Controle do Ciclo Celular

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CONTROLE DO CICLO CELULAR
Generalidades
O sistema controle da divisão celular tem função central de regular o número de células nos tecidos dos organismos e não desencadeia o próximo passo do ciclo antes do término do estágio precedente
O controle do ciclo celular é da maior importância à saúde humana uma vez que o câncer é uma perturbação da regulação normal do ciclo celular.
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 CICLO CELULAR
O ciclo celular é uma série ordenada de eventos que culminam na duplicação da célula
O objetivo do ciclo celular é produzir duas células- filhas que sejam cópias fiéis da célula que as originou
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Pode ser dividido em dois estágios:
a) Fase M ( 30 a 60min.)
 - Célula envolvida em atividades da divisão
 - A síntese de macromoléculas está totalmente desligada.
b) Interfase:
 Pode se estender por horas, dias, semanas ou períodos ainda maiores dependendo do tipo celular e das condições.
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Ponto de checagem
São mecanismos bioquímicos que controlam a transição entre os diferentes estágios do ciclo celular como por ex.
a) Em G1 é sensível ao tamanho e estado fisiológico da célula.
b) Checagem de danos no DNA.
c) Ponto de checagem da fase M.
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MECANISMO DE AÇÃO
Através do controle da atividade das quinases, proteólise entre outros.
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Obbs: O ponto de controle é perdido em muitas células cancerosas.
Essas células continuam a se dividir mesmo na ausência de sinais apropriados e de DNA danificado
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 FATORES DE CRSCIMENTO
As células alteram as atividades de outra célula por meio de substâncias indutoras
A ação de estimular a célula pela sua face externa é chamada indução.
- A decisão de dividir-se ( ponto de partida ou controle de G1) é desencadeada com a presença de substâncias indutoras provenientes de outras células (fatores de crescimento).
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Obs: Os fatores de crescimento são moléculas sinalizadoras (polipeptídios) que controlam o crescimento e a diferenciação de células animais.
A secreção de substâncias indutoras é regulada por mecanismos que tendem a manter um número adequado e mais ou menos constante de cada tipo celular,
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- Os fatores de crescimento atuam através de sua ligação a receptores de membrana.
- Os receptores de superfície ou receptores catalíticos para fatores de crescimento, atuam pela regulação da atividade de proteínas intra celulares.
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 SISTEMA CONTROLE
- O sistema controle é baseado em proteínas quinase, ativadas ciclicamente e que regulam a maquinaria do ciclo por fosforilação. 
- As proteínas quinases catalisam a transferência de um grupo fosfato do ATP para uma cadeia lateral de um aminoácido presente na proteína alvo e estão presentes na célula durante todo o ciclo
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As proteínas-qinases são proteínas de processameto de sinais.
-As quinase para serem ativadas precisam de uma proteína reguladora denominada Ciclina.
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- A concentração das ciclinas aumentam e diminuem em fase com o ciclo celular.
- A concentração das ciclinas aumentam gradualmente durante a interfase e cai rapidamente a zero a medida que a célula entra na fase M.
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MECANISMO DE AÇÃO
1. Substância indutora (fator de crescimento).
2. Receptor na membrana (com atividade tirosina quinase).
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3. Incorporação no domínio citosólico de um grupo fosfato cedido por um ATP e conseqüente atividade enzimática.
4. Sinais transmitidos para uma segunda molécula intermediária que atua sobre uma terceira e assim sucessivamente até a resposta celular.
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DINAMICA DO CICLO
- Quando a célula é estimulada a se duplicar, os complexos cdk de G1 se expressam primeiro
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- cdk de G1, prepara a célula para a fase S ativando os fatores de transcrição que causam a expressão de enzimas requeridas para síntese de DNA.
 O complexo cdk e ciclina de G1, formam um complexo denominado de fator promotor de fase S.
- No final de G1, os complexos cdk de G1 induzem a degradação dos inibidores de fase S,liberando a atividade dos complexos cdk da fase S, que estimulam a entrada na fase S.
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Uma vez ativados, os complexos de fase S fosforilam os sítios reguladores nas proteínas que formam os complexos de pré-replicação de DNA que são montados em origens de replicação durante G1
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Origem e replicação
São seguimentos peculiares de DNA, com sequência curtas repetidas de pares de bases (geralmente AT), nas quais a replicação começa.
Esses seguimentos são reconhecidos por proteínas de ligação a origem que reúnem enzimas de replicação formando o complexo de pré-replicação.
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Obs: A fosforilação dessas proteínas pelos cdk de S não só ativam o início da replicação como também evitam a remontagem de novos complexos de pré-replicação.
Obs: Por causa dessa inibição (das proteínas), cada cromossomo se replica apenas uma vez durante a passagem pelo ciclo celular, garantindo que o número de cromossomos específicos se mantenham nas células filhas.
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Obs: Os complexos cdk mitóticos são sintetizados durante a fase S e G2, mas a atividade deles é bloqueada até que a síntese de DNA se complete
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 APÓS ATIVADOS, O COMPLEXO cdk MITÓTICO INDUZ:
	- A condensação cromossômica
	- O rompimento do envelope nuclear
	- A montagem do aparelho mitótico
	- O alinhamento dos cromossomos condensados na placa metafásica.
- Depois de ocorrido a associação de todos os cromossomos com os microtúbulos do fuso, os complexos cdk mitóticos ativam o COMPLEXO PROMOTOR DE ANÁFASE (APC)
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- O APC (multiprotéico) dirige a proteólise, mediada por ubiquitinas, dos inibidores de anáfase, levando a inativação dos complexos protéicos (coesinas), que ligam as cromátides irmãs na metáfase.
- A degradação desses inibidores permite que se inicie a anáfase
- No final da anáfase o APC também dirige a degradação proteolítica das ciclinas mitóticas.
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- A resultante diminuição da atividade cdk permite que os cromossomos, agora separados, se descondensem; o envelope se recomponha na telófase e que o citoplasma se divida na citocinese.
- Durante o início de G1 do próximo ciclo celular as fosfatases desfosforilam as proteínas que formam os complexos de pré-replicação.
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- A fosforilação do APC pelos complexos de cdk de G1 o tornam inativo, o que permite o subseqüente acúmulo de ciclinas mitóticas durante a fase S e G2 do ciclo seguinte 
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MECANISMO DE BLOQUEIO DO CICLO CELULAR
- Nos pontos de checagem as proteínas P53 e P21 (inibidoras de CdK) bloqueiam a montagem ou atividade de um ou mais complexo ciclinaCdK
Obs: P53(proteína reguladora ) promove a transcrição do gene para a proteína P21 que ira bloquear o complexo CdK com conseqüente permanência em G1
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CONTROLE DO CICLO CELULAR E CÂNCER
Obs: Alem dos fatores ambientais, eventuais fatores genéticos induzem ao câncer :
- GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
 Impedem proliferação anormal de células. EX. gene P53 (braço curto do cromossomo 17)
 - PROTO ONCOGENE 
genes normais que codificam proteínas envolvidas com proliferação celular EX. Fatores de crescimento; receptores etc..
 - ONCOGENE
= proto oncogene mutado e que passam a transcrever exageradamente e consequente aumento exagerado de proliferação celular.