FARMACOLOGIA II

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UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E MUCURI
DeFar - UFVJM
Design of Specific Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme: New Class of Orally Active Antihypertensive Agents
Discentes: Izabela Cristina Brandão Moreira
	 Krícia Maria Souza Alves
	 Magda Fernanda Gomes
	 Verônica Aparecida Alves 
 enzima glicoproteica zinco dependente ;
Catalisa a remoção de aminoácidos de diferentes substratos peptídicos;
Possui influência na regulação da pressão arterial;
 A ECA é idêntica a cinase II, enzima que inativa a BK ;
A prolina sendo penúltimo aminoácido, inibe a degradação de Angio II.
 
ECA - Dipeptidil peptidase A
ECA
Introdução
Embora ocorra a conversão lenta da Angio I em Angio II no plasma, o metabolismo muito rápido observado , deve-se em grande parte,
 a atividade da ECA ligada a membrana luminal das células endoteliais em todo o sistema vascular.
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A atuação de Sérgio Henrique Ferreira no desenvolvimento do Captopril
Sérgio Henrique Ferreira (1934-2016)
Formado pela faculdade de medicina de Ribeirão Preto em 1960;
Construiu sua trajetória na área de Farmacologia ; 
Em 1960, após testes laboratoriais viram que a Bradicinina Sintética tinha pouco efeito hipotensor;
A BK Natural era mais potente do que a Sintética; 
BK extraída do plasma e inoculada com veneno de Bothrops jararaca : Potenciação da Bradicinina.
BPF foi descrito como uma família de pequenos peptídeos presente nesse veneno, especificamente potenciavam as atividades biológicas da BK
Introdução
Isolamento de 9 peptídeos (SQ 20881)→ demonstração paralelismo entre inibição da conversão em Angio II e potenciação da Bradicinina
Inibidores não peptídicos → orientação para síntese do Captopril
Sérgio Henrique Ferreira
Introdução
- Inibidor específico e potencial da ECA.
- Limitação: falta de atividade oral.
O nonapeptide SQ 20,881,
 <GluTrp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 
Mecanismo de Ação Semelhante
ECA
CARBOXIPEPTIDASE A
Introdução
Formação de ligações iônicas com grupos carboxílicos terminais;
Bolsa hidrofóbica responsável pela especificidade da carboxipeptidase A;
 Íons Zinco para polarizar os grupos carbonilo das ligações amídicas, tornando-os mais susceptíveis à clivagem hidrolítica
Desenvolvimento de Inibidores da ECA
Desenvolvimento
Byers e Wolfenolen (JO): ácido D-benzilsuccínico potente inibidor competitivo da carboxipeptidase A;
Motivo: interação simultânea e estereoespecífica da molécula com 3 grupos de ligação ao substrato no local ativo da CPA.
 Ácido Succínico
Desenvolvimento de Inibidores da ECA
Desenvolvimento
Desenvolvimento de Inibidores da ECA
Desenvolvimento
Derivado succinil de um aminoácido deveria ser o protótipo efetivo para inibidores da ECA.
Todos os inibidores peptídicos de ocorrência natural da ECA possuem a PROLINA como resíduo terminal de COOH.
Succinil-L-prolina embora apenas ligeiramente ativo, era um inibidor específico da ECA.
Succinil-L-prolina 
Desenvolvimento de Inibidores da ECA
Desenvolvimento
Diferentes Modificações estruturais
Desenvolvimento
 A interação de um grupo carbóxilico com o zinco da enzima desempenha um papel importante na determinação na potência do efeito inibidor .
Desenvolvimento
Análise do efeito das moléculas sobre o SRA
Rato Normotenso
Avaliação:
Angiotensina 1
Angiotensina 2
Bradicinina
Acetilcolina
Método de Adm.
Adm. Intravenosa de :
Angiotensina 1 (310 ug/kg)
Angiotensina 2 (100 ug/kg)
Bradicinina (3 a 10 ug / kg)
Acetilcolina (0,3 a I, ug / kg)
Administração:
SQ 13297 (0,3 a 1 g)/kg
SQ 14 225(0,1 a 1 mg)/kg
SQ 13863 (1 a 30 mg)/kg
Modelo Experimental 1- Sprague-Dawley :
Experimentos
Nenhum dos compostos em qualquer das doses testadas tiveram um efeito apreciável obre a pressão média "de repouso”.
Efeito pressor de Angiotensina I depois da administração de SQ 14.225:
Experimentos
Análise do efeito das moléculas sobre o SRA
Rato Hipertenso
 Adm. de SQ 14 225(0,1 a 1 mg)/kg
Modelo Experimental 2- Goldblatt:
Clipe arterial
Efeitos anti-hipertensivos moderados a acentuados são produzidos por dosagem oral com SQ 14.225 (3 e 10 mg / kg).
Experimentos