Resumo QF1

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Quími�� ��di����l
Química medicinal é o estudo, projeto e síntese de novas moléculas biologicamente ativas
para tratamento de necessidades médicas.
O fármaco é uma micromolécula que interage com uma macromolécula (ex.: proteínas),
visando alterar um processo fisiológico ou bioquímico já existente.
Fármaco ideal:
- Apresenta ação farmacológica desejada
- Apresenta pouco ou nenhum efeito colateral
- Atinge seu sítio de ação na concentração desejada
- Permanece no sítio de ação pelo período necessário
- É rapidamente e completamente removido do corpo após cumprir sua função
Fármacos atuam em moléculas alvo (proteínas, complexo de proteínas) que exercem um
papel no processo patológico, elas se encontram no sítio de ação que é a localização do
corpo onde a molécula alvo desenvolve sua função como órgão, tipo de célula, intra ou
extracelular, membrana etc.
A interação de um fármaco com o seu sítio de ação ocorre durante a fase farmacodinâmica.
Pode-se classificar os fármacos em dois grupos: fármacos estruturalmente inespecíficos e
específicos.
Fármacos estruturalmente inespecíficos: dependem única e exclusivamente de suas
propriedades físico-químicas, por exemplo, coeficiente de partição (P) e pKa, para
promoverem o efeito farmacológico evidenciado. Esta classe de fármacos em geral
apresenta baixa potência, seus efeitos são dependentes do uso de doses elevadas ou da
acumulação da substância no tecido-alvo. Ex.: anestésicos gerais.
Fármacos estruturalmente específicos: exercem seu efeito biológico pela interação
seletiva com uma molécula-alvo que, na maior parte dos casos, são enzimas, receptores
metabotrópicos (acoplados a proteína G), receptores ionotrópicos (acoplados a canais
iônicos), receptores ligados a quinases, receptores nucleares e, ácidos nucleicos. Essa
interação é dependente do arranjo espacial dos grupos funcionais e das propriedades
estruturais do fármaco que devem ser complementares ao sítio de ligação (modelo chave
fechadura). Pensando nisso pode haver três tipos de ligantes, o agonista natural
(endógeno) que se encaixa perfeitamente no receptor, o agonista modificado, que possui
propriedades estruturais que a tornam semelhantes ao ligante endógeno, e com isso
consegue desencadear uma resposta muito similar a ele, e o antagonista que não
desencadeia uma resposta e impede a ação do agonista endógeno e/ou modificado.
As forças de ligação entre a micromolécula e sítio receptor são determinadas ligações de
hidrogênio, forças de Van der Walls, interações eletrostáticas/iônicas e interações
hidrofóbicas.
Descoberta de novos fármacos
A descoberta de um novo fármaco pode acontecer através de por planejamento não racional
que consistem em um Screening randômico (a partir de fontes naturais ou compostos
sintéticos), para encontrar alguma molécula que possua atividade biológica, ou seja,
analisam a ação do fármaco após sua produção ou através do planejamento racional, que
utiliza conhecimentos sobre a estrutura celular e proteínas para desenvolver uma molécula
com função específica, através de modificação molecular e modelagem molecular.
O planejamento racional inicia com a identificação do alvo molecular, seguida de
identificação de moléculas líder que irão sofrer otimização, após isso se iniciam estudos in
vitro, depois in vivo (animais) e só então os estudos clínicos, todo este processo demora de
12 a 15 anos e custa bilhões de dólares.
DEFINIÇÕES:
Fármacos: substância química que pode ser sintético, obtido através de plantas, animais ou
produtos genéticos, que produz um efeito biológico a partir da sua administração por um
organismo vivo.
Medicamentos: uma composição que está presente um ou mais fármacos, podendo conter
outras substâncias (ex.: excipientes) que é capaz de produzir um determinado efeito
terapêutico.
Alvo Molecular Terapêutico: moléculas que possuem sítios de ação específicos para
determinado fármaco se ligar e gerar uma resposta terapêutica.
Complementaridade molecular: complementação de uma molécula com um fármaco
ligado ao seu receptor através de uma determinada interação.
Compostos análogos: compostos desenhados a partir da estrutura da micromolécula
endógena envolvida na fisiopatologia do processo em estudo que é substrato enzimático ou
agonista natural do receptor eleito como alvo terapêutico, já que não se sabe a estrutura do
receptor em questão, mas sim dos seus ligantes endógenos.
Fármacos “Me too”: fármaco muito semelhante estruturalmente com um fármaco já
conhecido, apresentando diferenças farmacoterapêuticas. Ex.: diclofenaco de sódio e
diclofenaco de potássio.
Biodisponibilidade: quantidade que um fármaco administrado por via oral chega em sua
forma intacta na circulação sanguínea.
Lipofilicidade: razão entre a concentração da substância na fase orgânica e sua
concentração na fase aquosa em um sistema de dois compartimentos sob condições de
equilíbrio.
Farmacóforo: parte estrutural essencial para o fármaco, essa subunidade pode ser um
grupamento funcional ou um arranjo estrutural que modificado reduz a atividade.
Grupo toxicofórico: uma parte da molécula com capacidade de gerar uma resposta tóxica.
Otimização do composto-protótipo: introduzir subsequentes modificações moleculares
no bioligante capazes de ajustarem suas propriedades farmacocinéticas sem comprometer
suas características farmacodinâmicas essenciais à resposta terapêutica desejada.
Modelagem molecular: ferramenta importante de desenvolvimento de fármacos, muito
utilizada para prever a atividade biológica de uma biblioteca de compostos.
Descoberta: ato ou efeito de descobrir ou passar a conhecer algo cuja existência era
desconhecida e que se dá a conhecer de maneira acidental ou através da aplicação do
conhecimento científico ou técnico.
Geração: qualquer fenômeno que representa o surgimento de algo.
Otimização: processo que consiste em determinar as condições em que certas grandezas
podem atingir seus valores mais elevados.
Composto líder: é o primeiro derivado puro obtido a partir de uma série de ensaios que
partiram de uma fisiopatologia a ser tratada.
Al�o� m����ul���� pa�� �ção d� �ár�a��s
Os alvos são moléculas grandes (macromoléculas), e os fármacos são geralmente muito
menores que o alvo (micromoléculas), os sítios de ligação são tipicamente hidrofóbicos e
são cavidades ou fendas na superfície das macromoléculas.
A interação do fármaco com alvo acontece por ligações intermoleculares, e os grupos
funcionais dos fármacos estão envolvidos nas interações e são chamados de grupos
ligantes.
Os alvos podem ser lipídios (membrana das células), proteínas ( receptores, enzimas…),
ácidos nucléicos (DNA, RNA), ou carboidratos (antígenos).
Proteínas
Enzimas: Geralmente agem inibindo a ação enzimática. Essa inibição pode ser reversíveis
(quando o inibidor liga-se às enzimas por interações do tipo Van der Waals, eletrostática,
ligações de hidrogênio ou interações hidrofóbicas); ou irreversíveis (são formadas ligações
covalentes entre o grupo funcional da enzima e o fármaco).
Inibidores enzimáticos devem ser seletivos pois a inibição de outras enzimas semelhantes
pode levar a diversos efeitos adversos.
Devem ser feitos testes de inibição enzimática:
• Identifica inibição competitiva ou não
• Força de inibição medida pela IC50 ou K0,5
• IC50 = K0,5 = concentração do inibidor requerida para reduzir a atividade enzimática em
50%
Exemplos: Inibidores da MAO (antidepressivos), inibidores de fosfodiesterases como
sildenafil (viagra), inibidores da COX (antiinflamatórios).
Receptores: São proteínas globulares na maioria das vezes localizada na membrana celular.
Recebem mensagens de mensageiros químicos (neurotransmissores, hormônios) que
chegam de outras células, e transmitem a mensagem para a célula levando ao efeito celular.
Existem receptores específicos para diferentes mensageiros químicos e cada célula tem
uma gama de receptores na membrana celular tornando-a responsiva para diferentes
mensageiros químicos. Fármacos que agem em receptores podem ser antagonistas ou
agonistas, existem tambémreceptores nucleares.
Devem ser feitos testes de :
• Afinidade – força com a qual as substâncias ligam-se aos receptores
• Eficácia – mede o máximo do efeito bioquímico resultante da ligação da substância com o
receptor.
• Potência – concentração do agonista necessário para produzir 50% do máximo do possível
efeito
Mensageiros químicos: chaves de abrir sem realizar uma reação química.
● Neurotransmissores: são liberados de terminais nervosos, viajam através da sinapse
para ligar a receptores nas células alvo como o músculo ou outro nervo. Usualmente
com pequeno t1/2 e responsável por mensagens entre células individuais.
● Hormônios: são liberados de células ou glândulas as quais realizam um trajeto até
ligar nos receptores das células alvo do organismo.
Mecanismo: os receptores contém um sítio de ligação que é reconhecido pelo mensageiro
químico (ligante) que envolve ligações intermoleculares e resulta em um ajuste induzido da
proteína receptora originando um efeito dominó que é conhecido como transdução de sinal,
levando o sinal químico a ser recebido no interior da célula. Mensageiros químicos não
entram na célula. Os ligantes liberam o receptor intacto, não sendo uma ligação
permanente.
Carboidratos
Apresentam um importante papel no reconhecimento, regulação e proliferação celular. São
alvos potenciais para tratamento de infecções por bactérias e vírus, câncer e doenças
autoimunes, e também podem agir como antígenos
Anticorpos: Podem ser usados como fármacos, neste caso irão se ligar a antígenos de
células invasoras e as marcam para destruição. Muito utilizados para tratamento antitumoral.
Sol����id���, Per����il����e, pH e ���
Coeficiente de partição (logP)
Razão da concentração de um composto químico entre duas fases imiscíveis.
Aplicável à fração não ionizada das moléculas
Maior solubilidade aquosa (polar) < logP 0 > Maior solubilidade orgânica (apolar)
Valor de logP pode ser calculado de forma experimental (HPLC ou shake flask), ou por
cálculos de predição (por átomo ou por fragmento), através de softwares.
Coeficiente de solubilidade (logS)
Logaritmo da solubilidade aquosa de um fármaco em molar (mol L-1).
Pode ser calculado experimentalmente.
Biodisponibilidade oral
Revela a quantidade do fármaco administrado que irá conseguir alcançar o alvo e promover
sua ação.
É afetada pela desintegração do comprimido/cápsula, dissolução estomacal ou intestinal,
permeabilidade, metabolismo de 1 passagem e transporte no plasma.
Existem algumas regras que nos ajudam a prever se uma molécula potencial terá uma boa
disponibilidade oral. São as regras de Lipinski e as regras de Verber.
Regras de Lipinski (Ro5): tem o intuito de auxiliar nas decisões relacionadas às
modificações químicas e reduzir o número de compostos preparados com propriedades
físico-químicas indesejadas.
- clogP ≤ 5
- Doadores de ligação de hidrogênio ≤ 5
- Aceptores de ligação de hidrogênio ≤ 10
- Peso molecular ≤ 500
Regras de Verber
- Ligações rotacionáveis ≤ 10
- Área de superfície polar ≤ 140 Å
pH e pKa
Grupamentos ácidos e básicos alteram propriedades físico químicas dos fármacos. A carga
muda o perfil de solubilidade dos compostos, com carga são mais hidrossolúveis.
Ácidos: Desprotonação (-) e ressonância
Básicos: Protonação (+) e par de elétrons livre
O pH e o pKa tem um impacto na ação do fármaco e influenciam sua solubilidade, absorção,
modulação da via de administração, tempo de meia vida, interação com alvo molecular,
interações medicamentosas e mudança de ação por alteração fisiológica.
pKa é a constante de acidez de um composto
Ka= força de dissociação
pH é medido pela equação de Henderson-Hesselbalch
Cálculo de porcentagem de ionização
Fármaco ácido, apenas 28% será absorvido em pH 9.
O fármaco precisa estar sem carga para conseguir passar pela membrana plasmática, que é
apolar. Sendo assim, apenas o fármaco que está neutro será absorvido.
Estômago tem muito H+, portanto o fármaco básico se dissocia para que seu OH- neutralize
o pH, dessa forma ele fica com carga negativa e não consegue passar pela membrana da
célula, já no intestino que tem pH básico o fármaco não precisa liberar seu OH- e continua
em sua maior parte neutro e consegue ser absorvido. O mesmo vale para os fármacos
ácidos que serão melhor absorvidos no estômago onde não precisam se dissociar, já no
intestino ele precisa se dissociar para neutralizar o pH e consequentemente não será bem
absorvido.
Coeficiente de distribuição (logD)
Aplicável à fração não ionizada das moléculas para prever o balanço hidrofílico/hidrofóbico
em diferentes ambientes fisiológicos
Es�e���quími�� � ação d�� �ár�a��s
A estereoquímica é o ramo da química que estuda aspectos tridimensionais das moléculas.
A interação seletiva de um fármaco com uma determinada molécula alvo depende da
complementaridade molecular. Um dos aspectos que interferem na complementaridade
molecular é a quiralidade dos fármacos. Os sítios ativos são tridimensionais.
Enantiômeros possuem similaridade estrutural porém comportamentos diferentes no
organismo.
Isomeria
Fenômeno onde dois ou mais compostos apresentam a mesma fórmula molecular mas
diferentes estrutura química ou arranjo de átomo.
Isômeros constitucionais: possuem a mesma fórmula molecular mas diferem no tipo de
grupo funcional presente ou na posição do grupo funcional
Estereoisômeros: possuem a mesma fórmula molecular, o mesmo grupo funcional e mesma
posição para este, o mesmo tipo de cadeia, diferindo somente no arranjo espacial dos
átomos ou grupos
Estereoquímica
Descreve como os átomos de uma molécula estão organizados no espaço tridimensional.
Estereoisômeros são moléculas que apresentam a mesma conectividade, mas diferem na
estrutura tridimensional.
Estereosseletividade é a preferência de uma reação por um produto estereoisomerico
Configuração são os átomos que formam a molécula e conformação são as várias formas
adotadas por uma molécula resultante das rotações de uma ligação sigma.
Enantiômeros: isômeros cujas moléculas são imagens especulares (um composto é a
imagem no espelho do outro composto) e não são sobreponíveis (não podem ser
sobrepostas integralmente, sendo dois compostos diferentes).
Diastereoisômeros: são estereoisômeros cujas moléculas não são imagens especulares
uma da outra.
Quiralidade
Quiralidade são imagens especulares não superponíveis, moléculas são assimétricas como
se estivessem em frente a um espelho. Isso acontece por conta do centro estereogênico.
Centro estereogênico = centro de quiralidade → na maior parte das vezes é um carbono,
mas pode ser também nitrogênio ou enxofre.
Um centro pró-quiral é um centro (geralmente carbono) que após sofrer reações do
metabolismo pode se transformar em centro quiral.
Enantiômeros são imagens especulares não sobreponíveis, todas suas propriedades como
ponto de fusão e ebulição, solubilidade, espectro RMN e IV são as mesmas, a única
características que os diferem é a atividade ótica.
A atividade ótica indica se a molécula é:
(+) ou dextrógiro: sentido horário
(-) ou levógiro: sentido anti-horário
Uma mistura de enantiômeros em quantidades equimolares é conhecida como mistura
racêmica ou racemato (50% de um enantiômero e 50% do outro).
Enantiômeros podem ser diferenciados por outra substância quiral (ambiente quiral), como
os receptores do nosso organismo. A esta diferenciação dá-se o nome de reconhecimento
quiral e o receptor quiral interage de maneira diferente com cada um dos enantiômeros. A
atividade biológica de substâncias quirais, geralmente, depende de sua estereoquímica,
uma vez que um organismo vivo é um ambiente altamente quiral.
Nomenclatura R e S
R ou S é a CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA do centro estereogênico.
→ ordenar os substituintes seguindo uma ordem de prioridade
→ ler os grupos em ordem decrescente de prioridade
→ O substituinte de menor prioridade deve ser colocado longe do observador (colocar o
hidrogênio para trás [seta pontilhada])
Ordem de prioridade
1 - Maior número atômico
2 - Maior número de massa
3 - Configuração CISprecede configuração TRANS
4 - Configuração R precede configuração S
- Se dois ou mais substituintes tiverem o mesmo átomo ligado ao carbono quiral
observa-se a sequência da cadeia até encontrar um ponto de diferença
Enantiômeros apesar de possuírem atividades similares podem ter potências diferentes.
Às vezes o efeito adverso pode ser atribuído a um dos isômeros, ou apenas 1 pode ter efeito
e o outro ser inerte.
Diastereoisômeros são estereoisômeros cujas moléculas não são imagens especulares
uma da outra e possuem dois ou mais centros de quiralidade, ou ligações duplas. Eles
possuem todas as propriedades químicas diferentes (ponto de fusão e ebulição,
solubilidade, espectro RMN e IV…)
Isômeros geométricos CIS e TRAN ou E/Z
Possuem propriedades químicas distintas (ponto de fusão e ebulição, solubilidade, espectro
RMN e IV…)
Cada par de disteroisômeros pode possuir seus respectivos enantiômeros, desta forma
pode-se separar os compostos cis dos compostos trans por cromatografia, mas após a
separação tem-se na verdade uma mistura racêmica (R e S).
Quando os compostos possuem mais de um centro estereogênico, ocorre a possibilidade de
existência de enantiômeros e diasteroisômeros.
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser explorados para preparar pró-fármacos
com propriedade farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica Podem ser usados grupos
funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado: -Transporte do fármaco seletivo ao sítio de
ação -Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
Met����is�� �� fár�a��s
O metabolismo de fármacos possui efeito direto sobre a biodisponibilidade e meia vida dos
fármacos, seu estudo determina conhecimento de fatores cinéticos que são relevantes para
um uso adequado e seguro do fármaco. Durante o metabolismo de 1 passagem hepático o
fármaco sofre transformações de fase 1 e fase 2.
O estudo do metabolismo dos fármacos para identificação de possíveis metabólitos pode ser
feito através de estudos in silico, ou seja através de softwares específicos para isso que irão
predizer o comportamento do fármaco, este estudo pode ser baseado na estrutura do
receptor ou do ligante.
O metabolismo pode transformar o fármaco em um metabólito inativo (bioinativação), ou
metabólito ativo (bioativação ou toxificação), que pode ser tóxico.
Pró-fármacos são transformados em um metabólito ativo depois do metabolismo.
Diversos fatores afetam o metabolismo
Genéticos: diferenças na expressão das enzimas.
Fisiológicos: metabolismo prejudicado em idosos, diferenças sexuais, gravidez.
Farmacodinâmicos: dose, posologia, via de administração
Ambientais: competição metabólica entre fármacos e xenobióticos
Citocromo 450
São uma família de hemoproteínas que quando associadas a uma flavoproteína redutase
(ex. NADPH) formam o sistema oxidase de função mista (MFO). Existem 18 famílias sendo
que a maioria dos fármacos é metabolizado por apenas 3. são monooxigenases que
promovem oxidação a partir da inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico
(RH), a exemplo da estrutura do fármaco, enquanto o outro átomo de oxigênio é reduzido à
água.
REAÇÕES DE FASE 1
Podem ser reações oxidativas que acontecem em átomos de oxigênio, (com exceção da
desalquilação que pode acontecer também com nitrogênio e enxofre), reações de redução e
reações de hidrólise. Sitío metabólico: grupo que pode sofrer reações da fase 1 no
metabolismo. reação de metabolização é pra fazer a molécula mais hidrossolúvel
Reações oxidativas
Hidroxilações: podem ser aromáticas, alílicas, benzílica, alfa-heteroátomo e alifática
dependendo da natureza do carbono oxidado. É uma das reações realizadas pela CYP.
- Hidroxilação Aromática: umas das transformações mais comuns. Para saber qual
região do anel irá sofrer a hidroxilação é preciso considerar fatores eletrônicos e
estéricos. Faz adição de um álcool (hidroxila OH) em um dos benzenos da estrutura.
- Hidroxilação benzílica: acontece em metilas ligadas ao anel benzênico, que é
transformado em álcool e logo em seguida transformado em aldeído e ácido
carboxílico.
- Hidroxilação alílica: Acontece em ligações C-H, e resulta na formação de radical
estabilizado, viabilizando sua hidroxilação.
- Hidroxilação alifática: Menos favorável que a benzílica e alílica, é comum em
substrato que contém isopropila e terc butila. A energia necessária para a
dissociação homolítica da ligação C-H e a estabilidade do radical resultante permitem
prever a maior probabilidade de oxidação para carbonos terciários > secundários >
primários.
- Hidroxilação alfa-heteroátomo: Carbonos alfa e heteroátomos (O, N, S). Etapa
metabólica comum no metabolismo dos benzodiazepínicos.
Epoxidação: mecanismo similar ao da oxidação de anéis aromáticos, tem como produto a
formação de um epóxido. Acontece em ligações duplas.
Desalquilação / X-desalquilação: resultam da perda do grupamento alquila ligado a
heteroátomos (O, N, S), formando e aminoacetais (RNH-C-OR’), tioacetais (RS-C-OR’) e
acetais (RO-C-OR’). Éteres, aminas secundárias ou terciárias e tioéteres são fragmentos
moleculares suscetíveis às reações metabólicas de desalquilação.
o que resulta é OH, ou NH, ou SH
Oxidação de heteroátomos: Transformação frequentemente reversível, acontece em aminas
terciárias, alifáticas ou aromáticas e também em S, resultando na obtenção de metabólitos
N-óxidos (R3N1-O2).
sf-oxidação: tióis, tioéteres, sulfóxidos e derivados tiocarbonilados.
De forma resumida:
Redução
Promovem adição de hidrogênio em sistemas contendo duplas ligações. Realizada pelo
complexo enzimático NADPH-CYP450 redutase – enzimas ligadas às membranas contendo
Flavina mononucleotídeo (FMN) e Flavina adenina dinucleotídeo (FAD). Frequentemente
catalisam a redução de grupo nitro (R-NO2) ao metabólito amina (R-NH2). Fármacos
contendo carbonilas de aldeídos (RHC＝O) e cetonas (RR’C＝O) são facilmente reduzidos.
Grupos nitro,
Biotransformação não microssomal -> oxidoredutases mitocondriais (p. ex.,
monoaminoxidases, MAO) ou citosólicas (p. ex., álcool desidrogenases, aldeído
desidrogenases, xantinas oxidoredutases, aldocetoredutases, quinona redutases,
prostaglandina redutase).
Exemplo de desaminação catalisada por MAO:
Exemplos de metabolismo catalisado por ADH (álcool desidrogenase) e ALDH (aldeído
desidrogenase):
Hidrólise
Realizado por enzimas hidrolases as quais transformam ésteres, amidas e outras funções
derivadas de ácidos carboxílicos (p. ex., ácidos hidroxâmicos, tioésteres, hidrazidas,
carbamatos, imidas, ureias, etc.) em metabólitos mais polares. Acontece em ésteres,
amidas, tioésteres, hidrazidas, carbamatos, imidas,... Geralmente forma ácido carboxílico +
álcool ou ácido carboxílico + amina.
REAÇÕES DE FASE 2
Metabólitos de fase 1 apresentam um coeficiente de partição (LogP) inferior ao do fármaco
original, mas ainda não o suficiente para serem excretados, por isso sofrem reações
enzimáticas na fase 2 do metabolismo. São reações de conjugação realizadas por
transferases. Estas enzimas transferem uma molécula endógena de elevada polaridade ao
substrato (p. ex., fármaco), originando conjugados mais hidrossolúveis, que são excretados
na urina, preferencialmente, ou na bile.
Ressalta-se a particularidade das reações de metilação e acetilação, que diferentemente
das demais, não aumentam a polaridade do metabólito formado; entretanto, contribuem, em
geral, para sua bioinativação.
Precisa ter um OH, SH ou NH para a reação acontecer
Glicuronidação - Conjugação com ácido glicurônico
Reação de conjugação mais encontrada no metabolismo de fármacos. Neste processo,
ocorre a transferência de uma molécula de ácido glicurônico para a estrutura do fármaco,
resultando em metabólitos O-glicuronato ou N-glicuronato ou acil-glicuronato hidrofílicos,
facilmente eliminados pela via renal. Raloxifeno, enalapril e duloxetina são exemplos de
fármacossubstratos de glicuronidação formando metabólitos éter, éster e
aminoglicuronatos.
Sulfatação - Conjugação com sulfato
Processo de conjugação de aminas (RNH2 ou RRNH), alcoóis (ROH) e hidroxilaminas
(RNHOH), alifáticos ou aromáticos. Esse processo resulta na obtenção de metabólitos
sulfamatos (RNHSO3) e sulfonatos (ROSO3) hidrossolúveis, frequentemente estáveis e
inativos. Ex.: ceftriaxona, e ciprofloxacina.
Metilação
Processo que ocorre com substratos contendo subunidade amina (RNH2) ou álcool (ROH)
ou sulfidrila (RSH). Resulta em metabólitos O-, N- ou S-metilados, frequentemente mais
apolares que os fármacos originais, tendo como finalidade contribuir para o processo de
bioinativação.
Acetilação
Acontece em substratos contendo grupos NH2 de aminas, sulfonamidas, hidrazinas e
hidrazidas, ou grupos OH de fenóis e alcoóis, pela ação de acetiltransferases que
promovem a transferência de um grupo acetila, a partir do cofator acetil CoA, formando
metabólitos apolares, que podem ser hidrolisados e que, embora raros, podem conduzir à
formação de metabólitos de maior toxicidade.
Acontece em: Aminas, sulfonamidas, hidrazinas e hidrazidas, fenóis e álcoois.
Conjugação com glutationa
Considerada etapa-chave para o processo de detoxificação de fármacos e outros
xenobióticos. Nela substratos contendo grupos ou subunidades eletrofílicas formam ligações
covalentes com a GSH.
Rel�ção Es���t��a A��v��a��
Farmacóforo: É o conjunto de características estéricas e eletrônicas necessárias para
garantir interações moleculares adequadas com a estrutura de um alvo molecular específico
e acionar (ou bloquear) a resposta biológica.
Relação Estrutura Atividade: Se refere a relação entre a estrutura química de um fármaco
e suas propriedades físico-químicas, farmacológicas e terapêuticas. A estrutura seriam os
grupos funcionais presentes bem como a orientação estereoquímica e a atividade se refere
a atividade farmacológica - habilidade de ser absorvido, de interagir com um alvo molecular,
habilidade ou probabilidade de ser metabolizado, duração de ação, habilidade de causar
interação medicamentosa ou efeitos adversos.
A adição ou substituição de grupos funcionais é uma estratégia de modificação molecular.
Exemplo: Grupos funcionais eletronsacadores aumentam a ionização da sulfonamida,
aumentando sua habilidade de mimetizar o PABA e inibir a biossíntese do ácido fólico,
aumentando a solubilidade em água do fármaco e diminui a chance de precipitação na urina.
Outro exemplo é os antibióticos beta-lactâmicos, em que o pH ácido pode levar à hidrólise
do anel, o que pode ser contornado adicionando grupos eletronsacadores (como NH2) ao
carbono alfa da estrutura, proporcionando assim estabilidade frente a catálise ácida.
Quanto maior a lipofilicidade (logP), maior a capacidade de se ligar às proteínas plasmáticas
e menor a disponibilidade para ser eliminado do organismo.
Medicamentos lipofílicos atravessam a barreira hematoencefálica podendo causar efeitos
sedativos como no caso dos anti-histamínicos. Através da adição de grupos funcionais,
podemos tornar esses fármacos hidrossolúveis e impedir que atravessem a barreira
hematoencefálica, contornando o efeito de sedação.
Quelatos (Ca, Al, Fe, Mg): baixa solubilidade – diminui absorção.
Mapa de Relação Estrutura-Atividade:
MODIFICAÇÃO MOLECULAR ➝ Consiste em sintetizar, a partir de um protótipo, estruturas
aparentadas - congêneres, homólogos ou análogos - com o objetivo de aprimorar suas
propriedades farmacêuticas do ponto de vista farmacêutico, farmacocinético e
farmacodinâmico.
● Restrição conformacional: adição ou alteração de grupos funcionais que impeçam
ligação ao sítio ativo. Também pode ser feito modificações do tipo E e Z na molécula,
além de usar a rotatividade de algumas ligações ao nosso favor.
Variação de grupos funcionais: alteração das propriedades físico químicas, eletrônicas e
estéricas, que levam a alterações nas interações moleculares, metabolismo e/ou efeitos
farmacológicos. Ex:
Anel tetrazol: são menos susceptíveis ao metabolismo. Aumentam a lipofilicidade,
aumentando a absorção oral. A melhor distribuição de cargas aumenta interações dos
bloqueadores de receptores da angiotensina II com o receptor AT1, por exemplo.
Haletos: A troca de um álcool por um haleto pode aumentar a absorção oral, permitindo
também a entrada na membrana de células bacterianas, como é o caso da clindamicina.
Homologação: Adição sucessiva de grupos metilenos (CH2) a um hidrocarboneto. Com
isso, exploramos dimensões estéricas do alvo molecular, aumentando o caráter lipofílico
(solubilidade em lipídeos, logP), melhorando interações com alvo molecular e melhorando a
seletividade. Também pode ser usado para converter um agonista em antagonista.
Simplificação de estrutura: estruturas simples permitem um encaixe melhor no sítio de
ligação, permitindo aumento da atividade, maior seletividade e menor toxicidade. Por isso,
alguns compostos líderes de origem natural tem sua estrutura complexa, sendo difícil
realizar sua síntese. Já seus análogos apresentam estrutura mais simples, tendo síntese
rápida, fácil e barata. Desvantagens: oversimplification - diminui a atividade e seletividade
além de que moléculas simples apresentam muitas conformações, podendo interagir com
diferentes sítios de ligação.
Bioisosterismo: subunidades estruturais que apresentam volumes moleculares, formas,
distribuição eletrônica e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de apresentar
propriedades biológicas similares.
Regra do Hidreto de Grimm: a adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudoátomo -
mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da
Tabela Periódica.
Friedman introduziu o termo bioisosterismo como substâncias estruturalmente relacionadas
que apresentam propriedades biológicas semelhantes ou antagônicas em um mesmo sítio
receptor. Pode ser clássico: átomos e grupos monovalentes, divalentes, trivalentes,
tetravalentes e anéis equivalentes; ou não clássico: grupos funcionais, retroisosterismo,
pontos isostéricos, anelação e retroanelação.
*Fármacos me too podem ser frutos de modificação molecular.
Lat����ação d� �ár�a��s
Pró fármaco é um composto farmacologicamente inativo (ou pelo menos 1000 vezes menos
potente do que o composto na “forma livre”) que é convertido em um fármaco
ativo através de uma biotransformação.
Sua conversão pode ocorrer antes, durante ou após a absorção e/ou em algum sítio
específico do corpo. O Pró-fármaco ideal seria Aquele que sofreria conversão a
fármaco imediatamente na chegada ao alvo. Usualmente, o pró-fármaco é desenvolvido
para corrigir alguma falha do candidato a fármaco.
UTILIDADE E APLICAÇÃO DE PRÓ-FÁRMACOS
Solubilidade aquosa: Se um fármaco não é
suficientemente solúvel em água para ser injetado em
pequena dose, um grupo hidrossolúvel pode ser ligado
a molécula e metabolicamente removido após
administração.
Instabilidade: Quando um fármaco é metabolizado
rapidamente fornecendo produtos inativos antes de
chegar ao sítio de ação.
Baixa adesão ao paciente: Um fármaco pode ser
modificado para eliminar problemas como: sabor ou
odor desagradáveis, irritação gástrica, dor na
administração.
Toxicidade: Quando um fármaco é tóxico na forma ativa, seu índice terapêutico pode
aumentar se for administrado numa forma não tóxica e inativa, que é convertida à forma
ativa no sítio de ação.
Problemas na formulação: Se um fármaco é líquido volátil ele pode ser transformado em
sólido para ser administrado como comprimido e ser metabolizado ao fármaco ativo.
Sítio especificidade: Quando há altas concentrações ou imparidade de enzimas num órgão
ou tecido.
Absorção e distribuição: Pode aumentar a lipofilicidade, aperfeiçoar formulações
farmacêuticas, aumentar a duração dos efeitos farmacológicos, aumentar a especificidade e
diminuir a toxicidade.
LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
É o design racional do pró fármaco. Existem dois tipos de pró-fármacos; os pró-fármacos
transportadores (clássicos, carrier linked), e os pró-fármacos bioprecursores.Pró-fármacos transportadores
Contém grupos funcionais que podem ser facilmente removidos enzimaticamente. O
transportador utilizado precisa ser biologicamente inativo e não apresentar toxicidade
quando liberado do fármaco, e ligação fármaco-transportador tem que ser lábil o suficiente
para permitir uma liberação eficiente do fármaco ativo in vivo.
Podem ser Bipartite (carregador - fármaco), tripartite (carregador – link - fármaco), ou mutual
(dois fármacos atuando sinergicamente (um carreando o outro)).
Álcool, Ácido Carboxílico e Relacionados
A forma mais comum de pró-fármaco para grupos funcionais como álcoois e ácido
carboxílico é ÉSTER. Isso acontece pois as esterases são facilmente encontradas no
organismo. Portanto, a regeneração metabólica do fármaco é facilitada; é possível preparar
derivados hidrofílicos e lipofílicos e uma manipulação apropriada de fatores estéricos e
eletrônicos pode gerar uma variedade de ésteres estáveis. A tabela mostra o efeito sobre a
solubilidade de diferentes grupos funcionais.
Porém essa abordagem pode apresentar problemas já que alguns ésteres podem não ser
bons substratos para as esterases, sulfatases ou fosfatases endógenas, e assim, o
pró-fármaco pode não ser hidrolisado numa velocidade rápida o suficiente.
A taxa de hidrólise varia dependendo do tipo de aminoácido colocado no fármaco. Por
exemplo, ésteres de alanina e leucina são 100% hidrolisados no organismo, já ésteres de
valina são apenas 64% hidrolisados e ésteres de isoleucina são apenas 12% hidrolisados.
Para acelerar a taxa de hidrólise, podem ser adicionados grupos retiradores ou doadores de
elétrons do lado da carboxila do éster. Ex.: Succinato é um ácido dicarboxílico que pode ser
esterificado e utilizado para acelerar a hidrólise por catálise intramolecular.
Se o éster formado for muito reativo, podem ser adicionados substituintes que causem
impedimento estérico à hidrólise ou ésteres de ácidos graxos de cadeia longa.
Fármacos que contém álcool podem ser convertidos nos correspondentes acetatos ou
cetonas para hidrólise no meio ácido do trato gastrointestinal.
Fármacos que contém fosfato podem também ser convertidos a pró-fármacos esterificados.
Os pró- fármacos de fosfato podem ser usados para melhorar a administração oral ou
intravenosa do fármaco.
Grupos fosfato são altamente polares e portanto a permeabilidade pelo trato gastrointestinal
é reduzida. Desse modo, o papel do fosfato na administração oral é para melhorar a
solubilidade inicial do fármaco como pró-fármaco. Ex.: Fostamatinib é administrado por via
oral e convertido por fosfatases no intestino
Amina e amidas
N- acetilação de aminas para dar origem a pró-fármacos amidas não é muito utilizado devido
a estabilidade das amidas frente a hidrólise. A conversão para base de Mannich
(beta-aminocetona) reduz a basicidade da amina de modo que no pH fisiológico poucas
moléculas do pró fármaco são protonadas, aumentando assim a lipofilicidade da molécula.
Outra abordagem para aumentar a lipofilicidade das aminas (diminuir o pKa) é convertê-las
para iminas (base de Schiff). Ex.: Anticonvulsivante pró-fármaco do agonista GABA, o
aumento da lipofilicidade do pró fármaco permite que o composto atravessar a BHE e seja
hidrolisado ao agonista do GABA no cérebro.
A maioria dos fármacos transportadores necessitam de mecanismos de ativação por
hidrólise. Porém, também é viável ativação por redução.
Solubilidade
→ Prednisolona e metilprednisolona: são esterificadas para aumentar a solubilidade para
administração IV formando pró-fármacos. É importante observar que o éster deve ser
suficientemente estável em solução aquosa de modo que uma solução injetável pronta
tenha uma vida de prateleira razoavelmente longa (superior a 2 anos, meia vida cerca de 13
anos), porém deve ser hidrolisada in vivo com uma meia-vida razoavelmente curta após
administração (menos de 10 min).
→ Etoposide: possui baixa solubilidade por isso a conversão para fosfato éster como pró
fármaco permite que o fármaco seja entregue de forma mais concentrada durante um
período mais curto e sem o veículo tóxico.
Absorção e distribuição
→ Fluocinolona acetonida: é um corticóide usado topicamente e uma vez absorvido pela
pele o fármaco é liberado por esterases.De maneira geral, fármacos aplicados na pele tem
uma absorção fraca. Principalmente se possuírem grupos –OH que podem interagir com a
pele ou então com sítios de ligação de queratina. Corticóides para uso tópico no tratamento
de inflamações e alergias podem ser melhor absorvidos se esterificados.
Sítios específicos
→ Progagibe: é um análogo lipofílico do neurotransmissor inibitório GABA, que consegue
atravessar a BHE e libera o fármaco no cérebro. A BHE evita a passagem de compostos
hidrofílicos para o cérebro e, além disso, conta com sistemas de enzimas ativas e bombas
de efluxo que protegem o sistema nervoso central. É importante ressaltar que aumentar a
lipofilicidade de compostos pode facilitar sua passagem de maneira não específica em todos
os tecidos.
→ Outra abordagem para entrega de fármacos em sítios específicos é o desenvolvimento de
um pró-fármaco que requer ativação por uma enzima encontrada preferencialmente no lugar
de ação desejado. Essa estratégia tem sido utilizada em potenciais tratamentos de doenças
hepáticas já que o fígado possui altas concentrações de enzimas metabólicas e é o primeiro
órgão a ser exposto a qualquer fármaco vindo do trato gastrointestinal. Ex.: Adefovir.
Estabilidade
→ Alguns pró-fármacos protegem fármacos do efeito de primeira passagem.
→ Naltrexona: Fármaco bem absorvido no trato gastrointestinal. Porém quando administrado
oralmente, passa por um extensivo metabolismo de primeira passagem. A esterificação da
Naltrexona geram pró-fármacos que aumentam a biodisponibilidade do fármaco.
Liberação lenta e controlada
São bons pois reduzem o número e a frequência das doses; podem eliminar administração
noturna do medicamento, como uma concentração lenta e constante do fármaco é liberada,
as chances de toxicidade diminuem e apresentam menos efeitos adversos gastrointestinais.
Uma estratégia comum para o desenvolvimento de pró-fármacos de liberação lenta é fazer
ésteres alifáticos de cadeia longa ou ésteres de polietilenoglicol. Estes ésteres são
hidrolisados lentamente se injetados por via intramuscular. Fármacos de liberação
controlada são especialmente importantes no tratamento de desordens mentais, já que, os
pacientes precisam de medicação por longos períodos de tempo.
→ Haloperidol: é um potente depressor do sistema nervoso central, sedativo e
tranquilizante. Porém, a concentração plasmática atinge o pico entre 2 e 6 horas após a
administração. Já o pró-fármaco esterificado de Decanoato de Haloperidol é administrado
por via intramuscular e sua atividade dura por aproximadamente 1 mês.
Toxicidade
Pró-fármacos desenvolvidos para melhorar absorção, estabilidade e os desenhados com
sitío-especificidade e liberação lenta, também diminuem a toxicidade do fármaco.
Adesão
→ Clindamicina: Antibiótico que ao ser injetado, causa dor. No entanto, o pró-fármaco
Fosfato de Clindamicina é bem tolerado. A clindamicina também tem um gosto amargo e por
isso não é bem aceita por via oral (principalmente por crianças), porém a adição de e 2-acil
éster na fração do açúcar da molécula tira o gosto amargo do medicamento. O gosto
amargo resulta da interação entre o composto dissolvido na saliva e receptores encontrados
na boca. A esterificação com cadeia longa de ácidos graxos faz o fármaco mais insolúvel em
água e, portanto, incapaz de ser dissolvido na saliva. Ocorre também uma alteração da
interação do composto com os receptores.
Sistema macromoleculares de carreamento de fármacos
Nesse sistema, o fármaco é ligado covalentemente à uma macromolécula (polímeros
sintéticos, glicoproteínas, lipoproteínas, lectina, hormônios, albumina, lipossomas, anticorpos
ou uma célula). As características farmacocinéticas do fármaco mudam drasticamente
porque a absorção e distribuição do medicamento vai depender dascaracterísticas
físico-químicas do carreador macromolecular.
Uma vez que é necessário que o fármaco seja libertado do esqueleto do polímero,o
impedimento estérico causado pelo polímero pode dificultar a hidrólise e liberação do
fármaco. Para evitar que esse impedimento estérico aconteça, pode ser incorporado um
espaçador entre o polímero e o primeiro elemento constituinte do medicamento.
Pró-fármacos bioprecursores
Composto que sofre uma modificação molecular e dá origem a um novo composto que
pode estar na forma ativa ou ainda sofrer mais processos de metabolização para dar origem
ao fármaco ativo.
Pró-fármacos carreadores contam na maioria das vezes com hidrólise para conferir
efetividade. Já os bioprecursores utilizam principalmente reações de ativação por oxidação
ou redução, mas podem também ser ativados por eliminação, fosforilação, protonação e
descarboxilação.
Pró-fármacos mistos: alguns pró-fármacos possuem, ao mesmo tempo, características de
pró-fármacos clássicos e de bioprecursores. Exemplo: ésteres da trigonelina como
transportadores de fármacos de ação central. Estes atravessam a barreira hematoencefálica
(BHE), sofrem ação do sistema redox celular, tornam-se carregados, ficam retidos no SNC
e, após hidrólise, liberam o fármaco. Este sistema é chamado de sistema de liberação
química, ou CDS (Chemical delivery system). Constitui-se em molécula biologicamente
inerte, que requer várias etapas para a sua conversão à forma ativa, aumentando a
liberação do fármaco em um sítio ou órgão específico.
Fármacos dirigidos: Os transportadores utilizados nesta forma latente são capazes de
transportar os fármacos seletivamente do local de administração até o sítio de ação
(receptores específicos). Minimiza as reações adversas provocadas pela ação inespecífica
do fármaco em outros alvos, diminuindo a toxicidade. Os transportadores mais interessantes
utilizados nesta forma latente são aqueles que interagem especificamente com os sítios
presentes na superfície das células-alvo. Os fármacos podem ser ativados após a
endocitose do conjugado fármaco-transportador pela célula alvo mediante ação de
hidrolases ácidas presentes no compartimento lisossômico intracelular.
Os principais sistemas transportadores utilizados nestas formas latentes são:
• Macromoleculares: anticorpos monoclonais, albumina, lectinas, hormônios peptídicos e
glicoproteínas;
• Celulares: eritrócitos e fibroblastos;
• Sintéticos: polímeros sintéticos, como polímeros de metacrilamida, por exemplo, e
lipossomos.
EXEMPLOS:
---------------------------------- P2 -----------------------------------------------
Fármac� Hipolipêmic�
A nossa principal fonte de lipídios é a dieta. O Colesterol é uma das classes dos lipídios,
sendo importante para aumentar a estabilidade e modulação de permeabilidade das membranas
celulares. Porém, altos níveis de colesterol estão diretamente ligados a doenças cardiovasculares,
como por exemplo a aterosclerose. Uma hiperlipidemia ocorre com níveis elevados de colesterol total,
LDL ou triglicerídios e diminuição do HDL. Como medidas não farmacológicas, temos a dieta e os
exercícios físicos.
A biossíntese e metabolização do colesterol é bem explorada em relação aos medicamentos,
principalmente estatina. É um processo complexo que envolve aproximadamente 26 etapas e pode
ser interrompido pela inibição da hidroximetilglutaril CoA redutase (HMG-CoAR), que é um tetrâmero.
Esta enzima biocatalisa a redução do substrato HMG-CoA em mevalonato e envolve o uso de
NADPH. Sua inibição não leva aos efeitos tóxicos decorrentes de acúmulo de seu substrato, em
contraste com a inibição da biossíntese do colesterol em estágios mais avançados, onde efeitos
nocivos decorrem do acúmulo do intermediário.
O excesso de sais biliares faz feedback negativo, há medicamentos resinas que ligam-se aos
sais biliares e impedem esse feedback negativo.
Durante um programa de screening de produtos naturais originários de fungos como
inibidores da biossíntese de esteroides, foram identificados e isolados Penicillum citrinum e Penicillum
brevicompactum, um potente inibidor de HMG-CoA redutase. Posteriormente, essa descoberta
estimulou estudos na área e foi isolada a mevinolina, que possui um sistema delta-lactona que
corresponde à forma cíclica do produto de redução da HMG-CoAR, sendo um autêntico pró-fármaco
natural e inibidor eficaz desta enzima. Ela foi comercializada e posteriormente outros análogos foram
descritos e comercializados, como por exemplo a sinvastatina.
INIBIDORES DA HMG CoA REDUTASE (ESTATINAS): usado em pacientes com altas taxas de
colesterol ou altas taxas de colesterol associado a aumento dos TG. A estatina representa uma
inovação terapêutica, sendo a classe de medicamentos mais vendida. Estatinas são consideradas
fármacos me too, pois a atorvastatina teve a patente e as indústrias trabalharam em compostos
semelhantes a esta. Eles diminuem a biossíntese de colesterol e aumentam os receptores de LDL
nos hepatócitos, atuando na diminuição do LDL plasmático. O uso das estatinas também é explorada
no tratamento de outras doenças. Atua na inibição da HMG CoA redutase, competindo com a enzima
de forma que uma vez que se ligam, impedem a ação da HMG CoA de transformar a HMG-CoA em
ácido mevalônico, interrompendo assim a biossíntese do colesterol. A HMG CoA redutase é um
tetrâmero formado por 4 monômeros e o seu sítio catalítico fica localizado na interface de 2
monômeros, tendo assim 4 sítios catalíticos. Temos aminoácidos dos dois monômeros que fazem
parte do sítio catalítico desta enzima. A CoA é formada por cisteína, adenosina e pantotenato. HMG
CoA tem cabeça com glutaril e ácido carboxílico (cabeça hidroximetilglutaril). Estatinas não são
passíveis de sofrer hidrólise. Abaixo, temos imagem representando o substrato HMG-CoA e os
aminoácidos da HMG-CoA redutase com os quais ela pode fazer ligações.
As estatinas provocam uma mudança conformacional na enzima, fazendo com que ela fique na sua
forma inativa. O seu mecanismo catalítico está demonstrado na imagem abaixo.
A estereoquímica é fundamental para a relação estrutura atividade das estatinas. Temos estatinas
tipo 1 e tipo 2, de origem natural, semi sintética ou sintética. A mevastatina foi a primeira estatina
identificada. O éster presente no anel sofre metabolização e o anel é aberto, desta forma elas
conseguem interagir com a enzima.
Grupo farmacofórico é a cabeça polar, porção onde se encontra o anel que é aberto posteriormente,
contendo um ácido carboxílico e também um OH, que é um grupamento ácido. O sistema de anel
pode variar, principalmente entre os 2 tipos, sendo que essa parte geralmente é hidrofóbica (apolar).
Tipo 1: Sinvastatina, que é semissintética, obtida a partir da lovastatina, ela possui potência maior e 2
metilas em vez de apenas uma. Lovastatina, pravastatina, etc.
Tipo 2 : atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e pitavastatina.
Atorvastatina é a primeira escolha das estatinas do grupo 2.
A rosuvastatina é a mais ativa de todas, pois possui uma interação adicional com a enzima por conta
do grupo sulfonamida. Ela também é menos hidrofóbica que a cerivastatina, desta forma é mais
seletiva para a HMG CoA redutase do fígado e não do músculo.
Quanto menor o caráter hidrofóbico, maior é a seletividade das células hepáticas e menor serão os
efeitos adversos, uma vez que existe HMG-CoA em outros tecidos também.
REA ESTATINAS
Cabeça apolar essencial para todas as estatinas, mimetizando HMGCoA - é o grupo farmacofórico. A
distância entre a cabeça apolar e o sistema de anel deve ter a distância demonstrada na estrutura
acima. Pode haver dupla ligação entre C6 e C7 porém quando há anel pirol a estrutura não pode ter
ligação dupla pois torna a estrutura muito rígida.
A estrutura acima é comum a todas as estatinas, podendo ter ainda o Anel A ou o Anel B ligado. Não
pode ter anéis sem as duplas ligações pois isso diminui a atividade.
Anel precisa ter hidroxila para frente no C3
Distância entre C5 e o resto da estrutura precisaser de apenas dois carbonos (C6 e C7)
Dupla ligação entre C6 e C7 aumenta a atividade, exceto quando ligado a anel pirrólico
A presença do éster e da hidroxila é importante para a atividade biológica do anel A.
Anel B: grupamentos arílicos favorecem a atividade.
O anel d-lactônico foi identificado como o principal grupamento farmacofórico envolvido no
reconhecimento molecular dos inibidores pela [HMG-CoAR].
https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2278/3/TM_15292.pdf > REA
https://www.scielo.br/pdf/qn/v30n2/32.pdf > relação estrutura-atividade
Mecanismo de ação: Inibição competitiva. Diminui síntese de colesterol e diminui níveis de LDL
(aumenta expressão de receptores LDL e diminui precursores de VLDL). Tratamento primário de
hipercolesterolemia ou hiperlipidemia combinada. Ela mimetiza o HMGCoA se ligando na enzima e
fazendo as mesmas interações do grupo farmacofórico do HMGCoA. O grupo farmacofórico das
estatinas é o de baixo, seguindo até a parte da cadeia com os aneis.
As estatinas exploram a flexibilidade conformacional da HMGR: criam um bolsão hidrofóbico, onde as
estatinas conseguem se acomodar e estabelecer maiores interações com a HMG-CoA redutase.
Rosu e atorvastatina com a serina. A rosuvastatina apresenta ligação maior com a serina devido ao
grupamento contendo S.
SEQUESTRANTES DE ÁCIDOS BILIARES: fármacos são resinas, normalmente utilizados em
pacientes com alta taxa de colesterol que não respondem a dieta. Podem ser utilizados em
monoterapia ou em associação a outros fármacos. Geralmente são fármacos insolúveis.
Atuam sequestrando sais biliares, diminuindo LDL plasmático (aumentam a expressão de receptores
de LDL) e inibem feedback negativo, porque os sais biliares não serão reabsorvidos e o colesterol
será metabolizado amplamente à ácido biliar e posteriormente a sal biliar, além de induzir a HMG CoA
redutase e aumentar a biossíntese de colesterol. Causa aumento transitório de VLDL, portanto, não
usar em pacientes com altas taxas de TG ou hipertrigliceridemia. Sofrem ionização no pH intestinal.
Ex: colestiramina, colestipol, colesevelam.
REA:
- Colestiramina: > 1.000.000 daltons, presença de amônio quaternário. O aumento de
é divinilbenzeno de 2% para 4 ou 8% diminui a eficácia pois reduz a porosidade da
resina.
- Colestipol: * presença de amônio quaternário e aminas primárias e secundrárias,
compostos grandes, higroscópicos e insolúveis em água (resinas), de pKa = 9,0 – 10,5
– todos são ionizados em pH intestinal
INIBIDOR DA ABSORÇÃO DO COLESTEROL
Inicialmente avaliado como inibidor da enzima acil-CoA colesterol acil-transferase (ACAT) e
consequente diminuição do colesterol plasmático. Ligação a uma proteína transportadora específica
na parede do intestino delgado diminui transporte e absorção do colesterol Ação seletiva, não
interferindo na absorção de TGs ou vitaminas solúveis e outros nutrientes Monoterapia: ocorre
aumento compensatório da biossíntese de colesterol
https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2278/3/TM_15292.pdf
https://www.scielo.br/pdf/qn/v30n2/32.pdf
- Ezetimibe: hidroxila na posição para e flúor para inibir a metabolização do composto. Em
monoterapia, ocorre aumento compensatório da biossíntese do colesterol. É seletivo, não
alterando metabolismo de outros nutrientes, TG e vitaminas lipossolúveis. Seu principal
metabólito é glicuronidado. Sua forma conjugada com ácido glicurônico possui atividade, ao
contrário de outros fármacos que são inativados pela glucuronidação.
DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBIRICO (FIBRATOS): Fenofibrato, gemfibrozil, ciprofibrato. Utilizados
para hipertrigliceridemia, aumentam parcialmente HDL por estimular a lipoproteína lipase. Diminuem
VLDL. São análogos do ácido fenóxi-isobutírico. A porção ácida é fundamental para a atividade, a
presença do cloro aumenta o t1/2 vida em relação aos que não possuem. Pode existir um grupo
espaçante entre a porção ácida e o restante da cadeia, podendo ter uma cadeia de até 3 carbonos.
Fármacos de escolha para tratamento de hipertrigliceridemia, quando o paciente tem TG elevado e
colesterol normal.
Analgésic� � Antipirétic� � AINES
A dor envolve tipos de receptores e substâncias diferentes, assim como a inflamação. Para dor,
costumamos ter uma escala de classificação (0-10).
A inflamação faz parte de um processo de defesa do organismo, quando atinge determinado nível,
como reumatismo, se transforma em processo inflamatório - patológico.
Alguns alvos moleculares: COX - analgésicos
Fosfolipase - corticoides (indiretos)
5-lipoxigensa - zileutona
Receptores de leucotrienos - zafirlucaste, montelucaste, etc
Abordagens terapêuticas da dor e inflamação:
Manejo não-farmacológico: Frio ou calor local, alongamento, acupuntura, ioga, fisioterapia,
musicoterapia, meditação, etc.
Analgésicos antipiréticos: paracetamol, dipirona, ibuprofeno, AAS.
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs): ibuprofeno, AAS, diclofenaco, piroxicam, coxibes.
- Analgésicos e AINES são a classe medicamentosa mais presente nas farmácias caseiras,
geralmente comprados sem prescrição.
Medicamento antipirético não diminui temperatura corporal causada por insolação, por exemplo. Age
apenas na diminuição da febre. O termo antitérmico dá a entender que age sobre qualquer aumento
de temperatura, já o termo antipirético é relacionado apenas com a febre.
-> Dois analgésicos antipiréticos são também AINEs: AAS e ibuprofeno. Dois são apenas analgésicos
antipiréticos: dipirona e paracetamol.
ANALGÉSICOS: a maioria deriva de salicilatos.
CLASSIFICAÇÃO DOS AINEs:
Indicações dos AINES:
✓ Osteoartrite
✓ Espondilite anquilosante
✓ Gota
✓ Artrite reumatoide
✓Dor pós-operatória
✓Dismenorreia
✓Lesões músculo-esqueléticas
Modelo revisado COX:
COX 2 é constitutiva dos rins e sistema cardiovascular e COX 1 de plaquetas, além desses dois
sistemas, ainda está presente na mucosa intestinal. Ocorre inibição de prostaglandinas, que pode
resultar em alguns efeitos adversos.
- Ácido acetilsalicílico em baixa dose inibe irreversivelmente a COX-1 de plaquetas e a COX-2.
Biossíntese de prostaglandinas: repare que nesta via, temos os inibidores da COX agindo sobre a
cicloxigenase e os inibidores da 5-lipoxigenase.
Requisitos gerais dos AINEs para interação com COX:
COX 1: trato gastrointestinal, plaquetas, células epiteliais. COX 1 e 2: rins e sistema cardiovascular,
endotélio, monócito,
Arginina (básica) interage com o ácido araquidônico (ácido). Focinho do poodle: isoleucina maior na
COX-1 do que na COX-2. COX-2 tem bolsão hidrofóbico maior, por isso moléculas maiores se
encaixam melhor nele.
- Aspectos gerais REA: Anel planar hidrofóbico (1 ou +; o segundo seria como a = em C11 do
AA). Grupo aniônico para interagir com centro catiônico da COX (Arg120)
- Para interação com COX2: estrutura tridimensional compatível com “bolso” hidrofóbico
(Val523), sendo o canal em COX1 bem mais estreito que o canal COX2.
Paciente hipertenso: inibição da PGE2 pode levar a uma crise hipertensiva.
Ácido acetilsalicílico faz inibição irreversível da COX-1 e COX-2.
Classificação química:
- AINE derivados de ácidos: AAS e salicilatos; Fenil- (Profenos) ou arilpropiônico; Fenamatos;
Fenil- (“Fenacos”) e (hetero)arilacético
- AINE não derivados de ácidos: Oxicanos; Pirazolidindiônicos (fenilbutazona); Coxibes;
Nimesulida
Comprimento da cadeia ácida diminui a acidez da molécula por isso o AAS é mais ácido que o
paracetamol.
De modo geral, todos apresentam parte lipofílica e parte polar. Coxibes não apresentam parte polar.
● Extensão de cadeia reduz força ácida: quanto maior a cadeia, menor a força ácida.
1. Salicilatos:
Ácido acetilsalicílico (AAS): Analgésico-antipirético, AINE e antitrombótico, “aspirina” não é nome
genérico no Brasil!!!! Em geral, ligam-se a proteínas plasmáticas, interferem na secreção do ácido
úrico e inibem a desidrogenase alcoólica gástrica podendo assim reduzir a metabolização do álcool.
Outros salicilatos:
- Ácido salicílico: AINE, uso externo em dermato. Uso interno: problemas TGI.
- Ácido acetilsalicílico: redução dos efeitos TGI,acetila irreversivelmente Ser530 na COX-1 de
plaquetas humanas, bloqueando a entrada do substrato ácido araquidônico (AA) no sítio
ativo. Seu efeito dura horas devido a inibição irreversível através da acetilação na Ser530 da
COX1 das plaquetas humanas, inibindo-a irreversivelmente e mantendo a substância ativa
mesmo apresentando tempo de meia vida de 15 minutos.
- Salicilato de metila: uso externo (Gelol®)
- Salicilato de sódio: analgésico (EUA) em associações
- Diflunisal: AINE, uso interno
Não podem ser utilizados em FF líquidas pois sofrem hidrólise o tornando inadequado para uso.
REA:
Presença de -COOH: atividade anti-inflamatória e potencial efeito TGI
Ausência de –COOH: atividade analgésica e ausência efeito TGI (ex. salicilamida)
Ésteres (em OH ou COOH): redução acidez do fármaco (aumento pKa), Grupo OAc responsável pela
inibição irreversível:
Substituinte lipofílico em C-5: aumento potência anti-inflamatória (ex. diflunisal)
Riscos e contra indicações:
Risco de hemorragia; Risco TGI; Risco de broncoespasmo, “asma” ( leucotrienos); Risco em
gestantes 3. trimestre; Risco em crianças e adolescentes com infecção viral (síndrome Reye).
2. Paracetamol e Analgésicos antipiréticos derivados do p-aminofenol: o paracetamol é amida
estável em água, o que permite que ele seja usado em FF líquida por crianças, por exemplo. É
inibidor da COX3.
Hepatotoxicidade do paracetamol: Conseguimos detoxificar até 4 gramas por dia de paracetamol.
Dose máxima por muitos dias seguidos também é um problema. Tomar cuidado com as associações.
A associação com codeína também aumenta o risco de hepatotoxicidade.
EA agudos: geralmente raros em dose terapêutica e hepatotoxicidade (em doses supraterapêuticas)
EA crônicos: hepato- e nefrotoxicidade
Precauções: hepatopatas, nefropatas, alcoolistas. cuidado com associações de venda livre (não usar
>3 g/24 h*!), ingerir com bastante líquido
Associações com codeína: risco dependência química de analgésicos: ~6 milhões nos EUA > risco
hepatotoxicidade.
Paracetamol: In vitro, fraco inibidor de COX1 e 2 (ativ. COX3), seguro para crianças e gestantes.
Apesar disso, apresenta baixo índice terapêutico.
3. Dipirona e Analgésicos antipiréticos e AINE derivados pirazolônicos: derivado da
aminofenazona. Metamizol (DCI). Estável meio líquido. Efeitos adversos como granulocitose podem
ser graves, além de haver queda de pressão, tanto em comprimido quanto em injetável (injetável
abaixa a pressão mais bruscamente). A granulocitose está relacionada com predisposição genética.
REA:
Derivados 3-ona: ativ. analgésica-antipirética
Derivados 3,5-diona: > ativ. antiinflamatória fenilbutazona
Derivados 5-pirazolônicos: ativ. analgésica
Anel aromático ligado ao N(2) é essencial
Grupo ligado à posição 4 do anel varia em diferentes fármacos (propifenazona)
Dipirona sal Na+: muito hidrossolúvel (até 50%), viabiliza uso intravenoso (ânion N-metilssulfonato
estável em meio biológico).
Vantagens: Hidrossolúvel: FF líquida (sol. aquosa oral ou parenteral), viabiliza uso oral (crianças) e
parenteral (pacientes graves).
Desvantagens: Agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica e aplásica (motivo
retirada Europa e EUA). Hipotensão, hipotermia, rash cutâneo, náuseas, vômitos. Anafilaxia, reações
eritemiformes graves.
4. Ibuprofeno e Analgésicos antipiréticos e AINE derivados de ácido fenil/arilpropiônico: menos
ácido que o ácido acetilsalicílico. Estável em água. Dose analgésica é 200 mg e acima disso é
anti-inflamatório. Há riscos gastrointestinais. Todos apresentam cadeia profênica. A estrutura
racêmica é utilizada e uma parte do R é transformada em S (ibuprofeno).
REA:
- Introdução da metila na cadeia lateral “acética”, em posição alfa ao COOH; cria centro de
assimetria (C*) e sua configuração é importante: isômero S (+) é mais ativo; reduz a acidez,
em relação a derivados do ácido fenilacético; aumenta potência (favorece acoplamento ao
receptor!)
- Substituintes no anel podem ser: de cadeia aberta (ibuprofeno); fundidos ao anel da estrutura
geral (naproxeno); em ponte para outro anel (cetoprofeno, flurbiprofeno)
- Introdução de substituintes em posição para à cadeia lateral não é essencial, mas nesta
posição o melhor substituinte de cadeia aberta é i-butila (ibuprofeno)
- Introdução de substituintes em posição para à cadeia lateral não é essencial, mas nesta
posição o melhor substituinte de cadeia aberta é i-butila (ibuprofeno)
ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
Todos têm anéis planares hidrofóbicos para reagir com a COX. Fenamatos e derivados
fenil/arilacéticos são derivados de ácido carboxílico e por isso podem causar lesão dual no TGI.
Apresentam alta ligação às proteínas plasmáticas além de estar em sua forma ionizada no sangue.
Além dos derivados de ácido carboxílico, temos também oxicanos, inibidores seletivos COX2 e
pirazolônicos.
1. Fenamatos: derivado do ácido antranílico (isóstero do ácido salicílico). Ex: ácido mefenâmico, de
nome comercial Ponstan, dose unitária de 500 mg com tempo de meia vida de 2 a 4 horas. Utilizado
para cólicas. Mulheres com cólica são as únicas que podem usar esse medicamento como tratamento
sem ter lesões no TGI. Não deve ser usado de forma contínua ou em longos períodos, risco muito
alto.
2. Derivados fenil/arilacéticos: cadeia ácida ligada a um anel aromático. Ex: diclofenaco que foi
produzido por homologação a partir do fenamato. Indometacina. Devido aos dois cloros do
diclofenaco, ele é mais potente que o ácido mefenâmico, sendo administrado em doses unitárias de
50 mg.
REA: Substituição com cloro em di-orto no segundo anel força-o para fora do plano arilacético. A
não-coplanaridade dos anéis aumenta atividade por melhorar interação com COX. Sais têm < EA no
TGI
3. Oxicanos - amidas de ácido 1,2- benzotiazin-3-carboxílico: derivados de um ácido carboxílico
que é em princípio submetido a reação com amina aromática formando amida. Amida ajuda a
estabilizar a carga do ânion, que é estável em meio fisiológico. Alta ligação a proteínas plasmáticas
(99% ou mais). Tem preferência por COX1 ou COX2.
REA: Carboxamidas primárias mais ativas que secundárias (NH deve estar disponível para estabilizar
o enolato). Estabilização do enolato pelo N da piridina. Maior t1/2 (ação prolongada). Permite a
tomada apenas uma vez ao dia, melhorando adesão ao tratamento.
4. Inibidores seletivos da COX-2: “coxibes”. Celecoxibe (Celebra, 100 e 200 mg), t1/2 ~ 11 h, 97%
lig PP; Rofecoxibe (Vioxx® 25 mg - “retirada voluntária” após escândalo mundial); Parecoxibe (Bextra
, ampola); Etoricoxibe (Arcoxia, compr. 60 e 90 mg, 120 mg); Lumiracoxibe* (Prexige , compr. 100 mg,
400 mg) *“derivado” diclofenaco.
Diferentes alvos moleculares: COX-1: isoleucina próxima ao sítio ativo restringe o acesso de
fármacos contendo cadeias laterais volumosas (como sulfamoíla ou sulfonila, frequentes nos
inibidores seletivos para COX-2).
Parece haver riscos cardiovasculares: Rofecoxibe - retirado do mercado (2004 e 2005) pelos
fabricantes pela desfavorável relação risco-benefício; Celecoxibe (Estudo com pacientes com
tendência a desenvolver pólipos intestinais, intitulado Adenoma Prevention with Celecoxib - APC):
apesar do risco cardiovascular, relação ainda era considerada favorável pelo FDA, que exige alerta de
contraindicação para pacientes submetidos a cateterismo coronariano.
5. Outros inhibidores seletivos da COX-2: etodolaco e nimesulida. Apresentam variantes
estruturais.
Antitrombótic�
O organismo está em estado de homeostasia entre fatores de coagulação e anticoagulantes, quando
a homeostasia está alterada é necessário o tratamento farmacológico.
Um dos aspectos importantes dos antitrombóticos é o ajuste da dose do paciente de forma que
reduza os riscos de trombose sem causar hemorragias.
1. Hemostasia - COAGULAÇÃO
Hemostasia primária: tampão de plaquetas (ativadas por colágeno; tromboxano, ADP; envolve Fator
de von Willebrand).
Hemostasia secundária: formação de redes de fibrina, estabiliza o tampão de plaquetas.
Via intrínseca da cascata de coagulação: por açãoda trombina, fibrinogênio (fator I) é clivado em
dois monômeros de fibrina, que se ligam formando um dímero e os dímeros formam um polímero.
Contato com a superfície da lesão vascular.
Via extrínseca da cascata de coagulação:
Fator X: importante alvo de ação de fármacos por estar envolvido em ambas as vias da cascata de
coagulação (intrínseca e extrínseca).
Indicações terapêuticas: trombose venosa, embolia pulmonar, angina instável, Síndromes
coronarianas agudas (IAM), doença vascular isquêmica, vasculopatia periférica crônica
aterosclerótica, prevenção da formação de trombos em cirurgias e hemodiálise, prevenção de
tromboembolia pós-cirurgia.
FÁRMACOS COM AÇÃO SOBRE A COAGULAÇÃO
Inibidores da agregação plaquetária: reduzem por mecanismos diversos a agregação das
plaquetas (inib. COX, inib. PDase, inib. GPIIb/IIIa)
Anticoagulantes: inibem a formação da rede de fibrina. Podem ser diretos ou indiretos
Trombolíticos/Fibrinolíticos: promovem a dissolução da rede de fibrina já formada (promoção da
revascularização)
1. Anticoagulantes diretos e indiretos (classificação quanto ao tempo de ação e não
mecanismo)
Anticoagulante ideal teria rápido início de ação, sem risco de hemorragia, sem potenciais interações
medicamentosas (PIM) e alimentares, disponibilidade de antídoto (just in case...), baixo cu$to
(ace$$ível) e para uso ambulatorial seja possível uso oral.
● Indiretos: profilaxia de longo prazo
Indiretos pois o efeito começa após alguns dias de uso.
> Trevo doce (dicumarol): foi o primeiro anticoagulante oral indireto descoberto, porém não era usado
para esse fim, era usado apenas como veneno para ratos. Profilaxia de longo prazo: – cumarinas (ex.
varfarina) e – indandionas (ex. anisindiona). Antídoto: administração de fatores de coagulação ou
vitamina K
> Derivado da cumarina varfarina: Anos depois, o dicumarol serviu como base para a produção da
varfarina, o primeiro anticoagulante oral. É antagonista da Vitamina K (cofator na ativação de fatores
de coagulação), impedindo a formação dos fatores de coagulação e ativação desses fatores. Ela tem
seu início de ação retardado devido a presença de fatores de coagulação pré-formados no
organismo.
- Derivados da cumarina: Elevado potencial de interações medicamentosas e alimentares,
fármacos com alta lig. PP e IM com alimentos ricos em vit. K (espinafre, couve, etc.).
Ao se utilizar os derivados da cumarina deve ser feito o monitoramento do tempo de protrombina ou
RNI (razão normalizada internacional, = INR em inglês)
RNI normal = 0,9 -1,3; desejável para pacientes = 2-3
RNI = 5,0 risco hemorragia x RNI = 0,5 risco embolia
CYP2C9 é a principal enzima de metabolização da varfarina, ela apresenta muitos polimorfismos,
dose necessária para alcançar RNI varia muito entre pacientes, por isso é necessário o ajuste de
dose para os pacientes.
Mecanismo de ação: A forma reduzida da vit K participa da carboxilação dos fatores de coagulação,
que permite o acoplamento com o cálcio (outro fator de coagulação). Isso forma um epóxido da
vitamina K (forma oxidada que pode então ser transformado na sua forma reduzida. Os antagonistas
da vitamina K impedem que sua forma reduzida seja formada, desta forma inibindo a coagulação.
● Diretos: profilaxia trombose
Profilaxia trombose – inibidores da trombina, heparinas (ativadores da antitrombina), inibidores do
fator Xa (orais). São diretos pois possuem efeito imediato após a administração.
Os diretos foram descobertos mais recentemente, a partir da identificação de anticoagulantes
presentes em animais (sanguessugas e carrapatos). Fator Xa foi identificado como um alvo em
potencial para ação de fármacos. Os inibidores sintéticos do fator Xa se baseiam nos produtos
naturais, como a Antistasina e Ghilanten. Draculina, substância anticoagulante encontrada na saliva
de morcegos.
Anticoagulantes diretos inibidores da trombina: Hirudina - Polipeptídeo contendo 65 aa (vários ácidos
e S-S), fracamente imunogênico e bem tolerado, fácil manejo (coagulação retorna à normalidade logo
após a suspensão do uso).
→ Análogos sintéticos da hirudina:
> Argatrobana: (trombocitopenia induzida por heparina): Efetiva também na trombina ligada. É muito
seletiva para trombina (há outras serinaproteases: fator Xa, plasmina, tripsina, etc.). Primeiro análogo
sintético da hirudina, deve ser administrada por via parenteral e não oral. Opção para tratar a
trompocitopenia causada pela heparina.
> Dabigatrana: inibidor direto da trombina. Pode ser usada via oral após a alta hospitalar. Possui um
antídoto específico o idarucizumabe (anticorpo monoclonal), no caso de um evento hemorrágico, o
antídoto tem apenas uso hospitalar pois tem risco de trombose, é um antídoto muito caro
(US$4.200,00).
Mecanismo de ação: A função primordial da trombina é provocar a cisão da molécula de fibrinogênio,
originando o polipeptídeo A e o monômero de fibrina. A formação da fibrina segue, em um destino
irreversível, para consolidar a rede de fibrina, com ajuda do fator XII ativado. A trombina, sem função
fisiológica, tem que sofrer neutralização, e dessa participam vários mecanismos celulares e humorais.
Os inibidores diretos da trombina bloqueiam a trombina sem a necessidade de cofatores e sem
intervir em outros mecanismos pró-trombóticos. Essa ação, independente de cofatores, torna as
antitrombinas drogas potentes para evitar a trombose, pois não há individualidade de ação, como
ocorre com os coatores, e por ter ação direta, neutraliza a trombina onde ela se encontrar. Os
inibidores diretos da trombina têm duas vantagens inquestionáveis em substituição ao complexo
antitrombina-heparina: na plaquetopenia induzida por heparina e na deficiência congênita de
antitrombina.(
Anticoagulantes ativadores da antitrombina (Heparina):
Obtida a partir de fígados contendo os mastócitos bovinos ou suínos. Heparina é um polissacarídeo,
que alternam entre um açúcar ácido (ácido glicurônico, ou ácido idrurônico) e um básico (glicosamina
e galactosamina) que são sulfatados e com isso obtemos açúcar com carga negativa, formando um
poliânion que é fundamental para a ação da heparina. Possui três domínios polianionico o domínio A
que é um pentassacarídeo ligante de antitrombina, e é conectado a dois domínios laterais (T)
compostos por dissacarídeos dissulfatados e trissulfatados (que se repetem em número variável de
unidades).
Por ser um poliânion precisa ser administrada por via parenteral e não oral.
É um inibidor indireto da trombina pois age ativando a antitrombina (mecanismo de ação), não
confundir com tempo de ação é rápido (direto).
A heparina natural obtida da natureza (não fracionada) é utilizada como anticoagulantes para IAM e
prevenção e tratamento de trombose venosa profunda e distúrbio tromboembólico associado a
cirurgia. Seu uso é restrito ao ambiente hospitalar.
Mecanismo de ação:
Aumento da afinidade da anti trombina a trombina. Heparina polianiônica se liga a antitrombina
policatiônica, isso aumenta a afinidade da antitrombina pela trombina diminuindo a coagulação.
A protamina também é policatiônica e impede a ação da heparina. Usada após procedimento
cirúrgico para cortar o efeito da heparina. A protamina tem alto teor de arginina (fortemente básica,
baixo PM, obtida do esperma de salmão), também usada para retardar a absorção da insulina. 1 mg
protamina iv neutraliza 100 unidades heparina.
Heparina de baixo PM: Como as cadeias laterais não são muito importantes para a ação foram
desenvolvidas (a partir da heparina não fracionada) as heparinas de baixo peso molecular como a
dalteparina, enoxaparina, nadroparina e a bemiparina. Maior homogeneidade de composição melhora
segurança e reduz risco de hemorragias (uso ambulatorial e doméstico permitido).
Heparinóides: segunda linha - danaparoide, sulfato de condroitina (suplemento para doenças
reumáticas)
Inibidores diretos do fator Xa (xabanas):
Ação anticoagulante não depende da antitrombina e sim no fator Xa por isso sua ação é mais fácil de
modular. Ligam-se ao sitio ativo de ação, ou indiretamente, catalisandoa ação da antitrombina.
> Rivaroxabana (xarelto): anticoagulante oral direto sintético produzido pela Bayer a partir de
screening de indolinonas e aril-oxazolidinonas. Estruturalmente parecida com o antibiótico linezolida.
Tem boa biodisponibilidade oral.
> Betrixabana: Profilaxia de tromboembolismo venoso (longa duração, pacientes alto risco). Uma das
xabanas mais recentes. Tem maior tempo de meia vida, o que não é necessariamente uma vantagem
pois torna o fármaco menos seguro e aumenta a possibilidade de interações medicamentosas.
Antídotos para inibidores do fator Xa e heparinas de baixo PM
> Andexanete alfa: fator Xa recombinante, inativado (Andexxa) – aprov. FDA maio 2018. Custo por
reversão acima de US$50.000,00 por paciente.
A um antídoto universal está em desenvolvimento, o ciraparantag
2. Inibidores da agregação plaquetária
AAS, tienopiridinas e antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa.
Inibidores COX-1: Inibe COX-1 e diminui a formação de tromboxanos A2, mediadores endógenos
promotores da agregação plaquetária. AAS inibidor irreversível, outros AINE não atingem inibição
suficiente para controlar agreg. plaquetária (eficácia e segurança estabelecidas) • exceto ibuprofeno
(usado na Europa para esta finalidade). A cada dose de 100mg, uma porção de plaquetas será
inibida. Uma pequena dose por dia consegue inibir uma grande quantidade ao longo do tempo.
Inibidores fosfodiesterase: dipiridamol vasodilatador com propriedades antiplaquetárias, por aumentar
[AMPc] cel através da inibição da sua degradação. Geralmente usado associado a varfarina. •
Cilostazol > seletividade PDE3A, mas metabolismo por CYP3A4 e 2C19 implica risco IM. Não são de
primeira opção.
Os inibidores da fosfodiesterase plaquetária diminuem a agregabilidade das plaquetas em
decorrência da inibição da degradação do cAMP, enquanto os ativadores da adenilciclase plaquetária
diminuem a agregabilidade das plaquetas através de um aumento na síntese de cAMP.
Antagonistas dos receptores do ADP: ticlopidina, bissulfato de clopidogrel (pró-fármacos ativados pelo
CYP450) São de primeira opção. Sufixo “grel” ex.: clopidogrel (ticlopidina também, só não possui o
sufixo grel porque foi criada antes) fazem antagonismo irreversível do receptor purinérgico P2Y12
ativado por ADP o que faz com que o efeito perdura até 10 dias, apesar do tempo de meia vida ser de
24-36 h. Já os fármacos com sufixo “grelor” ex.: Ticagrelor fazem antagonismo reversível, do receptor
tem meia vida de apenas 3 minutos. Possuem dispnéia como efeito adverso. Antagonismo do
receptor de ADP das plaquetas que é fundamental na sua activação e agregação.
Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa : Abciximabe (anticorpo monoclonal) tem alta afinidade e
longo t1/2. Tirofibana (aminoácido derivado da tirosina). Eptifibatida.
3. Trombolíticos
São protótipos naturais de proteases estreptoquinase e alfauroquinase • Indicações:
revascularização após IAM
Mecanismo de ação: ativação do plasminogênio a plasmina, que é capaz de lisar a rede de
fibrina.
São de uso parenteral e possuem risco de hemorragia.
Antídoto : Inibidores de plasmina Ex. ácido tranexâmico
Fármacos recombinantes de 2ª e 3ª geração têm menor risco de hemorragia
> Alteplase: Protease com baixa afinidade pelo Plmgênio livre e alta pelo Plmgênio ligado a
fibrina, mas em altas doses pode causar hemorragia. Tempo de meia vida de 5 min. Indicada
para IAM, embolismo pulmonar, isquemia aguda.
> Reteplase: menor seletividade pela fibrina, e menor eliminação hepática. • t1/2 14-18 min
(bolus cada 30 min). Aprovada para IAM
> Tenecteplase (TNKase): Alterações na estrutura aumentam potência e meia-vida.