
Mutações Gênicas e Câncer
Genes de reparo do DNA:
 mutações em genes celulares (oncogenes e genes
supressores)  INSTABILIDADE GENÔMICA
O que são Oncogenes?
 Proto-oncogene: genes promotores do crescimento e
diferenciação celulares  contraparte normal de um
oncogene (sem mutação).
Mutação Dominante  Ganho de função
 Oncogene: genes mutados cuja expressão alterada estimula a
proliferação celular de forma anormal.
COMO OS ONCOGENES TORNAM-SE ATIVADOS 
E CAUSAM CÂNCER EM CÉLULAS HUMANAS?
• Mutação de Ponto: proteína
estrutural e funcionalmente
aberrante
• Aberrações Cromossômicas
(Rearranjos Cromossômicos):
proteína quimérica ou
expressão elevada
• Amplificação Gênica: super
expressão de proteína
estruturalmente normal
MUTAÇÃO DE PONTO: ONCOGENE H-RAS
•Mutação do aminoácido 12: glicina  valina (câncer bexiga, mama, cólon) 
•Causa mudança na conformação da proteína ras que não pode converter 
GTP  GDP, que permanece ativado induzindo a proliferação celular 
progressão para o câncer
AMPLIFICAÇÃO
Aumento do número de cópias (dezenas-centenas de vezes) de 
oncogenes (erros de replicação do DNA).
Genes Supressores de Tumor
•Regulam negativamente o crescimento celular e desenvolvimento do tumor:
quando mutados ou deletados o controle do ciclo celular é perdido.
Perda de inibição por contato
P53
• A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21.
• A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de cinase.
• Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo.
•TP53 : (17p13) segundo principal gene supressor de tumor descoberto
•Mutado em ~ 50 % dos tumores humanos
p53 E ESTABILIDADE GENÔMICA
célula normal
lesão do DNA Bloqueio em G1
APOPTOSE
REPARO DO DNAp53p53
Ativação da transcrição
POR QUE É IMPORTANTE TERMOS 
MECANISMOS DE AUTODESTRUIÇÃO?
 Quando anomalias celulares são detectadas, a 
maquinaria de apoptose ativa a destruição da 
célula.
Enzimas pró-
apoptóticas
Adaptado de Kaplowitz 2000. 
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Etapas da carcinogênese
stephaniedynczuki@hotmail.com