Ciclo Celular

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Universidade Nove de Julho Maria Lívia
Ciclo Celular 
Introdução: 
✓ Quando na presença de estímulos adequados as células 
podem se multiplicar através de repetidos ciclos de 
proliferação e divisão celular; 
✓ Esse ciclo de vida das células proliferantes foi 
denominado ciclo celular; 
Características do ciclo celular: 
✓ Reprodução de organismos uni e multicelulares; 
✓ Crescimento dos indivíduos: embrião —> adulto; 
✓ Reposição de células mortas ou lesadas: tecido epitelial, 
hepático e sanguíneo. 
✓ Processo contínuo dividido em 2 fases principais: 
• Intérfase; 
• Mitose ou meiose; 
✓ Célula encaminhada à progressão no ciclo por 
mecanismos de regulação relacionados a: 
• Crescimento; • Condição de latência; 
• Diferenciação celular; • Multiplicação; 
Falhas nos mecanismos: 
✓ Célula pode ser encaminhada para apoptose - morte 
celular programada; 
✓ Desenvolvimento tumoral. 
Divisão do ciclo celular: 
✓ Interfase: 
• G1 - a célula cresce e torna-se fisicamente maior, 
copia organelas e fabrica componentes moleculares 
que precisará nas etapas posteriores; 
- Checagem do DNA para procurar erros. 
• S - a célula sintetiza uma cópia completa do DNA em 
seu núcleo -> duplicação; 
• G2 - a célula verifica, se todo DNA duplicou de forma 
correta e se houve aumento adequando do volume, 
antes de iniciar a divisão celular. 
✓ Mitose: 
• A célula divide seu DNA duplicado e o citoplasma para 
formar 2 novas células; 
• Envolve 2 processos distintos relacionados à divisão: 
- Mitose: o DNA nuclear da célula se condensa em 
cromossomos visíveis e é separado pelo fuso 
mitótico, uma estrutura especializada formada por 
microtúbulos. Acontece em 4 etapas - prófase, 
metáfase, anáfase e telófase; 
- Citocinese: o citoplasma da célula é dividido em 2, 
formando 2 novas células. 
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Mecanismos de controle: 
✓ As tarefas básicas do ciclo celular são realizadas de 
maneira bastante ordenada; 
✓ O núcleo não se divide antes do término da síntese de 
DNA; 
✓ E ao final de cada mitose, as células somáticas recém-
formadas têm o mesmo tamanho da sua antecessora. 
Controle do Crcimento e Divisão: 
✓ Tamanho de um órgão ou organismo é definido por 3 
processos celulares: 
• Crescimento; 
• Divisão; 
• Morte. 
Regulador por: 
✓ Programas intracelulares; 
✓ Moléculas sinalizadoras extracelulares: 
• Proteínas solúveis secretadas, ligada à superfície 
celular ou compondo a matriz celular. 
Check points - pontos de checagem: 
✓ 3 pontos de verificação; 
✓ 1º ponto - acontece em G1, checa a integridade do DNA 
e se o ambiente é favorável para duplicação (acúmulo 
de energia suficiente em relação ao crescimento); 
✓ 2º ponto - entre a fase S e a G2, checa se o DNA foi 
replicado corretamente; 
✓ 3º ponto - acontece na mitose, checa se os 
cromossomos e cromátides-irmãs estão corretamente 
ligados ao microtúbulo e se estão posicionados 
corretamente. 
Fas da Mite:
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Ponto de Checagem em G1: 
Mitógenos: 
✓ Multiplicação de Células de Mamíferos: 
• Só acontecem se forem estimulada por sinais 
extracelulares - mitógenos - produzidos por outras 
células; 
• Se privada de tais sinais, o ciclo permanece em G1; 
• Se a célula é privada de mitógenos por tempo 
suficiente, ela interrrompe o ciclo celular 
✓ O mitógeno ativa a proteína Ras que em seguida ativa 
a MAP kinase, por fim promove a transcrição e a 
tradução gene Myc; 
✓ Quando o gene Myc é traduzido em proteína ele se 
torna um fator de transcrição, capaz de se ligar a gene 
e promover a transcrição dele; 
✓ Um gene transcrito pela Myc é o E2F, importante para 
proliferação celular. 
Ciclinas e cdks: 
✓ Ciclinas - proteínas cuja expressão varia de forma 
dependente da fase do ciclo celular; 
• Participam da ativação do ciclo celular. 
✓ CDK - cinases dependentes de ciclina: 
• São capazes de transferir radicais fosfato para seus 
substratos; 
• Sua atividade depende da associação em ciclinas. 
Passo a passo do ciclo celular: 
✓ Na fase G1 as ciclinas se associam às CDK’s - formam o 
componente central do sistema de controle; 
• A ciclina que interage com a CDK é traduzida pelo 
fator de transcrição Myc - ativado pelo mitógeno. 
✓ O complexo ciclina+CDK fosforila a proteína do 
retinoblastoma (pRb), que está ligada ao E2F inativo; 
✓ Assim que a pRb é fosforilada ela inativa e libera o E2F 
ativo que promoverá a síntese de enzimas envolvidas 
na duplicação do DNA. 
Proteína rb: 
✓ Função - quando a divisão celular é necessária, a pRb é 
fosforilada por cinases - E2F (fator de transcrição 
nuclear) é liberado e ativado —> ciclo celular ativo; 
✓ Reparo DNA - erro detectado -> pRb é hipofosforilada 
e liga-se e inativa o E2F —> promove a interrupção 
no ciclo celular; 
No caso de erro em alguma das etapas, ocorre a tentativa 
de correção, quando não há como corrigir a célula sofre 
apoptose.
Controle do Ciclo Celular - regulado pela ativação e inibição 
cíclicas das proteínas-chave e dos complexos proteicos que 
iniciam ou regulam a reparação de DNA, mitose e 
citocinese.
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✓ Mutação - perda permanente da capacidade de ligação 
de pRb em E2F. 
✓ Um modo pelo qual os mitógenos estimulam a 
proliferação celular é mediante inibição da proteína Rb. 
✓ Os mecanismos que controlam a entrada em fase S 
em células animais – a pRb atua como um freio em 
células de mamíferos 
Papel da p53 e p21 na checagem de danos: 
✓ No ponto de checagem de G1, danos na estrutura no 
DNA induzem o aumento da concentração e da 
atividade da p53 - proteína reguladora da atividade 
gênica; 
✓ Quando ativa, a p53 estimula a transcrição de um gene 
que codifica a p21 - proteína inibidora de CDK; 
✓ A p21 se liga aos complexos ciclina-CDK da fase S, 
responsáveis por levar a célula à fase S, bloqueando 
sua ação; 
✓ A parada na fase G, dá oportunidade à célula de 
reparar seu DNA antes de replicá-lo; 
 
Ponto de Checagem na fase S/G2: 
MPF – Fator Promotor de Mitose: 
✓ Complexo de proteínas - uma ciclina (B) e uma quinase 
dependente dela, ou Cdk (cyclin dependent kinase); 
✓ Após a descoberta da ciclina e da Cdk disparadoras da 
mitose – M-ciclina (ciclina B) e M-Cdk – foram 
identificadas outras ciclinas (e respectivas Cdks) 
disparadoras de outros eventos do ciclo celular; 
✓ Assim, embora as Cdks estejam presentes o tempo 
todo, sua atividade é regulada pela presença da ciclina 
que a ativa. 
Controle de g2 checkpoint - papel da fosfatase cdc25 
✓ O MPF é fundamental para levar a célula para mitose, 
sua ativação é feita a partir da fosforilação pela Cdc25; 
✓ Um complexo de proteínas checkpoints reconhecem 
DNA não replicado ou danificado e ativa proteína 
quinase Chk1 que fosforila e inibe a proteína fosfatase 
Cdc25; 
✓ A inibição de Cdc25 previne a de-fosforilação de Cdc2 
(CDK do MPF) e ativação da mesma, impedindo o ciclo 
de continuar. 
DNA danificado por raios-X leva a ativação de p53, que 
estimula a transcrição de vários genes, incluindo p21. 
A proteína p21 liga-se a S-Cdk e a inativa, impedindo a entrada 
na fase S ou levando a apoptose.
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Funções da mpf: 
✓ Condensação da cromatina; 
✓ Quebra do envelope nuclear; 
✓ Fragmentação de Golgi e ER; 
✓ Formação dos fusos. 
Ponto de Checagem na Mite: 
Complexo promotor de anáfase/ciclossomo - APC/c: 
✓ Além de dirigir os eventos da fase M, o MPF também 
aciona sua própria destruição ao ativar o complexo 
promotor de anáfase/ciclossomo (APC/C), complexo 
proteico que causa a ubiquitinação e consequente 
destruição das ciclinas M a partir da anáfase; 
✓ A destruição das ciclinas M força a célula a sair da 
mitose, permitindo que as novas células filhas entrem 
em G1; 
✓ O APC/C causa a destruição das proteínas securina 
por meio da adição de ubiquitina, causando sua 
degradação;✓ A securina mantém a separase inativa, quando liberada 
a separase conclui a separação das cromátides irmãs e 
se movam para os polos opostos da célula. 
Ponto de checagem do fuso: 
✓ No ponto de checagem M a célula examina se todas as 
cromátides irmãs estão corretamente ligadas aos 
microtúbulos do fuso; 
✓ Como a separação das cromátides irmãs durante a 
anáfase é um passo irreversível, o ciclo não irá 
continuar até que todos os cromossomos estejam 
firmemente ligados a pelo menos dois filamentos do 
fuso em lados opostos da célula; 
✓ A proteína que faz a checagem em caso de erro é a 
MAD - mitótico arrest deficient e desencadeia a 
apoptose;
Rumo fas de Checagem:
Complex Ciclina-CDK: 
• G1-Cdk: decisão da célula entrar ou não em divisão e é 
ativado por fatores extracelulares. 
• G1/S-Cdk: estimula a duplicação e desencadeia a 
fosforilação de outras proteínas celulares, incluindo 
polimerases que são necessárias a síntese de DNA. 
• S-CDK: fosforila o complexo de reconhecimento das 
origens de replicação. 
• M-CDK: induz a condensação dos cromossomos, a 
fragmentação do envoltório nuclear e a organização do 
citoesqueleto para a montagem do fuso.