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Faculdade de Farmácia 2015 Radicais livres 1 2015 Claudia M. Rezende 1.http://www2.iq.usp.br/docente/miyamoto/Oxygen_Chapter_Augusto_e_Miyamoto.pdf 2.https://iweb.tntech.edu/tbanks/3020/orgch1508.ppt 3.http://www.benbest.com/lifeext/aging.html 4.http://www.scielo.br/pdf/qn/v29n1/27866.pdf 2 O2 O2 ̅. Ref. 1 Lucas Nota Possui 2 elétrons desemparelhados, o que confere alguma estabilidade. Não é radical livre. Lucas Nota Possui apenas 1 elétron desemparelhado, então é radical. ►Radical é uma espécie química com um életron desemparelhado, formado na homólise de uma ligação covalente. Setas de cabeça única são usadas para demonstrar a movimentação eletrônica em sua formação. ►Exemplos: R3C. ; R3N. ; R-O. ; R-S. ► 3 ► Radicais de carbono podem ser 1°, 2° ou 3°, e comumente são hibridizados sp2 (C trigonal planar), com o eletron livre em p. ► Estabilidade: Ordem crescente de estabilidade 104 98 95 91 87 kcal/mol Reação com DPPH para estudo de atividade antioxidante: Do violeta ao amarelo ► ► - São formados pela ação de calor (∆) ou luz (hν) sobre as ligações covalentes. ► - São formados pela ação de calor (∆) ou luz (hν) sobre as ligações covalentes. - Podem ser formados na presença de um iniciador radicalar (fonte de radicais), como os peróxidos (RO-OR, ligação fraca), que por homólise forma 2 radicais RO• - Em geral atacam ligações simples ou duplas. Formação de radicais livres e reações:► 6 ► Mecanismo de cloração de alcanos- via radicalar Etapa de iniciação Etapa de propagação • A halogenação de alcanos é útil para a obtenção de cloretos ou brometos de alquila. A reação com fluor é violenta, e com iodo muito lenta. • Quando o alcano possui mais de 1 tipo de H, misturas de haletos de alquila costumam ser obtidas. Etapa de terminação ► Energética da reação do etano: 8 9 Lucas Nota A proporção esperada é 6:4, porque há 6 H ligados a C primário e 4H ligados a C secundário. A proporção esperada leva em conta que o radical ataca indiscriminadamente. Lucas Nota O que na verdade ocorre é que há uma diferença de estabilidade entre grupos alquila radicalares. Terciário > Secundário > Primário. Estereoquímica da halogenação: 10 Lucas Nota A molécula já possui um centro de quiralidade, logo geram-se dois diastereoisômeros. ► Bromação com NBS- halogenação alílica: Reagente simétrico 11 Reagente simétrico Reagente não simétrico Lucas Nota Ocorre ressonância (conjugação entre os orbitais p dos C sp2) Lucas Nota A proporção entre os produtos depende das condições do meio. Ambas as formas de ressonância são estáveis, mas o radical primário é mais desimpedido estericamente, facilitando a reação. No caso aqui, a reação se dá com Br, que é volumoso, então o ataque no C primário seria mais fácil. Adição de radicais livres à ligação dupla: o caso do HBr 12 Adição à ligação dupla: o caso do HBr por adição radicalar ou iônica: 13 Regiosseletividade: Polimerização radicalar: 14 In radical polymerization, the more substituted radical always adds to the less substituted end of the monomer, a process called head-to-tail polymerization. Alguns polímeros: 15 Espécies Reativas de Oxigênio (ERO) Nos seres vivos, radicais livres são espécies (átomos ou moléculas) produzidos continuamente no metabolismo, com funções diversas e envolvidos em processos importantes: produção de energia, regulação do crescimento celular, sinalização intracelular, fagocitose e síntese de metabólitos; EROs podem ser radicalares ou não-radicalares, capazes de oxidar biomoléculas; são considerados oxidantes ou pró-oxidantes Espécies reativas incluem, em cada grupo, não só os radicais (O2•−, •OH, NO•), mas também intermediários neutros ou carregados (H2O2, NO3-) e outras espécies capazes de formar radicais livres no organismo humano (O3, Fe, Cu). EROs são continuamente produzidos em concentração fisiológica para o funcionamento normal das células; Fazem parte da defesa imunológica inicial: células fagocíticas como neutrófilos, monócitos e macrófagos defendem o organismo sintetizando grande quantidade de superóxido ou óxido nítrico no macrófagos defendem o organismo sintetizando grande quantidade de superóxido ou óxido nítrico no ataque aos invasores e sua morte; EROs provocam estragos oxidativos em biomoléculas como lipídeos, ácido nucleicos, proteinas e carboidratos, e podem provocar mutação no DNA; EROs já foram correlacionados a diversas doenças como malária, SIDA, ataques cardíacos, arteriosclerose, diabetes e cancer. São abundantes em processos inflamatórios Fontes externas de ERO: na fumaça do cigarro, no ozônio, alguns poluentes, pesticidas, solventes orgânicos, radiação. ANTIOXIDANTES: Moléculas capazes de inibir a oxidação de outras moléculas. Em alimentos, são definidos como constituintes presentes em baixa concentração, comparada a do oxidável, capaz de atrasar ou inibir significativamente a oxidação do substrato. Antioxidantes podem capturar radicais livres, reduzindo a peroxidação lipídica, bem como são capazes de retardar o progresso de doenças crônicas; Comumente adicionados a alimentos prevenindo o andamento das reações em cadeia dos radicais livres (iniciação, propagação). Exemplo de antioxidantes: Reatividade de Reatividade de “Radicais“Radicais Livres” Livres” Com BiomoléculasCom Biomoléculas 17 Livres” Livres” Com BiomoléculasCom Biomoléculas OrgânicasOrgânicas O organismo humano sofre ação constante de ERO e ERN geradas em processos inflamatórios, por alguma disfunção biológica ou provenientes dos alimentos. As principais ERO distribuem-se em dois grupos, os radicalares: hidroxila (HO•), superóxido (O2•-), peroxila (ROO•) e alcoxila (RO•); e os não-radicalares: oxigênio, peróxido de hidrogênio e ácido hipocloroso. Dentre as ERN incluem-se o óxido nítrico (NO•), óxido nitroso (N2O3), ácido nitroso (HNO2), nitritos (NO2-), nitratos (NO3-) e peroxinitritos (ONOO-)10. Lucas Nota No BHT, o radical ataca o H do OH, gerando um radical no qual o elétron desemparelhado no O está conjugado com o anel aromático.nullnullAlém disso, o grupo hidroxila está numa posição mais impedida estericamente, por causa dos substituintes volumosos. Assim o ataque do BHT radicalar a moléculas da célula é dificultado. O BHT fica mais estabilizado. Estresse oxidativo O oxigênio é uma molécula oxidante utilizada como aceptor final de elétrons na cadeia transportadora de elétrons na respiração celular. Quando é parcialmente reduzido, espécies reativas de oxigênio (EROs) se formam como radicais livres, como radicais hidroxila (OH.), superóxido ( ), peroxila (ROO.) e alcoxila (RO.), além de oxigênio singleto, peróxido de hidrogênio e ácido hipocloroso (HOCl) . Estima-se que 1-4% do oxigênio consumido no organismo humano seja convertido em radical superóxido e peróxido de hidrogênio. Eles podem causar reações de oxidação indesejáveis, que levam a lesões irreversíveis em macromoléculas e estruturas celulares. Quando o acúmulo de EROs ultrapassa a capacidade de defesa antioxidante das células, ocorre o que se chama de estresse oxidativo . Mas também são essenciais para a ativação de alguns mecanismos de proteção, como apoptose, fagocitose e até mesmo reações de desintoxicação. A apoptose que é responsável pela eliminação de células defeituosas, tais como as cancerosas ou as infectadas por vírus. A forma mais deletéria do oxigênio ao organismo é o oxigênio singleto (1O2). Ele reage com algumas classes de biomoléculas e, em geral, essas reações são do tipo em, entre outras. Os compostos naturais mais reativos frente ao 1O2 são os carotenóides, devido as múltiplas insaturações conjugadas. Quanto maior o número de insaturações presentes nos ácidos graxos,mais rapidamente eles irão reagir. Lucas Nota Gera um peróxido.nullnullExemplo de peroxidação lipídica. O radical HO• é o mais deletério ao organismo, devido a sua meia-vida muito curta dificilmente é seqüestrado in vivo. Estes radicais freqüentemente atacam as moléculas por abstração de hidrogênio e por adição às ligações duplas. Apresenta alto potencial redox e danifica biomoléculas tanto in vitro, quanto in vivo, ocasionando modificação das bases nitrogenadas, quebra de fitas de DNA, danos a proteínas e inativação enzimática e peroxidação lipídica. Iniciação: L. Propagação: L. + O2 LOO. LOO. + LH LOOH + L. LOOH LO. + OH-Fe +2 LOOH LOO. + H+Fe +3 Término: LO. + LO. L. + L. L-L 3L=O + LO + H+ LH Fe++ + H2O2 => Fe+++ + .OH + :OH− (reação de Fenton) Os hidroperóxidos lipídicos podem promover a reação de Fenton: Fe++ + LOOH + H+ => Fe+++ + .OL + H2O O radical .OL(ou LO. ) é mais reativo e danoso que o LOO. PEROXIDAÇÃO LIPÍDICA LOO. + LOO. L=O + LOH + 1O2 H+ – Reações envolvidas no processo de peroxidação lipídica : A maioria destas reações é degradativa e produz aldeídos e alcanos de diferentes massas moleculares. Lucas Nota Anel de 5 membros, com O-O. Os polifenóis e em particular os flavonóides possuem estrutura ideal para o sequestro de radicais livres, sendo importantes antioxidantes. A atividade antioxidante dos flavonóides depende da sua estrutura e pode ser determinada por cinco fatores: reatividade como agente doador de hidrogênio (H.) e elétrons, estabilidade do radical flavanoila formado, reatividade frente a outros antioxidantes, capacidade de quelar metais de transição, solubilidade e interação com as membranas. Quanto maior o número de hidroxilas, maior a atividade como agente doador de H. e de elétrons. A presença de hidroxilas em orto, ou seja, presença de grupo catecol, é o principal fator que auxilia nessa deslocalização. Exemplo de oxidação da quercetina I • Fenois são importantes • O radical (R•) abstrai o H do grupamento OH fenólico, formando uma espécie radical estabilizada no anel aromático. Esta espécie não participa da reação em cadeia, mas sim termina a reação se oxidando. Antioxidante: 21
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