Inibidores da ECA e Antagonistas da Angiotensina II - Quimica farmaceutica

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Acadêmica: Maria Beatriz Albuquerque - @biawtiful 
 
Química Farmacêutica 
Inibidores da ECA e Antagonistas da Angiotensina II 
Sistema renina angiotensina aldosterona, através 
da angiotensinogênio é quebrado pelo sistema 
renina -> transforma-se em angiotensina I (não 
é vasoativa) então é convertida pela ECA -> 
angiotensina II que é responsável pelo aumento 
da produção de aldosterona, retenção de Na, 
H2O e perda de K. e aumento de vasoconstrição 
periférica e resistência = AUMENTO DA 
PRESSÃO ARTERIAL. 
A renina é produzida no rim, e é excretada na 
corrente sanguínea -> quebra da angiotensina -
> angiotensina I -> ECA converte -> 
angiotensina II -> desencadeia uma série de 
efeitos como: aumento da atividade simpática 
(liberação de monoaminas simpáticas), aumento 
da reabsorção tubular no rim de sódio, cloreto e 
agua (via produção de aldosterona); ação da 
angiotensina II direto nos vasos sanguíneos; na 
gandula hipófise aumenta a secreção de ADH 
(hormônio anti diurético). O objetivo desse 
sistema é aumentar a pressão arterial. 
 
 
Fármacos que afetam esse sistema 
- inibindo a produção de angiotensina II ou 
diminuindo a sua ligação ao receptor; 
Com isso diminuiu os efeitos hipertensivos -> 
usado para tratamento de HAS. 
SQ 20,881 (teprotídeo) – encontrado no veneno 
da cobra Bothrops jararaca, utilizado para 
entender as propriedades enzimáticas da ECA. 
Pesquisas deram origem ao fármaco 
CAPTOPRIL. 
 
Captopril é um inibidor competitivo (não é 
irreversível) da ECA; duração de ação é de 6-1h. 
Efeitos adversos é a tosse seca (acúmulo de 
bradicinina), distúrbios do paladar e rash cutâneo. 
A enzima conversora angiotensina (ECA) está 
ancorada na membrana, o sitio ativo dela permite 
a entrada de angiotensina I. 
A figura A representa o sitio ativo da enzima 
mostra aminoácidos do tipo arginina, ligação H e 
presença de Zinco. Todo o resto é a 
angiotensina I. a quebra acontece vizinho a 
histidina. O peptídeo é reconhecido dentro do 
receptor pela formação da ligação iônica 
(arginina da enzima e um grupo ácido da 
estrutura). Inibir o Zinco é uma ação importante 
caso queira bloquear a ação da enzima. 
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A figura B mostra o captopril dentro do sitio ativo 
da enzima. Presença de grupo carbonila, enxofre 
(que faz a ligação com o Zinco – bem 
eletronegativo). 
 
É necessário ter uma ligação iônica do terminal 
carboxilado com uma amina carregada; ligação 
entre o Zinco da enzima com o terminal sulfidrila 
e uma ligação de hidrogênio do terminal 
peptídico com a enzima. 
 
O enxofre foi modificado, devido ao cheiro, gosto 
e por ser muito instável (podendo reagir um 
captopril com outro formando um dímero – 
sulfeto de captopril). Em relação a estabilidade e 
características palatáveis ele não funciona muito 
bem. Então foi trocado o enxofre para um ácido 
carboxílico, gerando Enalaprilato, porém a 
absorção dele é muito ruim, então a ideia foi 
gerar um pró-fármaco, converteram o ácido 
carboxílico por um éster. Gerando o Enalapril. 
 
 
Relação estrutura/atividade 
 
Um Anel N (histidina): lipossolubilidade, aumenta 
potencia, contém grupo carboxila. 
X: Ch3 imita a alanina; butilamina imita a lisina e 
possui biodisponibilidade sem a necessidade de 
pró-farmacos. 
Grupos de ligação ao Zinco: 
 - melhora estabilidade 
 - semelhante aos aas 
 
- melhor ligação, muitos EAS; baixa estabilidade. 
 
Fármacos 
⇝Lisinopril: juntamente com o captopril, são os 
únicos inibidores da ECA que não são pró-
fármacos. Duração de ação de 24h. 
 
 
⇝Ramipril (ramiprilato): assim como o enalapril, 
precisa ser transformado em sua forma ativa 
pelas esterases hepáticas. Duração de ação de 
24h. 
HS – CH2 
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Captopril ou enalapril + omeprazol = decréscimo 
da biodispinibilidade do fármaco. Utilizar o anti-
hipertensivo antes do antiácido. Se fizer tudo 
junto, o ph estomacal aumenta e vai diminuir a 
ação dos inibidores da antiogensina. 
Efeitos Adversos 
1. Hipotensao; 
2. Hipercalemia; 
3. Tosse; 
4. Rash cutâneo; 
5. Distúrbios do paladar; 
6. Dores de cabeça; 
7. Fadiga; 
8. Tontura; 
9. Náuseas e vômitos; 
10. Diarreia; 
11. Insuficiência renal aguda; 
12. Neutropenia; 
13. Proteinúria; 
14. Angioedema. 
Monitoração 
• Usuários de diuréticos (poupadores de 
potássio) 
• Gestantes – proibido o uso! 
• Pacientes com estenose nas artérias 
renais 
• Usuários de outros hipotensivos 
• Ciclosporinas e indometacina -  atividade 
• Antiácidos -  eficácia 
• Diabéticos – hipoglicemia 
• Usuários de digoxina 
• Aines – vasoconstritores -  atividade 
 
 
 
 
 
 
Antagonistas do receptor angiotensina 
II 
Losartana: desenvolvida a partir de S-8308 
 
A losartana da origem a um metabolito ativo 
EXP3174, a forma de ácido é 40x mais potente 
que na forma de álcool. 
A losartana tem o efeito observado da ação 
conjunta, porém não deve-se considerar a 
losartana um pró-farmaco. Tempo de meia vida 
é de 6-9h. 
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Valsartana: a carbonil amida é isostérica em 
relação ao nitrogênio imidazólico, e pode servir 
como aceptor de ligação de maneira similar ao 
nitrogênio imidzólico. Tempo de eliminação é de 
6h. 
 
Candesartana cilexetil: fármaco recentemente 
aprovado; é também um pró fármaco que é 
rapidamente metabolizado no metabolito ativo, 
candesartana. Tempo de meia vida de 9h.