Capítulo 4 imuno

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CAPÍTULO 4 Imunidade Inata
Visão geral de imunidade inata 
O sistema imune inato, que foi brevemente introduzido no Capítulo 1, consiste em muitos tipos celulares e moléculas solúveis nos tecidos e no sangue que constantemente previnem microrganismos de entrarem e estabelecerem infecções.
Se os microrganismos se estabelecerem, as respostas imunes inatas fornecem a defesa inicial, antes que as respostas imunes adaptativas possam se desenvolver (Fig. 1-1).
 Neste capítulo, descreveremos em mais detalhes os componentes, a especificidade e os mecanismos antimicrobianos do sistema imune inato.
 Embora o foco da maior parte deste livro esteja no papel da resposta imune adaptativa na defesa do hospedeiro e na doença, ao longo dele abordaremos o impacto do sistema imune inato nas respostas imunes adaptativas e como o sistema imune inato contribui para a proteção contra infecções.
Funções e Reações das Respostas Imunes Inatas 
A imunidade inata desempenha três funções essenciais que nos protegem contra microrganismos e lesões teciduais.
A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos.
 A importância da imunidade inata na defesa do hospedeiro é ilustrada por observações clínicas e estudos experimentais que mostram que deficiências, inibição ou eliminação de quaisquer dos mecanismos da imunidade inata marcadamente aumentam a suscetibilidade a infecções, mesmo quando o sistema imune adaptativo está intacto ou funcional. 
Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram estratégias para resistir à imunidade inata, as quais são cruciais para a virulência dos microrganismos. 
As respostas imunes inatas a esses microrganismos podem manter a infecção sob controle até que as respostas imunes adaptativas mais especializadas sejam ativadas. 
As respostas imunes adaptativas, com frequência mais potentes e especializadas, são capazes de eliminar os microrganismos que resistem aos mecanismos de defesa da imunidade inata. 
Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual. 
Esses mecanismos reconhecem e respondem às moléculas do hospedeiro que são produzidas pelas, ou liberadas, ou acumuladas em células mortas do hospedeiro, estressadas e danificadas. 
A lesão que inicia essas respostas inatas pode ocorrer no contexto de infecção e célula estéril e dano tecidual na ausência de infecção. (É dita estéril pois não produz esporos nem gametas.)
A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos. 
Assim, a imunidade inata não atua somente em funções defensivas logo após a infecção, mas também fornece sinais que alertam o sistema imune adaptativo para responder. 
Além disso, diferentes componentes da resposta imune inata frequentemente reagem de maneiras distintas a diversos microrganismos (p. ex., bactéria versus vírus) e, assim, influenciam o tipo de resposta imune adaptativa que se desenvolve. 
Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protegem contra microrganismos são a defesa inflamatória e a antiviral. 
A inflamação é o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para os locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores. 
A inflamação também é a principal reação às células danificadas ou mortas e aos acúmulos de substâncias anormais nas células e nos tecidos. 
A defesa antiviral consiste em alterações nas células que previnem a replicação viral e aumentam a suscetibilidade à morte pelos linfócitos, eliminando, assim, os reservatórios de infecção viral. 
Em adição à inflamação ativa e resposta antiviral às infecções, o sistema imune inato inclui defesas físicas e químicas em:
- barreiras epiteliais tais como a pele e cobertura dos tratos gastrintestinal e respiratório, que atuam todo o tempo para bloquear a entrada microbiana. 
Além disso, o sistema imune inato abrange várias células circulantes, como neutrófilos, e proteínas, como complemento, que podem eliminar os microrganismos do sangue.
Características Comparativas das Imunidades Inata e Adaptativa 
Para a compreensão de como as imunidades inata e adaptativa se complementam para proteção contra patógenos, é instrutivo ressaltar suas importantes diferenças:
 As respostas imunes inatas aos microrganismos são imediatas e não necessitam de uma primeira exposição ao microrganismo. 
Em outras palavras, as células e moléculas efetoras imunes inatas estão completamente funcionais mesmo antes da infecção ou são rapidamente ativadas pelos microrganismos para prevenir, controlar ou eliminar infecções. 
Em contrapartida, as respostas imunes adaptativas efetivas a um microrganismo recentemente introduzido se desenvolvem ao longo de vários dias enquanto clones de linfócitos, se expandem e se diferenciam em células efetoras funcionais. 
Não há alteração considerável na qualidade ou magnitude da resposta imune inata ao microrganismo após exposição repetida, ou seja, existe pouca ou nenhuma memória. 
Em contrapartida, a exposição repetida a um microrganismo aumenta a rapidez, magnitude e efetividade das respostas imunes adaptativas. 
A resposta imune inata é ativada pelo reconhecimento de um quadro relativamente limitado de estruturas moleculares que são produtos dos microrganismos ou são expressas por células do hospedeiro que estão mortas ou lesionadas. 
É estimado que o sistema imune inato reconheça somente cerca de 1.000 produtos de microrganismos ou células danificadas. 
Em contrapartida, o sistema imune adaptativo potencialmente pode reconhecer milhões de diferentes estruturas moleculares de microrganismos e, também, antígenos ambientais não microbianos, assim com os próprios antígenos que normalmente estão presentes em tecidos saudáveis. 
•Ag não microbianos: pólen, alimentos proteicos como clara do ovo, moléculas de superfícies celulares, proteínas do soro de outros indivíduos, moléculas e tecidos de órgãos transplantados
Os vários tipos de receptores que são responsáveis pelas diferentes especificidades dos sistemas imunes inato e adaptativo serão descritos mais adiante neste capítulo e em capítulos subsequentes.
Evolução da Imunidade Inata 
A imunidade inata, a primeira linha de defesa contra as infecções, é filogeneticamente a parte mais antiga do sistema inato. 
Ela coevoluiu com os microrganismos para proteger todos os organismos celulares contra infecções. 
Alguns componentes do sistema imune inato de mamíferos são marcadamente similares aos componentes de plantas e insetos, sugerindo que surgiram em ancestrais comuns muito tempo atrás na evolução. 
Por exemplo, peptídios que são tóxicos para bactérias e fungos, chamados de defensinas, são encontrados em plantas e mamíferos e têm essencialmente a mesma estrutura terciária em ambas as formas de vida. 
Uma família de receptores que apresentaremos em detalhes mais adiante neste capítulo, denominados receptores do tipo Toll, reconhece microrganismos patogênicos e ativa mecanismos de defesa antimicrobianos.
Os receptores do tipo Toll são encontrados em todas as formas de vida na árvore revolucionária de insetos até mamíferos. 
A principal via de transdução do sinal que os receptores do tipo Toll disparam para ativar as células, chamada de via do NF-κB em mamíferos, também mostra marcada conservação evolucionária. 
De fato, a maioria dos mecanismos de defesa imune inata que abordaremos neste capítulo aparece claramente na evolução, quando os primeiros organismos multicelulares evoluíram, cerca de 750 milhões de anos atrás. 
Um sistema imune adaptativo, em contrapartida, é claramente reconhecido somente em vertebrados que surgiram cerca de 350 a 500 milhões de anos atrás. 
Iniciaremos nossa discussão sobre a imunidade inata com a descrição da maneira pela qual o sistema imune inato reconhecemicrorganismos e células danificadas do hospedeiro. Prosseguiremos, então, para os componentes individuais da imunidade inata e suas funções na defesa do hospedeiro.
Reconhecimento de microrganismos e os próprios danificados pelo sistema imune inato 
A especificidade do reconhecimento imune inato evoluiu para combater microrganismos e é diferente da especificidade do sistema imune adaptativo em vários aspectos (Tabela 4-1).
Tabela 4-1 Especificidade das Imunidades Inata e Adaptativa
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos. 
As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). 
Diferentes tipos de microrganismos (p. ex., vírus, bactérias Gram-negativas, bactérias Gram-positivas, fungos) expressam diferentes PAMPs. 
Essas estruturas incluem:
- ácidos nucleicos que são exclusivos dos microrganismos, tais como RNA de fita dupla encontrado em vírus em replicação e sequências de DNA CpG não metiladas encontradas em bactérias; 
- características de proteínas que são encontradas em microrganismos, tais como iniciação por N-formilmetionina, que é típica de proteínas bacterianas; e lipídios complexos e carboidratos que são sintetizados pelos microrganismos, mas não por células de mamíferos, tais como lipopolissacarídios (LPS) em bactérias Gram-negativas, ácido lipoteicoico em bactérias Gram-positivas e oligossacarídios com resíduos de manose terminal encontrados em glicoproteínas de microrganismos, mas não em glicoproteínas de mamíferos (Tabela 4-2). 
Enquanto o sistema imune inato evoluiu para reconhecer somente um número limitado de moléculas que são únicas aos microrganismos, o sistema imune adaptativo é capaz de reconhecer muitas substâncias estranhas diferentes sendo ou não produtos dos microrganismos.
Tabela 4-2 Exemplos de PAMPs e DAMPs
CpG, oligonucleotídio rico em citosina-guanina; 
dsRNA, RNA de fita dupla; 
HMGB1, box 1 de grupo de alta mobilidade; 
HSP, proteína de choque séptico; 
LPS, lipopolissacarídio; 
ssRNA, RNA de fita simples.
O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que frequentemente são essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. 
Essa característica do reconhecimento imune inato é importante porque garante que os alvos da imunidade inata não possam ser descartados pelos microrganismos em um esforço para espacar ao reconhecimento pelo hospedeiro.
Um exemplo de alvo da imunidade inata que é indispensável para os microrganismos é o RNA viral de fita dupla, que é um intermediário essencial no ciclo de vida de muitos vírus. 
Similarmente, LPS e ácido lipoteitoico são componentes estruturais das paredes das células bacterianas que são reconhecidas pelos receptores imunes inatos; ambos são necessários para a sobrevivência bacteriana. 
Em contrapartida, como veremos no Capítulo 16, os microrganismos podem sofrer mutação ou perder muitos dos antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune adaptativo, permitindo, assim, que os microrganismos escapem da defesa do hospedeiro sem comprometer sua própria sobrevivência. 
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. 
Essas substâncias são chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs) (Tabela 4-2). 
Os DAMPs podem ser produzidos como resultado de dano celular causado por infecções, mas eles também podem indicar lesão estéril às células causada por qualquer das inúmeras razões, tais como toxinas químicas, queimaduras, trauma ou redução no suprimento sanguíneo. 
Os DAMPs geralmente não são liberados de células que estão em processo de apoptose.
Em alguns casos, células saudáveis do sistema imune são estimuladas a produzir e liberar certos DAMPs, algumas vezes chamados de alarminas, que aumentam a resposta imune inata às infecções. 
O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes localizações nas células, e moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs (Tabela 4-3).
As moléculas de reconhecimento associadas à célula, do sistema imune inato, são expressas por fagócitos (primariamente macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, células epiteliais que formam a interface da barreira entre o corpo e o meio ambiente externo e muitos outros tipos de células que ocupam tecidos e órgãos.
Esses receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano frequentemente são chamados de receptores de reconhecimento de padrão. 
Eles são expressos na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares, todos sendo localizações onde os microrganismos podem estar presentes (Fig. 4-1). 
Quando esses receptores de reconhecimento de padrão associados a célula se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais eles são expressos. 
Além disso, existem muitas proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares que reconhecem PAMPs (Tabela 4-3). 
Essas moléculas solúveis são responsáveis por facilitar a saída dos microrganismos do sangue e fluidos extracelulares mediante aumento de captação pelos fagócitos ou por ativação de mecanismos extracelulares de morte.
Tabela 4-3 Moléculas de Reconhecimento de Padrão do Sistema Imune Inato
FIGURA 4-1 
Localizações celulares dos receptores de reconhecimento de padrão do sistema imune inato. Algumas moléculas de reconhecimento de padrão, incluindo os membros da família de TLR (Fig. 4-2) e receptores de lectina, são expressas na superfície celular, onde eles podem se ligar a padrões moleculares associados ao patógeno.
O termo lectina se refere a uma classe de proteínas de origem não-imunológica, que podem aglutinar hemácias graças à sua propriedade de se ligar reversivelmente a carboidratos.
 Outros TLRs são expressos nas membranas endossomais e reconhecem ácidos nucleicos dos microrganismos que foram fagocitados pelas células. 
As células também contêm sensores citosólicos da infecção microbiana, incluindo a família dos receptores do tipo NOD (NLR), receptores do tipo RIG (RLRs) e sensores citosólicos de DNA (CDS). Somente exemplos selecionados de PAMPs microbianos reconhecidos por esses receptores são mostrados. Os receptores citosólicos que reconhecem produtos de células danificadas (DAMPs), bem como alguns microrganismos são mostrados na Fig. 4-4.
Os recetores do sistema imune inato são codificados por genes herdados, enquanto os genes que codificam recetores da imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática de segmentos de genes em precursores de linfócitos maduros. 
Recombinação V(D)J, também conhecida como recombinação somática, é o mecanismo de recombinação genética (do DNA) que ocorre apenas em linfócitos em desenvolvimento durante os primeiros passos da maturação de células B e T. O processo resulta em um repertório diverso de anticorpos (Igs) e receptores de células T (TCRs), encontrados respectivamente em células B e T. 
A recombinação V(D)J ocorre nos órgãos linfoides primários (medula óssea para células B e timo para células T) e de forma semi-aleatória rearranja os segmentos gênicos V (variable, variável), J (joining, junção) e, em alguns casos, D (diversity, diversidade). O processo resulta em novas sequências de aminoácidos nas regiões de ligação a antígeno de Igs e TCRs que possibilitam o reconhecimento de antígenos de virtualmente todos os patógenos, incluindo bactérias, vírus, parasitas, vermes e até células próprias alteradas, como as presentes no câncer. O reconhecimento pode ser também alérgico (ex: de pólen e outros alérgenos) ou "autorreativo", o que leva a autoimunidade.
Como resultado, a diversidade dos receptores do sistema imune inato e a variação de suas especificidades são pequenas quando comparadasàquelas das células B e T do sistema imune adaptativo. 
Além disso, enquanto o sistema imune adaptativo pode distinguir entre antígenos de diferentes microrganismos de mesma classe e mesmo diferentes antígenos de um microrganismo, a imunidade inata pode distinguir somente classes de microrganismos, ou somente células danificadas de células saudáveis, mas não espécies particulares de microrganismos ou tipos celulares.
O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais, saudáveis. 
Essa característica é, claro, essencial para a saúde do organismo. 
A falha em reconhecer o próprio como saudável é atribuída a três mecanismos principais:
- células normais não produzem ligantes para receptores imunes inatos; 
- esses receptores estão localizados em compartimentos celulares onde não encontram moléculas do hospedeiro que eles poderiam reconhecer; 
- e proteínas regulatórias expressas pelas células normais previnem a ativação de vários componentes da imunidade inata. 
Veremos a regulação mais a frente
Com esta introdução, podemos proceder a uma discussão da grande variedade de moléculas no corpo que são capazes de reconhecer PAMPs e DAMPs, focando em suas especificidades, localizações e funções. 
Começaremos com as moléculas associadas às células expressas nas membranas ou no citosol das células. 
O reconhecimento solúvel e as moléculas efetoras da imunidade inata, encontrados no sangue e fluidos extracelulares, serão descritos posteriormente.
Receptores de reconhecimento de padrão associados à célula e sensores da imunidade inata 
A maioria das células expressa receptores de reconhecimento de padrão, sendo, assim, capaz de atuar nas respostas imunes inatas. 
Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, e células dendríticas expressam a maior variedade e maior número destes receptores. 
Isso está em conformidade com o papel fundamental dos fagócitos na detecção de microrganismos e células danificadas e sua ingestão para destruição e o papel das células dendríticas na reação aos microrganismos, de maneira que induzem inflamação e subsequente imunidade adaptativa. 
Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos microrganismos.
Organizaremos nossa discussão em torno de diversas classes de receptores de reconhecimento de padrão que diferem em suas estruturas e especificidades para vários tipos de microrganismos.
Receptores do Tipo Toll 
Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família conservada evolucionariamente de receptores de reconhecimento de padrão em muitos tipos celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de microrganismos, assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em processo de morte.
Toll foi originalmente identificado como um gene da Drosophila envolvido no estabelecimento do eixo dorsal-ventral durante a embriogênese da mosca da fruta, mas subsequentemente foi descoberto que a proteína Toll também medeia respostas antimicrobianas nestes organismos. 
Além disso, o domínio citoplasmático do Toll foi mostrado ser similar à região citoplasmática do receptor para a citocina imune inata interleucina-1 (IL-1). 
Essas descobertas levaram à identificação dos homólogos mamíferos do Toll, que foram nomeados como receptores do tipo Toll. 
Existem dez diferentes TLRs funcionais em humanos, denominados TLR1 até TLR10 (Fig. 4-2).
FIGURA 4-2 Estrutura, localização e especificidades dos TLRs de mamíferos. 
Observe que alguns TLRs são expressos na superfície celular e outros nos endossomas. 
Os TLRs podem formar homodímeros e heterodímeros.
Os TLRs são um tipo de glicoproteínas integrais, de tipo I, de membrana que contêm repetições ricas em leucina flanqueadas por locais ricos em cisteína em suas regiões extracelulares, que estão envolvidas na ligação ao ligante, e um domínio de homologia do receptor Toll/IL-1 (TIR) em suas caudas citoplasmáticas, que é essencial para a sinalização. 
Os domínios TIR também são encontrados nas caudas citoplasmáticas dos receptores para as citocinas IL-1 e IL-18, e vias de sinalização similares são disparadas pelos TLRs, IL-1 e IL-18.
Os TLRs de mamíferos estão envolvidos em respostas a uma grande variedade de moléculas que são expressas pelos microrganismos, mas não por células saudáveis de mamíferos. 
Os ligantes que os diferentes TLRs reconhecem são estruturalmente diversos e incluem produtos de todas as classes de microrganismos (Fig. 4-2). 
Exemplos de produtos bacterianos que se ligam aos TLRs incluem LPS e ácido lipoteitoico, que são constituintes das paredes celulares de bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas, respectivamente, e flagelina, o componente da subunidade proteica do flagelo de bactéria móvel. 
Exemplos de ácidos nucleicos que são ligantes do TLR incluem RNAs de fita dupla, que formam os genomas de alguns vírus e são gerados durante o ciclo de vida da maioria dos RNA dos vírus, mas não são produzidos pelas células eucarióticas; RNAs de fita simples, que são distintos dos RNAs de fita simples dos citoplasmas celulares transcritos por suas localizações dentro dos endossomas e pelos seus grandes conteúdos de guanosina e uridina; e dinucleotídios CpG não metilados, que são comuns nos procariotos, mas raros nos genomas de vertebrados.
The CpG sites or CG sites are regions of DNA where a cytosine nucleotide is followed by a guanine nucleotide in the linear sequence of bases along its 5' → 3' direction. CpG is shorthand for 5'—C—phosphate—G—3' , that is, cytosine and guanine separated by only one phosphate group; phosphate links any two nucleosides together in DNA. The CpG notation is used to distinguish this single-stranded linear sequence from the CG base-pairing of cytosine and guanine for double-stranded sequences. The CpG notation is therefore to be interpreted as the cytosine being 5 primeto the guanine base. CpG should not be confused with GpC, the latter meaning that a guanine is followed by a cytosine in the 5' → 3' direction of a single-stranded sequence.
Cytosines in CpG dinucleotides can be methylated to form 5-methylcytosine. In mammals, methylating the cytosine within a gene can change its expression, a mechanism that is part of a larger field of science studying gene regulation that is called epigenetics. Enzymes that add a methyl group are called DNA methyltransferases.
In mammals, 70% to 80% of CpG cytosines are methylated.[1]
Unmethylated CpG dinucleotide sites can be detected by Toll-like receptor 9[2] (TLR 9) on plasmacytoid dendritic cells, monocytes, natural killer (NK) cells, and B cells in humans. This is used to detect intracellular viral infection.
Os TLRs também estão envolvidos na resposta a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indicam dano celular. 
Exemplos de moléculas do hospedeiro que se ligam aos TLRs incluem proteínas de choque térmico (HSPs), que são chaperonas induzidas em resposta a vários agentes estressantes celulares, e do grupo box de alta mobilidade 1 (HMGB1, do inglês high-mobility group box 1), uma abundante proteína de ligação ao DNA envolvida na transcrição e reparo do DNA. 
Ambas HSPs e HMGB1 normalmente são intracelulares, mas podem se tornar extracelulares quando liberadas por células danificadas ou em processo de morte. 
De sua localização extracelular, ativam a sinalização de TLR2 e TLR4 em células dendríticas, macrófagos e outros tipos celulares.
In molecular biology, molecular chaperones are proteins that assist the covalent folding or unfolding and the assembly or disassembly of other macromolecular structures. Chaperones are present when the macromolecules perform their normal biological functions and have correctly completed the processes of folding and/or assembly. The chaperones are concerned primarily with protein folding. One major function of chaperones is to prevent both newly synthesised polypeptidechains and assembled subunits from aggregating into nonfunctional structures.
As bases estruturais das especificidades dos TLRs residem nos múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina destes receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs.
Existem entre 16 e 28 repetições ricas em leucina nos TLRs, e cada um destes módulos é composto de 20 a 30 aminoácidos que incluem motivos conservados LxxLxLxxN (onde L é leucina, x é qualquer aminoácido e N é a asparagina) e resíduos de aminoácidos que variam entre diferentes TLRs. 
Os resíduos variáveis de ligação ao ligante dos módulos são a superfície convexa formada pelas α-hélices e alças β. 
Essas repetições contribuem para a habilidade de alguns TLRs de se ligar a moléculas hidrofóbicas, tais como LPS bacteriano. 
A ligação do ligante aos domínios ricos em leucina causa interações físicas entre as moléculas do TLR e a formação de dímeros de TLR. 
O repertório de especificidades do sistema TLR é estendido pela habilidade dos TLRs de heterodimerizar uns com os outros. 
Por exemplo, dímeros de TLR2 e TLR6 são necessários para respostas ao peptidoglicano.
Especificidades dos TLRs também são influenciadas por várias moléculas não TLR acessórias. 
Isso é mais bem definido para a resposta do TLR4 ao LPS. 
O LPS primeiro se liga à proteína solúvel de ligação do LPS no sangue ou fluido extracelular, e este complexo serve para facilitar a distribuição do LPS para a superfície da célula respondedora. 
Uma proteína extracelular denominada MD2 (do inglês myeloid differentiation protein 2) se liga ao componente lipídio A do LPS, formando um complexo que, então, interage com o TLR4 e inicia a sinalização. 
Outra proteína denominada CD14 também é necessária para uma sinalização eficiente induzida pelo LPS. 
O CD14 é expresso pela maioria das células (exceto células endoteliais) como uma proteína solúvel ou uma proteína de membrana ligada ao glicofosfatidilinositol. 
Ambos CD14 e MD2 também podem se associar a outros TLRs. 
Assim, combinações diferentes de moléculas acessórias nos complexos TLR podem servir para ampliar a quantidade de produtos microbianos que podem induzir respostas imunes inatas.
Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas membranas intracelulares e são, então, capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares (Fig. 4-2). 
Os TLRs 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos na membrana plasmática, onde eles reconhecem vários PAMPs no meio ambiente extracelular. 
Alguns dos estímulos microbianos mais potentes para as respostas imunes inatas se ligam a esses TLRs da membrana plasmática, tais como LPS bacteriano e ácido lipoteitoico, que são reconhecidos pelos TLRs 4 e 2, respectivamente. 
Em contrapartida, os TLRs 3, 7, 8 e 9 são expressos principalmente dentro das células no retículo endoplasmático e nas membranas endossomais, onde eles detectam vários ligantes ácidos nucleicos diferentes que são típicos dos microrganismos, mas não mamíferos, como discutido anteriormente (Fig. 4-2). 
Estes incluem RNA de dupla fita, que se liga ao TLR3, e motivos de CpG não metilados, que se ligam ao TLR9. 
TLR7 e TLR8 reconhecem RNA de fita simples, e TLR9 reconhece DNA de fita simples ou fita dupla; esses ácidos nucleicos ligantes não são únicos aos microrganismos, mas suas localizações nos endossomas provavelmente refletem a origem dos micror- ganismos. 
Isso ocorre porque o RNA e o DNA da célula do hospedeiro normalmente não estão presentes nos endossomas, mas RNA e DNA microbianos podem terminar em endossomas de neutrófilos, macrófagos ou células dendríticas quando os microrganismos são fagocitados por essas células. 
Então, os TLRs endossomais podem distinguir ácidos nucleicos de células normais dos ácidos nucleicos microbianos com base na localização celular destas moléculas. 
Uma proteína no retículo endoplasmático chamada de UNC-93B é necessária para a localização endossomal e o funcionamento apropriado dos TLRs 3, 7, 8 e 9. 
Uma deficiência genética na UNC-93B leva à suscetibilidade a certas infecções virais, especialmente encefalite pelo vírus do herpes simples, demonstrando a importância da localização endossomal dos TLRs para a defesa inata contra os vírus.
A encefalite é uma inflamação e infecção do cérebro desencadeada geralmente por um vírus e que pode ser fatal.
O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais (Fig. 4-3). 
As vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligante ao TLR na superfície celular ou no retículo endoplasmático ou endossomas, levando à dimerização das proteínas do TLR. 
A dimerização do TLR induzida pelo ligante aproxima os domínios TIR das caudas citoplasmáticas de cada proteína para próximo uma das outras. 
Isso é seguido pelo recrutamento do domínio TIR contendo as proteínas adaptadoras, o que facilita o recrutamento e ativação de várias proteinoquinases, levando à ativação de diferentes fatores de transcrição. 
Os principais fatores de transcrição que são ativados pelas vias de sinalização do TLR incluem:
- fator nuclear κB (NF-κB), 
- ativação da proteína 1 (AP-1),
- fator 3 de resposta do interferon (IRF3) e 
- IRF7. 
NF-κB e AP-1 estimulam a expressão de genes que codificam muitas moléculas necessárias para as respostas inflamatórias, incluindo citocinas inflamatórias (p. ex., TNF e IL-1), quimiocinas (p. ex., CCL2 e CXCL8) e moléculas de adesão endotelial (p. ex., E-selectina). 
IRF3 e IRF7 promovem a produção de interferons tipo I (IFN-α e IFN-β), que são importantes para as respostas imunes inatas antivirais.
FIGURA 4-3 Vias de sinalização e funções do TLRs. 
Os TLRs 1, 2, 5 e 6 utilizam a proteína adaptadora MyD88 e ativam os fatores de transcrição NF-κB e AP-1. 
O TLR3 utiliza a proteína adaptadora TRIF e ativa os fatores de transcrição IRF3 e IRF7. 
O TLR4 pode ativar ambas as vias. 
Os TLRs 7 e 9 no endossoma utilizam MyD88 e ativam ambos NF-κB e IRF7.
Diversas combinações de adaptadores e intermediários da sinalização são usadas por diferentes TLRs, sendo responsáveis pelos efeitos comuns e únicos dos TLRs. 
Por exemplo, os TLRs da superfície celular que se ligam ao adaptador MyD88 levam à ativação do NF-κB e a sinalização de TLR que usa o adaptador células chamado de TRIF (domínio TIR contendo adaptador indutor de IFN-β) leva à ativação de IRF3. 
Todos os TLRs, exceto o TLR3, sinalizam através do MyD88 e são, portanto, capazes de ativar o NF-κB e induzir uma resposta inflamatória. 
TLR3 sinaliza através do TRIF e portanto, ativa IRF3 e induz a expressão do interferon tipo I. 
TLR4 sinaliza através de ambos MyD88 e TRIF e é capaz de induzir ambos os tipos de respostas. 
Os TLRs endossomais 7 e 9, que são os mais expressos nas células dendríticas plasmocitoides, sinalizam através das vias dependente de MyD88 e independente de TRIF que ativam ambos NF-κB e IRFs. 
Dessa maneira, TLR7 e TLR9, assim como TLR4, induzem ambas as respostas inflamatória e antiviral. 
Abordaremos os detalhes da ativação do NF-κB no Capítulo 7.
Knock out MyD88 -> funcionam TLR3 e TLR4 , (e os tlr7 e tlr9?)
Receptores Citosólicos para PAMPs e DAMPs 
Em adição aos TLRs ligados na membrana, que sentem os patógenos fora das células ou nos endossomas, o sistema imune inato evoluiu para equipar as células com receptores de padrão de reconhecimento que detectam infecção ou célula danificada no citosol (Fig. 4-1 e Tabela 4-3). 
Três classes principais destes receptores citosólicos são receptores do tipo NOD, receptores do tipo RIG e sensores citosólicos de DNA. 
Esses receptores citosólicos, similares aos TLRs, são ligados às vias de transdução de sinal que promovem inflamação ou produção de interferon tipo I. 
A habilidade do sistema imune inato em detectar infecção no citosol é importante porque partes dos ciclosde vida normais de alguns microrganismos, tais como translação de gene viral e montagem de partícula viral, ocorrem no citosol. 
Algumas bactérias e parasitas têm mecanismos que permitem que eles escapem de vesículas fagocíticas no citosol.
Microrganismos podem produzir toxinas que criam poros nas membranas plasmáticas da célula do hospedeiro, incluindo membranas endossomais, através das quais as moléculas microbianas podem entrar no citosol. 
Esses poros também podem resultar em alterações na concentração de moléculas endógenas, tais como íons, no citoplasma, que são sinais confiáveis de infecção e dano e são detectados pelos receptores citosólicos.
Receptores do Tipo NOD 
Os receptores do tipo NOD (NLRs) são uma família de mais de 20 proteínas citosólicas diferentes, algumas das quais reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem inflamação. 
Esta família de proteínas é chamada de NOD (domínio de oligomerização de nucleotídio contendo proteína).
Proteínas típicas de NLR contêm pelo menos três diferentes domínios com estruturas e funções distintas. 
Estes incluem:
- um domínio repetido rico em leucina que “sente” a presença do ligante, similar às repetições ricas em leucina dos TLRs;
- um domínio NACHT (proteína inibitória da apoptose neuronal [NAIP], CIITA, HET-E e TP1), que permite que NLRs se liguem um ao outro e formem oligômeros; 
- e um domínio efetor, que recruta outras proteínas para formar complexos de sinalização. 
Existem três subfamílias de NLR, cujos membros usam diferentes domínios efetores para iniciar a sinalização. 
Os três domínios efetores são chamados de CARD (domínio caspase de recrutamento), domínio Pyrin e domínio BIR. 
Os NLRs são encontrados em uma grande variedade de tipos celulares, embora alguns NLRs tenham distribuição tecidual restrita. 
Alguns dos NLRs mais bem estudados são encontrados em células imunes e inflamatórias e em barreiras de células epiteliais.
NOD1 e NOD2, membros da subfamília NOD contendo domínios CARD dos NLRs, são expressos no citosol de vários tipos celulares, incluindo células epiteliais de mucosa e fagócitos, e eles respondem aos peptidoglicanos da parede celular bacteriana. 
NOD2 é altamente expresso nas células intestinais de Paneth no intestino, onde estimula a expressão de substâncias antimicrobianas denominadas defensinas em resposta aos patógenos. 
NOD1 reconhece o ácido diaminopimélico (DAP) derivado principalmente do peptidoglicano de bactérias Gram-negativas, ao passo que NOD2 reconhece uma molécula distinta denominada dipeptídio muramil derivada de ambos peptidoglicanos Gram-negativos e Gram-positivos. 
Esses peptídios são liberados de bactérias intra ou extracelulares; no último caso, sua presença no citosol necessita de mecanismos bacterianos especializados para distribuição de peptídios para as células do hospedeiro. 
Esses mecanismos incluem sistemas de secreção dos tipos III e IV, que evoluíram em bactéria patogênica como meios de distribuição de toxinas para as células do hospedeiro. 
Quando os oligômeros dos NODs reconhecem seus ligantes peptídicos, incluindo toxinas bacterianas, uma mudança conformacional ocorre e permite que os domínios do efetor CARD das proteínas NOD recrutem múltiplas cópias da cinase RPI2, formando um complexo de sinalização que foi chamado de sinalosoma NOD. 
As cinases RIP2 destes complexos ativam o NK-κB, o que promove a expressão de genes inflamatórios, similares aos TLRs que sinalizam através de MyD88, discutidos anteriormente. 
Ambos NOD1 e NOD2 parecem ser importantes nas respostas imunes inatas aos patógenos bacterianos no trato gastrintestinal, como Helicobacter pylori e Listeria monocytogenes.
Existe um grande interesse no achado de que certos polimorfismos no gene NOD2 aumentam a suscetibilidade a uma doença inflamatória do intestino denominada doença de Crohn. 
Uma possível explicação para essa associação é que a doença relacionada com as variantes NOD2 é defeituosa em sua habilidade de identificar produtos microbianos, resultando em respostas inatas defeituosas contra organismos comensais e patogênicos no intestino. 
Se esses organismos tiverem acesso à parede intestinal, eles podem disparar inflamação crônica. 
Além disso, mutações de ganho de função no NOD2 que podem aumentar a sinalização do NOD levam à doença inflamatória crônica denominada síndrome de Blau.
A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD respondem aos PAMPs e DAMPS citosólicos com formação de complexos de sinalização chamados de inflamassomas, que geram formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1 e IL18 (Fig. 4-4). 
Existem 14 NRLPs (família NLR, proteínas contendo domínio pirina), a maioria dos quais compartilha um domínio efetor de pirina, denominado assim em razão da raiz grega piro, que significa “calor”, porque foi primeiro identificado em um gene mutado que está associado a uma doença febril herdada. 
Os inflamassomas que contêm três desses NLRPs – IPAF/NLRC4, NLRP3 (também chamado de criopirina) e NLRP1 – têm sido bem estudados. 
Quando esses NLRPs são ativados pela presença de produtos microbianos ou mudanças na quantidade de moléculas endógenas ou íons no citosol, eles se ligam a outras proteínas por meio de interações homotípicas entre os domínios estruturais compartilhados, formando, assim, o complexo do inflamassoma. 
Por exemplo, após a ligação de um ligante, múltiplas proteínas NLRP3 idênticas interagem para formar um oligômero e cada proteína NLRP3 no oligômero se liga a uma proteína adaptadora chamada de ASC. 
Os adaptadores se ligam, então, a uma forma precursora inativa da enzima caspase-1 por meio de interações dos domínios de recrutamento da caspase em ambas as proteínas. 
As caspases são proteases com resíduos de cisteína em seus locais ativos que clivam substratos proteicos nos resíduos de aspartato. 
A caspase-1 se torna ativa somente após o recrutamento para o complexo inflamassoma. 
Embora várias outras caspases participem em uma forma de morte células chamada apoptose (Cap. 15), a principal função da caspase-1 é a clivagem para formar precursoras citoplasmáticas inativas de duas citocinas homólogas chamadas de IL-1β e IL-18. 
A clivagem da caspase-1 gera formas ativas dessas citocinas, que, então, deixam a célula e realizam várias funções pró-inflamatórias. 
Descreveremos a ação destas citocinas e a resposta inflamatória em detalhes mais adiante neste capítulo. 
Basta afirmar aqui que a inflamação induzida pela IL-1 serve como uma função protetora contra os microrganismos que incitam a formação do inflamassoma.
FIGURA 4-4 Inflamassoma. 
A ativação do inflamassoma NRLP3, que processa a pró-IL-1 para a IL-1 ativa, é mostrada. 
Os inflamassomas com outras proteínas NLRP atuam de maneira similar.
 Vários PAMPs ou DAMPs induzem a expressão de pró-IL-1β através de sinalização do receptor de reconhecimento de padrão.
As respostas NLRP-inflamassoma são induzidas por uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos que frequentemente são associados a infecções e estresse celular, incluindo produtos microbianos, cristais ambientalmente e endogenamente derivados e redução nas concentrações citosólica de íon potássio (K+) (Fig. 4-4).
 Os produtos microbianos que ativam NLRP-inflamassoma incluem moléculas bacterianas, tais como flagelina, muramil dipeptídio, LPS e toxinas formadoras de poro, bem como RNA bacteriano e viral. 
Substâncias cristalinas também são potentes ativadores dos inflamassomas, e esses cristais podem ser derivados do meio ambiente, como asbestos e sílica, ou podem ser endogenamente derivados, como urato monosódio, pirofosfato de cálcio di-hidrato e colesterol. 
Outros estímulos endógenos da ativação do inflamassoma incluem o ATP extracelular, talvez liberado de células mortas e transportado para o citoplasma da célula respondedora.
A diversidade estrutural dos agentes que ativam o inflamassoma sugere que eles não se ligam diretamente às proteínas NLRP, mas podem agir induzindoum conjunto de alterações nas condições citoplasmáticas endógenas que ativam os NLRPs. 
As concentrações citoplasmáticas reduzidas de íon potássio podem ser o mecanismo comum porque as reduções no K+ celular induzidas por algumas toxinas bacterianas formadoras de poros podem ativar os inflamassomas e muitos outros ativadores conhecidos de inflamassoma podem aumentar o efluxo de K+ das células. 
Outro mecanismo comum envolvido na ativação do inflamassoma é a geração de espécies reativas de oxigênio, que são radicais livres tóxicos de oxigênio frequentemente produzidos durante a lesão celular.
Potassium effluxe induces dissociation of chaperones that keep NLRP3 in an inactive conformation.
A ativação da caspase-1 pelo inflamassoma também pode causar uma forma de morte celular programada chamada de piroptose, caracterizada por inchaço das células, perda da integridade da membrana plasmática e liberação de mediadores inflamatórios. 
A piroptose resulta em morte de certos microrganismos que têm acesso ao citosol e aumenta a liberação de IL-1β gerada pelo inflamassoma, que perde a sequência líder hidrofóbica necessária para a secreção convencional de proteínas pelas células. 
Em adição à piroptose dependente de caspase-1, a via da piroptose dependente de caspase-11 é necessária para a proteção contra certas bactérias que prontamente ganham acesso ao citosol das células do hospedeiro, mas os estímulos inatos que ativam esta via ainda são desconhecidos.
A descoberta de que algumas substâncias cristalinas são potentes ativadores do inflamassoma mudou nossa compreensão sobre algumas doenças inflamatórias. 
A gota é uma condição inflamatória dolorosa de articulações que há muito se sabe ser causada por deposição de cristais de urato monossódico nas articulações. 
Com base na compreensão de que os cristais de urato ativam o inflamassoma, os antagonistas de IL-1 têm sido utilizados para tratar efetivamente casos de gota grave que são resistentes aos fármacos anti-inflamatórios convencionais. 
Similarmente, a pseudogota é causada pela deposição de cristais de pirofosfato de cálcio e ativação do inflamassoma. 
A inalação ocupacional de sílica e amianto pode causar doença inflamatória crônica e doença fibrótica dos pulmões; também existe interesse no potencial de bloqueio do inflamassoma ou da IL-1 para tratar essas doenças.
A ativação desregulada do inflamassoma decorrente de mutações autossômicas de ganho de função em um ou outro componente proteico leva a disparo inapropriado e excesso de produção de IL-1. 
O resultado são ataques recorrentes de febre e inflamação localizada, mais comumente nas articulações e nos intestinos. 
Esses distúrbios são chamados de síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS, do inglês cryopirin associated periodic syndromes) e consistem em um subgrupo de um grande grupo de síndromes febris periódicas com sintomas similares causados pela produção excessiva ou resposta às citocinas inflamatórias. 
Esses distúrbios também são chamados de síndromes autoinflamatórias, pois são caracterizadas por inflamação espontânea sem um agente disparador. 
Tais doenças são distintas das dos distúrbios autoimunes que são distúrbios da imunidade adaptativa causados por anticorpos e/ou células T reativas aos próprios antígenos.
Os pacientes com CAPS podem ser tratados de maneira bem-sucedida com antagonistas para IL1.
Um grande interesse nos inflamassomas foi gerado por achados de que ele pode ser ativado por quantidades excessivas de substâncias endógenas depositadas nos tecidos. 
Essas substâncias incluem cristais de colesterol na aterosclerose, ácidos graxos livres e lipídios na síndrome metabólica associada à obesidade e na doença de Alzheimer β-amiloide. 
Em todas essas situações, a ativação do inflamassoma leva à produção de IL-1 e inflamação, o que pode contribuir para a patogênese da doença. 
Esses achados estimularam estudos clínicos para aliviar algumas destas doenças (doença cardíaca aterosclerótica, diabetes tipo 2 associado à obesidade) com antagonistas de IL-1.
Receptores do Tipo RIG 
Os receptores do tipo RIG (RLRs) são sensores citosólicos do RNA viral que respondem aos ácidos nucleicos virais induzindo a produção de interferons tipo I antivirais. 
Os RLRs podem reconhecer RNA de dupla fita e heteroduplos RNA-DNA, que incluem os genomas de RNA de vírus e o RNA transcrito de RNA e DNA de vírus. 
Os dois RLRs mais bem caracterizados são o RIG-I (gene I induzido por ácido retinoico) e o MDA5 (gene 5 associado à diferenciação de melanoma). 
Ambas proteínas contêm domínios de recrutamento de duas caspases N-terminais que interagem com outras proteínas de sinalização, um domínio RNA-helicase e um domínio C-terminal, estas duas últimas estando envolvidas no reconhecimento do RNA. 
RIG-I e MDA5 reconhecem diferentes grupos de RNAs virais que são característicos de vírus diversos, parcialmente baseados no comprimento do ligante do RNA. 
Os RLRs também podem distinguir RNA viral de fita simples de transcritos de RNA de fita simples de células normais. 
Por exemplo, RIG-I somente reconhecerá RNA com um grupo funcional 5’trifosfato, que não está presente no RNA citosólico de células de hospedeiro de mamíferos por causa da adição de uma 7-metilguanosina ou remoção de um 5’trifosfato. 
Os RLRs são expressos em uma grande variedade de tipos celulares, incluindo leucócitos derivados da medula óssea e várias células teciduais. 
Portanto, esses receptores permitem que muitos tipos celulares suscetíveis à infecção pelo RNA de vírus atuem nas respostas imunes inatas a esses vírus. 
Na ligação do RNA viral, os RLRs iniciam os eventos de sinalização que levam à fosforilação e ativação de IRF3 e IRF7, bem como NF-κB, e esses fatores de transcrição induzem a produção de interferon tipo I.
Sensores Citosólicos de DNA e a Via STING 
Os sensores citosólicos de DNA (CDSs) são moléculas que detectam o DNA citosólico e ativam vias de sinalização que iniciam as respostas antimicrobianas, incluindo produção de interferon tipo I e autofagia. 
O DNA pode ser liberado dentro do citosol por vários microrganismos intracelulares mediante diversos mecanismos. Diferentes moléculas e vias sensoras de DNA foram caracterizadas, incluindo as seguintes:
A via STING (estimuladora dos genes IFN) é o principal mecanismo de ativação induzida por DNA das respostas de interferon tipo I. 
STING é uma proteína transmembranar localizada no retículo endoplasmático, que é indiretamente ativada pelo DNA microbiano no citosol. 
O DNA citosólico se liga a uma enzima chamada de GMP-AMP cíclico sintase (cGAS), que sintetiza um dinucleotídio cíclico denominado GMP-AMP (cGAMP) após ele encontrar o DNA. 
O cGAMP interage com e estimula a translocação da STING para as membranas derivadas do Golgi, onde ela serve como uma molécula de ancoragem que promove a fosforilação de IRF3. 
O IRF3 fosforilado transloca para o núcleo e induz a expressão do gene de interferon tipo I. 
A STING também estimula a autofagia, um mecanismo pelo qual as células degradam suas próprias organelas, tais como a mitocôndria, sequestrando-as dentro de vesículas ligadas à membrana e fundindo as vesículas com os lisossomas. 
Na imunidade inata, a autofagia é um mecanismo de distribuição de microrganismos citosólicos para o lisossoma, onde eles são mortos pelas enzimas proteolíticas.
• O ativador dependente de DNA dos fatores regulatórios de IFN (DAI) se liga ao DNA de várias fontes microbianas e ativa IRF3, levando a uma resposta do tipo TFN I. O DAI também ativa a via do NF-κB.
A RNA polimerase se liga ao DNA microbiano, transcreve-o em RNA e o RNA ativa a via RIG levando à expressão de interferon tipo I, como descrito anteriormente.
AIM2 (ausente no melanoma-2) é outro CDS que reconhece dsDNA citosólico. Ele forma um inflamassoma contendo caspase-1 que processa pró-IL-1β e pró-IL-18.
Outros Receptores de Reconhecimento de Padrão
Associados à Célula Vários outros tipos de receptores de membrana plasmática ecitoplasmáticos transmitem sinais de ativação similares aos TLRs que promovem respostas inflamatórias e aumentam a morte de microrganismos ou participam principalmente na captação dos microrganismos para os fagócitos (Tabela 4-3).
Receptores para Carboidratos 
Receptores que reconhecem carboidratos na superfície dos microrganismos facilitam a fagocitose dos microrganismos e a secreção de citocinas que promovem subsequentes respostas imunes adaptativas. 
Esses receptores pertencem à família de lectinas do tipo C, assim denominada porque eles se ligam aos carboidratos (por isso, lectinas) de maneira Ca++ dependente (por isso, tipo C) e foram chamados de CLRs (receptores de lectina do tipo C) para fazer um paralelo com a nomenclatura de TLRs e outros receptores. 
Algumas das lectinas são proteínas solúveis encontradas no sangue e nos fluidos extracelulares (discutidos anteriormente); outras são proteínas integrais de membrana situadas nas superfícies de macrófagos, células dendríticas e algumas células teciduais. 
Todas essas moléculas contêm um domínio de reconhecimento conservado de carboidrato. 
Existem vários tipos de lectinas do tipo C na membrana plasmática com especificidades para diferentes carboidratos, incluindo manose, fucose, Nacetilglucosamina e β-glicanos. 
Em geral, essas lectinas da superfície celular reconhecem estruturas de carboidratos encontradas nas paredes celulares de microrganismos, mas não em células de mamíferos. 
Alguns receptores lectina de tipo C atuam na fagocitose de microrganismos, ao passo que outros têm funções de sinalização que induzem respostas protetoras das células do hospedeiro aos microrganismos.
• Receptores de manose. 
Uma das lectinas de membrana do tipo C mais estudadas é o receptor de manose (CD206), que está envolvido na fagocitose de microrganismos. 
Esse receptor reconhece certos açúcares terminais nos carboidratos da superfície microbiana, incluindo D-manose, L-fucose e N-acetil-Dglucosamina. 
Esses açúcares terminais estão frequentemente presentes na superfície dos microrganismos, ao passo que os carboidratos da célula eucariótica são mais comumente terminados por galactose e ácido siálico. 
Assim, os açúcares terminais nos microrganismos podem ser considerados PAMPs. 
Os receptores de manose não têm nenhuma função conhecida de sinalização e acredita-se que se liguem aos microrganismos como o primeiro passo em sua ingestão por macrófagos e células dendríticas. 
Entretanto, a importância global da eliminação fagocítica mediada pelo receptor de manose de microrganismos permanece desconhecida.
Dectinas. 
A dectina-1 (lectina-1 de tipo C associada à célula dendrítica) e a dectina 2 são receptores de célula dendrítica que servem como receptores de reconhecimento de padrão para dois estágios do ciclo de vida de organismos fúngicos.
A dectina-1 se liga ao β-glicano, que é o principal componente da parede celular da levedura de Candida albicans, um fungo ambíguo mas potencialmente patogênico. 
A dectina-2 reconhece oligossacarídios de alta manose na forma de hifa da Candida. 
Os ligantes carboidratos das dectinas também são expressos em algumas bactérias e outros microrganismos. 
Em resposta à ligação aos seus ligantes, ambas as dectinas induzem eventos de sinalização nas células dendríticas que estimulam a produção de citocinas e outras proteínas que promovem inflamação e aumentam as respostas imunes adaptativas. 
A estimulação da dectina das células dendríticas induz a produção de algumas citocinas que promovem a diferenciação de células T CD4+ naive a um tipo de célula T chamada de TH17, que é particularmente efetiva na defesa contra infecções fúngicas e algumas bacterianas.
Outros receptores de carboidrato de célula dendrítica incluem a langerina (CD207), expressa principalmente pelas células de Langerhans epidermais, e a DC-SIGN (CD209), expressa na maioria das células dendríticas. 
A DC-SIGN pode ter um papel patogênico na promoção da infecção por HIV-1 de células T. 
A glicoproteína do envelope gp120 do HIV-1 se liga à DC-SIGN nas células dendríticas em tecidos mucosos, as células dendríticas carreiam os vírus através dos linfáticos para os linfonodos e os vírus são, então, transferidos e infectam as células T CD4+.
Receptores Scavenger 
Os receptores scavenger compreendem uma coleção de proteínas da superfície celular estrutural e funcionalmente diversas que foram originalmente agrupadas com base na característica comum de mediar a captação de lipoproteínas oxidadas para as células. 
Alguns desses receptores scavenger, incluindo SR-A e CD36, são expressos nos macrófagos que medeiam a fagocitose de microrganismos. 
Em adição, o CD36 atua como um co-receptor no reconhecimento de TLR2/6 e na resposta ao ácido lipoteitoico e lipopeptídios diacilados derivados de bactérias. 
Existe um grande grupo de estruturas moleculares que se ligam a cada um dos receptores scavenger, incluindo LPS, ácido lipoteitoico, ácidos nucleicos, β-glicano e proteínas. 
O significado dos receptores scavenger na imunidade inata é destacado pela suscetibilidade aumentada às infecções nos genes para esses receptores em camundongos knockout e pela observação de que vários patógenos microbianos expressam fatores de virulência que bloqueiam o reconhecimento e fagocitose mediados pelo receptor scavenger.
Receptores Formil-Peptídio 
O receptor-1 formil peptídio (FPR1), expresso em leucócitos, reconhece peptídios bacterianos contendo resíduos de N-formilmetionil e estimula o movimento das células. 
Pelo fato de todas as proteínas bacterianas e poucas proteínas de mamíferos (somente aquelas sintetizadas dentro da mitocôndria) serem iniciadas por Nfornilmetionina, o FPR1 permite que os fagócitos detectem e respondam preferencialmente às proteínas bacterianas. 
Os ligantes peptídicos bacterianos que se ligam a esse receptor são alguns quimioatraentes para leucócitos mais potentes. 
Os quimioatraentes incluem vários tipos de moléculas difusíveis, frequentemente produzidas nos locais de infecção, que se ligam a receptores específicos nas células e direcionam seu movimento para a fonte do quimioatraente. 
Outros quimioatraentes, tais como as citocinas discutidas no Capítulo 3, são produzidas pelas células do hospedeiro. 
O FPR1 e todos os receptores de quimioatraentes pertencem à superfamília de receptores acoplados a sete proteínas transmembranares ligadas a trifosfato de guanosina (GTP). 
Esses receptores iniciam as resposta intracelulares através de proteínas G triméricas associadas. 
As proteínas G estimulam muitos tipos de respostas celulares, incluindo alterações no citoesqueleto que são responsáveis pela motilidade celular aumentada.
Componentes celulares do sistema imune inato 
As células do sistema imune inato servem como sentinelas para detectar microrganismos e células danificadas nos tecidos e realizar várias funções essenciais para a defesa contra os microrganismos. 
Algumas células formam barreiras físicas que impedem as infecções. 
Diversos tipos celulares expressam os vários receptores de padrão de reconhecimento que acabamos de discutir e, após o reconhecimento de PAMPs e DAMPs, as células respondem com a produção de citocinas inflamatórias e proteínas antivirais e com a morte de microrganismos ou células infectadas. 
Além disso, algumas destas células da imunidade inata são críticas para a estimulação de subsequentes respostas imunes adaptativas.
Barreiras Epiteliais 
As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os microrganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos microrganismos (Fig. 4-5). 
As principais interfaces entre o meio ambiente e o hospedeiro mamífero são a pele e as superfícies mucosas dos tratos gastrintestinal, respiratório e geniturinário. 
Essas interfaces são recobertas por camadas contínuas de células epiteliais especializadas que atendem a muitas funções fisiológicas,incluindo a prevenção da entrada de microrganismos.
A perda da integridade destas camadas epiteliais pelo trauma ou outras razões predispõe um indivíduo às infecções.
FIGURA 4-5 Barreiras epiteliais. O epitélio das portas de entrada dos microrganismos fornece barreiras físicas, produz substâncias antimicrobianas e abriga linfócitos intraepiteliais que se acredita matar microrganismos e células infectadas.
A função protetora da barreira epitelial é em grande parte física. 
As células epiteliais formam junções próximas umas às outras, bloqueando a passagem dos microrganismos entre as células. 
A camada externa de queratina, que se acumula à medida que os queratinócitos da superfície da pele morrem, serve para bloquear a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme. 
O muco, uma secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas de mucinas, é produzido pelas células respiratórias, gastrintestinais e urogenitais e prejudica fisicamente a invasão microbiana. 
A função dessas barreiras é o aumento da ação ciliar na árvore brônquica e a peristalse no intestino, o que facilita a eliminação dos micror- ganismos. 
Embora essas propriedades físicas sozinhas sejam muito importantes na defesa do hospedeiro, outros mecanismos de defesa epiteliais evoluíram para complementar as barreiras mecânicas.
As células epiteliais, bem como alguns leucócitos produzem peptídios que têm propriedades antimicrobianas. Duas famílias estruturalmente distintas de peptídios antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas. 
Defensinas são pequenos peptídios catiônicos, com 29 a 34 aminoácidos de comprimento, que contêm ambas as regiões catiônica e hidrofóbica e três pontes dissulfeto intracadeias. 
Duas famílias de defensinas humanas, denominadas α e β, são diferenciadas pela localização destas pontes. 
As defensinas são produzidas pelas células epiteliais das superfícies mucosas e pelos leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, células natural killer e linfócitos T citotóxicos. 
O grupo de moléculas defensinas produzidas difere entre os diferentes tipos celulares. 
Células de Paneth dentro das criptas do intestino delgado são as principais produtoras das α-defensinas. 
As defensinas das células de Paneth algumas vezes são chamadas de cripticidinas; sua função é limitar a quantidade de microrganismos na luz. 
As defensinas também são produzidas em qualquer local do intestino, nas células da mucosa respiratória e na pele. 
Algumas defensinas são constitutivamente produzidas por alguns tipos celulares, mas suas secreções podem ser aumentadas por citocinas ou produtos microbianos. 
Em outras células, as defensinas são produzidas somente em resposta às citocinas e produtos microbianos. 
As ações protetoras das defensinas abrangem a toxicidade direcionada aos microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus em envelope, e a ativação de células envolvidas na resposta inflamatória aos microrganismos. 
As defensinas matam os microrganismos por uma variedade de mecanismos, muitos dos quais dependem de suas habilidades em se inserir e romper funções das membranas microbianas.
Catelicidina é produzida pelos neutrófilos e pelas células da barreira epitelial da pele, trato gastrintestinal e trato respiratório. 
A catelicidina é sintetizada como um precursor proteico de 18 kD com dois domínios, sendo proteoliticamente clivada em dois peptídios, cada um com funções protetoras. 
Ambas a síntese e clivagem proteolítica do precursor podem ser estimuladas por citocinas inflamatórias e produtos microbianos. 
As catelicidinas ativas protegem contra infecções por múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma grande variedade de microrganismos e ativação de várias respostas em leucócitos e outros tipos celulares que promovem a erradicação dos microrganismos. 
O fragmento Cterminal, chamado de LL-37, pode se ligar e neutralizar o LPS, um componente tóxico da parede externa de bactérias Gram-negativas que foi mencionado anteriormente. 
O LL-37 também tem papel anti-inflamatório com ligação ao DNA e bloqueio da ativação do inflamassoma AIM2.
A barreira epitelial contém certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos microrganismos comumente encontrados. 
Os linfócitos T intraepiteliais estão presentes na epiderme da pele e no epitélio mucoso. 
Vários subgrupos de linfócitos intraepiteliais estão presentes em diferentes proporções, dependendo das espécies e da localização tecidual. 
Esses subgrupos são distinguidos principalmente pelo tipo de receptor de antígeno da célula T (TCRs) que eles expressam. 
Alguns linfócitos T intraepiteliais expressam a forma convencional αβ de TCR, que está presente na maioria das células T em tecidos linfoides e circulantes. 
Outras células T nos epitélios expressam uma forma de receptor de antígenos chamado γδ de TCR, que pode reconhecer antígenos peptídicos e não peptídicos.
Uma característica comum destas células T é a diversidade limitada de seus receptores de antígenos quando comparados à maioria das células T no sistema imune adaptativo. 
Acredita-se que os linfócitos T intraepiteliais reconheçam um pequeno número de estruturas microbianas comumente encontradas. 
Os linfócitos intraepiteliais podem atuar na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas.
Fagócitos 
Células que têm funções fagocíticas especializadas, principalmente macrófagos e neutrófilos, são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais. 
Apresentamos esses dois tipos celulares no Capítulo 2 e discutiremos muitos outros detalhes de suas funções no contexto da resposta inflamatória mais adiante neste capítulo. 
O papel essencial que os fagócitos desempenham na defesa imune inata contra microrganismos é demonstrado pela elevada taxa de bactérias letais e infecções fúngicas em pacientes com baixas contagens de neutrófilos sanguíneos atribuídas a câncer na medula óssea ou quimioterapia e naqueles com deficiências herdadas em funções dos fagócitos.
Células Dendríticas 
As células dendríticas realizam o reconhecimento essencial e papéis efetores na imunidade inata. 
As células dendríticas também foram apresentadas no Capítulo 2 e discutiremos seus papéis na apresentação de antígeno às células T no Capítulo 6. 
Relembre que as células dendríticas, uma família heterogênea de células com longos processos citoplasmáticos do tipo dendritos, estão constitutivamente presentes no epitélio e na maioria dos tecidos do corpo. 
Em razão da sua localização e morfologia, essas células são preparadas para detectar microrganismos invasores.
Além disso, as células dendríticas expressam mais tipos diferentes de TLRs e receptores de padrão de reconhecimento do que qualquer outro tipo celular, tornando-as os mais versáteis sensores de PAMPs e DAMPs dentre todos os tipos celulares no corpo. 
Um grupo em particular de células dendríticas, chamado de células dendríticas plasmacitoides por causa de sua morfologia similar aos plasmócitos secretores de anticorpo, é a principal fonte de citocinas antivirais, interferons tipo I, produzidos na resposta viral a infecções. 
Essa característica das células dendríticas plasmacitoides é atribuída em parte ao fato de que elas expressam quantidades abundantes de TLRs endossomais (TLRs 3, 7, 8, 9), que reconhecem ácidos nucleicos de vírus internalizados pelas células. 
Abordaremos as ações antivirais dos interferons tipo I em mais detalhes posteriormente neste capítulo.
As células dendríticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas por célula T, e isso depende de suas respostas imunes inatas aos microrganismos. 
Essa capacidade reflete a habilidade das células dendríticas em captar os antígenos proteicos microbianos, transportá-los para os linfonodos onde as células T naive se localizam e apresentar os antígenos proteicos em uma forma na qual as células T possamreconhecer (Cap. 6). 
É importante ressaltar que a resposta imune inata das células dendríticas aos PAMPs, particularmente a sinalização de TLR, aumenta a habilidade das células dendríticas em processar e apresentar os antígenos estranhos. 
Além disso, a sinalização do TLR induz a expressão de moléculas pelas células dendríticas, incluindo coestimuladores e citocinas, que são necessários, em adição ao antígeno, para a ativação das células T naive e sua diferenciação em células T efetoras. 
Dependendo da natureza do microrganismo que induz a resposta inata, a célula dendrítica irá direcionar a diferenciação da célula T naive em tipos distintos de células efetoras, tais como células TH1 produtoras de IFN-γ ou células TH17 produtoras de IL-17. 
Abordaremos a influência das células dendríticas na ativação e diferenciação da célula T no Capítulo 9.
Células Natural Killer e outras Células Linfoides Inatas 
As células linfoides inatas (ILCs), que foram introduzidas no Capítulo 2, são células derivadas da medula óssea com morfologia linfocítica e que atendem a diversas funções antimicrobianas. 
Essas células surgem de um precursor comum na medula óssea identificável pela expressão do fator de transcrição Id2; elas dependem de IL-7 ou, em um caso, de IL-15 para o desenvolvimento, e, ao contrário dos linfócitos do sistema imune adaptativo, emergem completamente capazes de realizar funções efetoras sem a necessidade de expansão clonal ou diferenciação. 
As ILCs usam mecanismos efetores compartilhados pelas células T, particularmente a habilidade em produzir várias citocinas, mas elas não reorganizam os genes do receptor de antígeno e não expressam TCRs. 
Existem três subgrupos principais de células linfoides inatas, diferenciados pelas citocinas que produzem (Fig. 4-6). 
Cada tipo pode ainda ser dividido em subgrupos adicionais com base nas moléculas da superfície celular e nos mecanismos efetores que eles utilizam para realizar suas funções protetoras (discutido brevemente).
FIGURA 4-6 Células linfoides inatas. 
Os três principais subgrupos das células linfoides inatas (ILCs) se desenvolvem a partir de um precursor comum na medula óssea identificado pelo fator de transcrição Id2. 
Cada subgrupo diferenciado é identificado pela expressão de diferentes fatores de transcrição e pelas citocinas produzidas quando ativados, como indicado. 
As citocinas que direcionam a diferenciação nos subgrupos ILC1, 2 ou 3, bem como as citocinas que ativam as ILCs para produzir seus próprios subgrupos de citocinas são mostradas. 
As principais funções conhecidas das ILCs também são indicadas.
Células Natural Killer 
As células natural killer (NK), as primeiras e mais bem descritas células linfoides inatas, são um subgrupo de ILCs tipo I, que desempenham importantes papéis nas respostas imunes inatas principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. 
O termo natural killer deriva do fato de que sua principal função é a morte das células infectadas, similar às células killer do sistema imune adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs), e elas estão prontas para o fazer uma vez que tenham se desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, natural). 
As células NK constituem 5% a 15% das células mononucleares no sangue e no baço. 
Elas são raras em outros órgãos linfoides, porém são mais abundantes em órgãos como fígado e útero gravídico (grávida).
As células NK no sangue surgem como grandes linfócitos com numerosos grânulos citoplasmáticos. 
Assim como com todas as ILCs, as células NK não expressam diversos receptores de antígenos clonalmente distribuídos e típicos das células B e T. 
Em vez disso, elas utilizam receptores que codificam DNA (discutidos mais adiante) para distinguir células infectadas com patógeno das células saudáveis. 
Elas podem ser identificadas no sangue pela expressão de CD56 e ausência do marcador CD3 de célula T. 
A maioria das células NK sanguíneas humanas também expressa CD16, que está envolvido no reconhecimento das células recobertas por anticorpo.
Funções das Células NK 
As funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados (Fig. 4-7). 
O mecanismo de citotoxicidade mediado pela célula NK é essencialmente o mesmo das CTLs CD8+, que descreveremos em detalhes no Capítulo 11. 
As células NK, assim como as CTLs, apresentam grânulos contendo proteínas que medeiam a morte das células-alvo. 
Quando as células NK são ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas adjacentes às células-alvo. 
Uma proteína do grânulo da célula NK, chamada de perforina, facilita a entrada de outras proteínas granulares, denominadas granzimas, para o citosol das células-alvo. 
As granzimas são enzimas que iniciam uma sequência de eventos de sinalização que causam a morte das células-alvo por apoptose. 
Com a morte das células infectadas com vírus e bactérias intracelulares, as células NK eliminam os reservatórios de infecção. 
No início do curso de uma infecção viral, as células NK se expandem e são ativadas por IL-12 e IL-15, matando as células infectadas antes que os CTLs específicos para antígenos se tornem completamente ativados. 
As células NK também podem ser importantes mais adiante no curso da infecção viral com a morte das células infectadas que escaparam do ataque imune mediado pelo CTL por meio de redução na expressão de moléculas de MHC de classe I. 
Alguns tumores, especialmente aqueles de origem hematopoética, são alvos das células NK, talvez porque as células tumorais não expressem níveis normais ou tipos de moléculas de MHC de classe I.
FIGURA 4-7 Funções das células NK. 
A, As células NK reconhecem ligantes nas células infectadas ou células submetidas a outros tipos de estresse e matam as células do hospedeiro. Dessa maneira, as células NK eliminam os reservatórios de infecção, bem como células disfuncionais. 
B, As células NK respondem à IL-12 produzida pelos macrófagos e secretam IFN-γ, que ativa os macrófagos para matarem os microrganismos fagocitados.
O IFN-γ derivado da célula NK aumenta a capacidade dos macrófagos para matarem as bactérias fagocitadas, similarmente ao IFN-γ produzido pelas células T. 
Essa interação célula NK dependente de IFN-γ-macrófago pode controlar uma infecção com bactéria intracelular (p. ex., Listeria monocytogenes) por vários dias ou semanas e, então, fornece tempo para que a imunidade mediada por célula T se desenvolva e erradique a infecção. 
O IFN-γ produzido pelas células NK nos linfonodos também pode direcionar a diferenciação das células T naive em células TH1. 
Th1 helper cells are the host immunity effectors against intracellular bacteria and protozoa. They are triggered by IL-12 and their effector cytokines are IFN-γ and IL-2. The main effector cells of Th1 immunity are macrophages as well as CD8 T cells, IgG B cells, and IFN-γ CD4 T cells. The key Th1 transcription factors are STAT4 and T-bet. IFN-γ secreted by CD4 T cells can activate macrophages to phagocytose and digest intracellular bacteria and protozoa. In addition, IFN-γ can activate iNOS to produce NOx free radicals to directly kill intracellular bacteria and protozoa. Th1 overactivation against autoantigens will cause Type 4 delayed-type hypersensitivity. Tuberculin reaction or Type 1 diabetes belong to this category of autoimmunity.[9]
Algumas células NK humanas não expressam CD16 nem são citotóxicas, mas produzem abundante IFN-γ.
Previsivelmente, a depleção das células NK induz a suscetibilidade aumentada à infecção por alguns vírus e bactérias intracelulares. 
Em camundongos sem células T, a resposta das células NK pode ser adequada para manter a infecção com esses microrganismos sob controle durante algum tempo, mas os animais eventualmente sucumbem na ausência de imunidade mediada por célula T.
Receptores Ativadores e Inibidores de Células NK 
As células NK distinguem as células infectadas e stressadas das células saudáveis, e a funçãoda célula NK é regulada pelo balanço entre sinais que são gerados a partir de receptores ativadores e receptores inibidores. 
Esses receptores reconhecem moléculas na superfície de outras células e geram sinais ativadores e inibidores que promovem ou inibem respostas NK. 
Os receptores ativadores estimulam preoteinoquinases que fosforilam substratos nas vias de sinalização, ao passo que os receptores inibidores estimulam fosfatases que contrabalançam as quinases. 
Discutiremos os detalhes da sinalização do receptor NK mais adiante neste capítulo. 
Em geral, os receptores ativadores reconhecem ligantes nas células infectadas ou danificadas, que precisam ser eliminados, e os receptores inibitórios reconhecem células normais saudáveis, que necessitam ser preservadas (Fig. 4-8). 
Quando uma célula NK interage com outra célula, o resultado é determinado pela integração dos sinais gerados por uma gama de receptores inibitórios e ativadores que são expressos pela célula NK e que interagem com ligantes na outra célula. 
A ligação aos receptores ativadores estimula a atividade de morte das células NK, resultando em destruição das células estressadas ou infectadas. 
Em contrapartida, a ligação dos receptores inibitórios desliga a função NK e previne a destruição das células saudáveis. 
Em virtude da natureza indeterminada de sua expressão, existe uma significativa diversidade nos receptores ativadores e inibitórios que diferentes células NK expressam em qualquer indivíduo. 
O resultado disso é que células NK individuais, mesmo na mesma pessoa, podem responder a diferentes tipos de microrganismos ou células infectadas. 
Além disso, os genes que codificam muitos desses receptores são polimórficos, significando que existem muitas variações de genes na população, de tal forma que uma pessoa expressará uma forma ligeiramente diferente de receptores de outra pessoa.
FIGURA 4-8 Funções dos receptores ativadores e inibidores das células NK. 
A, Os receptores ativadores das células NK reconhecem ligantes nas células-alvo e ativam as proteínas tirosinoquinases (PTKs), cujas atividades são inibidas pelos receptores inibitórios que reconhecem as moléculas de MHC de classe I e ativam as proteínas tirosinofosfatases (PTP). As células NK não matam eficientemente as células saudáveis que expressam MHC de classe I. 
B, Se uma infecção por vírus ou outro estresse inibe a expressão do MHC de classe I nas células infectadas e induz a expressão de ligantes ativadores adicionais, o receptor inibidor da célula NK não é ocupado e o receptor ativador age sem oposição para desencadear respostas das células NK, tais como morte das células-alvo e secreção de citocinas. Além disso, as células estressadas pela infecção ou transformação neoplásica podem expressar quantidades aumentadas de ligantes ativadores, que se ligam nos receptores ativadores da célula NK e induzem mais fosforilação de tirosina do que pode ser removido pelas fosfatases associadas ao receptor inibitório, resultando na morte das células estressadas (não mostrado). Detalhes estruturais e ligantes dos receptores inibitórios e ativadores da célula NK são mostrados na Figura 4-9.
Os receptores ativadores nas células NK reconhecem um grupo heterogêneo de ligantes, alguns dos quais podem ser expressos em células normais e outros são expressos principalmente nas células que estão sob estresse, infectadas com microrganismos ou transformadas (Fig. 4-9). 
Muitos dos receptores ativadores de célula NK são chamados de receptores do tipo imunoglobulina (Ig) de célula killer (KIRKs), porque eles contêm um domínio estrutural denominado dobra de Ig, primeiramente identificado em moléculas de anticorpos (também conhecidas como Ig), discutidas no Capítulo 5. 
Todas as proteínas com dobras Ig são membros da superfamília Ig. 
Um segundo importante grupo de receptores ativadores NK pertence à família de lectinas do tipo C, que são proteínas com propriedades de ligação a carboidrato. 
Uma lectina tipo C (CLEC) é um tipo de domínio proteico de ligação a carboidratos de proteínas lectinas.[1] A designação tipo C refere-se ao seu requisito de cálcio para ligar-se.[2] As proteínas que contêm domínios de lectina tipo C apresentam uma gama diversificada de funções incluindo a adesão célula a célula, resposta imune a patógenos e apoptose.
Alguns dos receptores ativadores parecem se ligar às moléculas de MHC de classe I, (??? Não são só os inibitórios que se ligam?) o que consiste em uma importante propriedade dos receptores inibitórios, como abordaremos posteriormente. 
O significado do reconhecimento do MHC de classe I pelos receptores ativadores é desconhecido. 
Outros receptores ativadores reconhecem ligantes diferentes das moléculas de MHC clássicas. 
Um receptor ativador de célula NK bem estudado na família das lectinas de tipo C é o NKG2D, que se liga às proteínas do tipo MHC de tipo I, incluindo MIC-A e MIC-B, encontradas em células viralmente infectadas e células tumorais, mas não em células normais. 
O receptor NKG2D se associa à subunidade de sinalização chamada de DAP10, cujas funções de sinalização aumentam a citotoxicidade da célula NK contra as células-alvo.
FIGURA 4-9 Estrutura e ligantes dos receptores ativadores e inibidores das células NK. 
Os receptores ativadores e inibidores estão indicados em negrito. 
CD16 e os receptores citotóxicos naturais (NCRs) associados aos homodímeros de cadeia ζ, homodímeros FcRIγ ou heterodímeros ζ-FcRIγ. 
Existem múltiplos KIRs diferentes, com distintas especificidades dos ligantes.
Outro importante receptor ativador nas células NK é o CD16 (FcγRIIIA), que é um receptor de baixa afinidade para anticorpos IgG. 
As moléculas de anticorpo têm terminações de ligação ao antígeno altamente variáveis e, na terminação oposta, apresentam uma porção invariável, chamada de região Fc, que interage com várias outras moléculas no sistema imune. 
Descreveremos a estrutura dos anticorpos em detalhes no Capítulo 5, mas agora é suficiente saber que o CD16 se liga às regiões Fc de certos tipos de anticorpos chamados de IgG1 e IgG3. 
O CD16 se associa a uma de três proteínas de sinalização (p. ex., FcRIγ, ζ e proteínas DAP12). 
Durante uma infeção, o sistema imune adaptativo produz anticorpos IgG1 e IgG3, que se ligam aos antígenos microbianos expressos na superfície das células infectadas, e o CD16 nas células NK pode se ligar às regiões Fc destes anticorpos. 
Como resultado, o CD16 gera sinais de ativação, através de seus parceiros de sinalização associados, e as células NK podem matar as células infectadas que foram recobertas com moléculas de anticorpo. 
Esse processo é chamado de citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo; esta é uma função efetora da imunidade adaptativa que será mostrada no Capítulo 13 quando considerarmos a imunidade humoral.
A maioria das células NK expressa receptores inibitórios que reconhecem moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe I, que são proteínas de superfície células normalmente expressas em todas as células nucleadas saudáveis do corpo (Fig. 4-9). 
A principal função das moléculas de MHC de classe I, distinta do seu papel na regulação da ativação da célula NK, é a apresentação de peptídios derivados de proteínas citoplasmáticas, incluindo proteínas microbianas, na superfície celular para o reconhecimento pelos linfócitos CD8+. 
Discutiremos a estrutura e função das moléculas de MHC em relação ao reconhecimento do antígeno pela célula T no Capítulo 6. 
Neste momento, é importante compreender que as células NK utilizam tipos de receptores fundamentalmente diferentes dos das células T para reconhecer as moléculas de MHC de classe I. 
Diferentemente das células T, muitos dos receptores NK para MHC de classe I respondem com inibição da ativação da NK. 
Isso é útil porque as células normais expressam moléculas de MHC de classe I e muitos vírus e outras causas de estresse celular levam a uma perda da