A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados

Prévia do material em texto

2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 1/16
MóvelRSS Feeds 
Entrar   | Se inscrever
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.msard.2013.08.007  |
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios
relacionados
,  ,  ,  ,  ,
Artigo Info
Abstrato Texto completo Imagens Referências
Esboço do artigo
1. Introdução
2. Epigenética
2.1. Metilação do DNA
2.2. Modificações das histonas pós­tradução
2.2.1. Enzimas que modificam histonas por acetilação e metilação
2.2.2. Modificações histonas adicionais
2.3. Leitores de código Histone
2.4. Regulação epigenética associada ao miARN
3. Interferência epigenética em modelos animais de MS
3.1. Terapias experimentais visando processos epigenéticos
3.2. Interferência epigenética em outros modelos de animais inflamatórios
4. Desregulação epigenética na Esclerose Múltipla
4.1. Padrões de acetilação de histonas em MS
4.2. MicroRNAs em MS
4.3. Alterações de cromatina específicas de genes no SNC e em MS
5. Desregulação epigenética em outros distúrbios neurodegenerativos
6. Conclusões e perspectivas
Conflitos de interesse
Reconhecimentos
Referências
Destaques
• Revise a atualização sobre o papel da epigenética na esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados.
• Revise a atualização sobre a aplicação de drogas epigenéticas em modelos animais.
• O ácido valproico reduz a doença neurológica na EAE no Biozzi ABH.
Abstrato
A esclerose múltipla (MS) é uma doença desmielinizante caracterizada por inflamação crônica do sistema
nervoso central (SNC) cinza e branca. Embora a causa da EM seja desconhecida, é amplamente apreciado
que os processos imunes inativos e adaptativos contribuem para a sua patogênese. Estes incluem ativação
de microglia / macrófagos, respostas pró­inflamatórias de células T (Th1) e respostas humorais. Além disso,
há evidências que indicam que a MS possui um componente neurodegenerativo, uma vez que a perda
neuronal e axonal ocorre mesmo na ausência de inflamação aberta. Estes aspectos também constituem o
raciocínio para o manejo clínico da doença. No entanto, as terapias atualmente disponíveis para controlar a
doença são apenas parcialmente efetivas, na melhor das hipóteses, indicando que soluções terapêuticas
mais efetivas são urgentemente necessárias.
É apreciado que, nos processos imunocomprometidos e neurodegenerativos, pensa­se que a desregulação
específica de expressões genéticas e a disfunção protéica resultante desempenham um papel central. Esses
desvios nos padrões de expressão gênica contribuem para a resposta inflamatória no SNC e para a perda
Artigo Ferramentas
PDF (4 MB)
Baixar Imagens (.ppt)
Sobre Imagens e Uso
Artigo de email
Adicionar à minha lista de leitura
Exportar citação
Criar Alerta de Citação
Citado por Scopus (1)
Permissões de solicitação
Repetições de
pedidos (ordem mínima de 100)
 
  Todo o conteúdo   Pesquisa  Busca Avançada
| registo  
Artigos e questões Coleções Educação Para Autores Informação do jornal Se inscrever Calendário de eventos Mais periódicos
Centro de Recursos
<Artigo anterior Artigo seguinte>Março de 2014  Volume 3, edição 2, páginas 163­175
Peter J. van den Elsen  Marja CJA van Eggermond Fabiola Puentes Paul van der Valk David Baker
Sandra Amor
Acesse este artigo em
ScienceDirect
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 2/16
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
neuronal ou axonal. Os mecanismos epigenéticos controlam a transcrição da maioria, se não de todos os
genes, em células nucleadas, incluindo células do SNC e em células hematopoiéticas. As alterações
específicas da MS na regulação epigenética da expressão gênica podem, portanto, estar no centro da
desregulamentação da expressão gênica na MS. Como tal, os mecanismos epigenéticos provavelmente
desempenham um papel importante na patogênese da doença.
Nesta revisão, discutimos um papel para a desregulamentação específica de MS de características
epigenéticas que controlam a expressão gênica no SNC e na periferia. Além disso, discutimos a aplicação de
inibidores de pequenas moléculas que visam a maquinaria epigenética para melhorar a doença em modelos
experimentais de animais, indicando que tais abordagens podem ser aplicáveis   a pacientes com EM.
Palavras­chave:
Epigenética , Esclerose Múltipla , metilação do DNA , modificações histonas , modelos animais , drogas
epigenéticas
1. Introdução
MS é uma doença inflamatória desmielinizante e neurodegenerativa crônica do SNC, cuja causa permanece
indescritível. Cerca de 2,5 milhões de pessoas no mundo têm MS, embora haja uma distribuição distinta,
sendo a doença mais comum nas latitudes norte e sul. O início da doença é principalmente em adultos jovens
com prevalência para mulheres.
Os estudos de ligação genética e as meta­análises do genoma identificaram genes que podem conferir
indivíduos suscetíveis ao desenvolvimento de doença (   ,   ). Muitos
desses genes desempenham um papel no sistema imunológico com um papel proeminente para moléculas
de classe II de complexo de histocompatibilidade principal (MHC) em alelos de HLA­DRB1 definidos
especificamente (   ). No entanto, se a informação contida no DNA determinasse
exclusivamente a susceptibilidade à doença, a taxa de concordância para desenvolver MS em gêmeos
monozigóticos deveria ser a mesma. No entanto, há uma baixa taxa de concordância para EM em gêmeos
monozigóticos (26%) (   ), indicando que os fatores genéticos sozinhos não contribuem para
a doença. 
 ). É amplamente apreciado que os fatores ambientais desempenham um papel importante no
estabelecimento do epigenoma (   ,   ,   ). Uma vez que as
alterações epigenéticas se acumulam no tempo, os fatores ambientais, conseqüentemente, têm profundos
efeitos no repertório celular de genes expressos (   ) e podem fornecer uma explicação para o
impacto do meio ambiente na patogênese da doença. 
 ,   ,
 ). Uma vez que as alterações epigenéticas se acumulam no tempo, os fatores
ambientais, conseqüentemente, têm profundos efeitos no repertório celular de genes expressos ( 
 ) e podem fornecer uma explicação para o impacto do meio ambiente na patogênese da doença. 
 ,   ,   ). Uma vez que as alterações
epigenéticas se acumulam no tempo, os fatores ambientais, conseqüentemente, têm profundos efeitos no
repertório celular de genes expressos (   ) e podem fornecer uma explicação para o impacto
do meio ambiente na patogênese da doença.
A influência de fatores ambientais na susceptibilidade a doenças é ilustrada por vários estudos, que
demonstraram que, quando a migração ocorre antes da idade de quinze anos, o migrante adquire a
susceptibilidade da nova região ao MS. Quando a migração ocorre após a idade de quinze anos, o migrante
mantém a susceptibilidade do país de origem (   ). Um dos fatores que se pensa que contribuem
para essas manifestações é a exposição da luz solar que tem um papel protetor no desenvolvimento de MS,
possivelmente mediada pela vitamina D (   ). Isso pode explicar a prevalência geográfica de
MS em todo o mundo, devido à redução da exposição solar em outras latitudes do norte e do sul. 
 ).Demonstrou­se in vitro que a vitamina D modula a maturação e a
diferenciação de células dendríticas e, portanto, pode promover um estado mais tolerogênico do sistema
imunológico pela produção de IL­10 (   ). O suporte adicional de um efeito benéfico da
vitamina D vem de estudos experimentais no modelo auto­imune de encefalomielite autoimune experimental
MS (EAE) em que a vitamina D tem um efeito benéfico no início e gravidade da doença (   ).
Além do que, além do mais, 
 ). Por exemplo, a vitamina
D induzida pela luz solar, e seus efeitos sobre a regulação epigenética da expressão do gene do CMH são
susceptíveis de co­definir o risco de MS. Fatores ambientais adicionais que podem contribuir para essa
susceptibilidade dependente da latitude para desenvolver MS são tabagismo, infecções ou dieta ( 
 ). Em particular, o vírus Epstein­Barr (EBV) está associado à EM, uma vez que todos os pacientes têm o
vírus (   ). No entanto, se a forte associação epidemiológica entre a infecção por EM e EBV
é uma conseqüência e não uma causa da doença continua a ser firmemente estabelecida ( 
2013 ). Curiosamente, o EBV utiliza a metilação do DNA para evitar o reconhecimento imune ( 
 ). Por isso, é tentador especular que os componentes EBV também podem influenciar os
programas celulares epigenéticos bem orquestrados. Portanto, os mecanismos epigenéticos influenciados
pelo meio ambiente podem desempenhar um papel importante no início e progressão da doença em
indivíduos suscetíveis.
2. Epigenética
Sawcer et al., 2011 Patsopoulos et al., 2011
Sawcer et al., 2011
Ebers et al., 1986
Isto sugere que mudanças epigenéticas também podem influenciar a susceptibilidade à MS ( Koch
et al., 2013a
Cobiac, 2007 Foley et al., 2009 Jaenisch e Bird, 2003
Fraga et al., 2005
É amplamente apreciado que os fatores ambientais
desempenham um papel importante no estabelecimento do epigenoma ( Cobiac, 2007 Foley et al., 2009
Jaenisch e Bird, 2003
Fraga et al.,
2005 É
amplamente apreciado que os fatores ambientais desempenham um papel importante no estabelecimento do
epigenoma ( Cobiac, 2007 Foley et al., 2009 Jaenisch e Bird, 2003
Fraga et al., 2005
Kurtzke, 2000
Kragt et al., 2009
Um dos
mecanismos pelos quais a vitamina D poderia agir é através da modulação da resposta imune em múltiplos
pontos, ligando­se ao receptor de vitamina D, que é expresso em monócitos, células dendríticas e células T
ativadas ( Smolders et al., 2008
Smolders et al., 2008
Niino et al., 2008
O papel dos fatores ambientais que cooperam com os antecedentes genéticos
para determinar o risco para EM foi recentemente esclarecido ( Handel et al., 2010
Koch et al.,
2013a
Pakpoor et al., 2013
Pakpoor et al.,
Tao e
Robertson, 2003
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 3/16
Ir para a seção Ir
A epigenética é um dos campos mais promissores e em rápida expansão na pesquisa biomédica. Refere­se
ao estudo de alterações mitóticas e / ou metabolicamente hereditárias na expressão de genes que ocorrem
sem alteração na sequência de DNA (   ). Os mecanismos epigenéticos controlam a
expressão gênica ao determinar a acessibilidade da maquinaria transcricional às regiões reguladoras dos
genes. Uma vez que todas as células nucleadas contêm o mesmo material genético, os mecanismos
epigenéticos determinam a função das células de maneira específica controlando seu perfil de expressão
gênica. Como tal, os mecanismos epigenéticos desempenham um papel essencial e fundamental no controle
da transcrição de genes, manutenção da identidade celular, ativação celular, reparo celular e processos de
estresse. Por conseguinte, pode­se imaginar que perturbações nos processos epigenéticos conduzam à
transformação oncogênica de células, bem como a doenças monogênicas ou complexas. 
 ). Este último efeito
é ilustrado por vários estudos, que mostram o efeito transgeneracional das exposições ambientais maternas e
paternas na prole da próxima geração (s) (   ,   ,   ).
 ). Este último
efeito é ilustrado por vários estudos, que mostram o efeito transgeneracional das exposições ambientais
maternas e paternas na prole da próxima geração (s) (   ,   , 
 ). 
 ).
Este último efeito é ilustrado por vários estudos, que mostram o efeito transgeneracional das exposições
ambientais maternas e paternas na prole da próxima geração (s) (   ,   ,
 ).
No seu estado natural, o DNA no núcleo é embalado em cromatina, um complexo proteico­DNA altamente
organizado e dinâmico, que consiste em DNA, histonas e proteínas não histônicas (   ,
 ). A subunidade fundamental da cromatina é o nucleosoma que é composto de um octamer
de quatro histonas do núcleo: duas de H2A, H2B, H3 e H4, rodeadas por 147 pares de bases de DNA ( 
 ,   ) ( Figura 1 ). Os mecanismos epigenéticos alteram a estrutura da cromatina por
modificação do DNA e por modificação ou rearranjo de nucleossomas, que incluem modificações pós­
tradução das histonas (   ). A cromatina acessível ou relaxada (euchromatin) permite que
os fatores de transcrição interagem com seus locais de ligação cognatos nas regiões reguladoras de genes,
tais como promotores proximais e potenciador / silenciadores, enquanto que a cromatina inacessível ou
comprimida (heterochromatin) não permite essas interações proteína / DNA. É de notar que essas
modificações epigenéticas são reversíveis, permitindo que a estrutura da cromatina se altere entre estados
abertos e fechados. Desta forma, a ativação global de genes e o controle local da transcrição específica de
genes são exercidos por componentes da maquinaria epigenética. 
 ,   , 
FIG. 1
Representação esquemática da cromatina. A euchromatina é reconhecida por baixos níveis de
metilação do DNA (círculos brancos abertos) e níveis elevados de histonas acetiladas (triângulos verdes
claros) e modificações da metilação das histonas correlacionadas com a ativação (círculos verdes
escuros). Essas modificações nas histonas são reconhecidas pelos leitores de códigos associados à
cromatina aberta (figuras de forma alternativa). A heterocromatina é marcada por alta densidade de
metilação do DNA (círculos negros) e altos níveis de modificações repressivas da metilação das histonas
(círculos vermelhos fechados). Essas modificações nas histonas são reconhecidas pelos leitores de
códigos associados à cromatina reprimida (figuras de forma alternativa). Os KATs são responsáveis   pela
acetilação das caudas das histonas enquanto os HDACs removem essas modificações de acetilação
associadas à cromatina ativa. A metilação das caudas das histonas é catalisada por KMTs enquanto os
KDMs removem essas modificações. A metilação do DNA é catalisada por DNMTs. (Para interpretar as
referências para colorir nesta legenda figura, o leitor é referido na versão web deste artigo.)
Ver imagem ampliada | Baixar PowerPoint Slide
2.1. Metilação do DNA
A metilação do DNA é a melhor modificação epigenética estudada que envolve a adição de um grupo metilo à
posição C5 de resíduos de citosina em um contexto de dinucleótido CpG, convertendo resíduos de citosina
em 5­metilcitosinas. Esta reação é exercida por DNA­metiltransferases (DNMTs) e S­adenosilmetionina como
dador do grupo metilo. Dos DNMTs, DNMT3A e DNMT3B são responsáveis   pela metilação de novo ;
Enquanto que a manutenção da metiltransferase de DNA, DNMT1, garante queos resíduos de citosina
modificados epigenéticamente sejam mantidos após a divisão celular. A natureza reversível desta modificação
é sublinhada pela descoberta de que os DNMTs também estão envolvidos na remoção do grupo metilo das 5­
metilcitosinas (   ,   ,  2009 ). Além disso, a família de
enzimas Ten­Eleven Translocation (TET) tem a capacidade de converter 5­metilcitosina em 5­
hidroximetilcitosina (   ). Esta conversão poderia ser seguida por desmetilação passiva ou
ativa restaurando o estado não metilado das ilhas CpG.
Berger et al., 2009
Além disso, esses
padrões de expressão de genes controlados epigenéticamente podem ser passados   para células filhas após
a divisão celular ou mesmo transgeneracionalmente ( Guerrero­Bosagna e Skinner, 2012
Bygren et al., 2001 Kaati et al., 2002 Pembrey et al., 2006
Esses padrões de expressão genética controlados epigenéticamente podem ser passados   para células filhas
após a divisão celular ou mesmo transgeneracionalmente ( Guerrero­Bosagna e Skinner, 2012
Bygren et al., 2001 Kaati et al., 2002 Pembrey et al.,
2006 Esses padrões de expressão genética controlados epigenéticamente podem ser passados   para
células filhas após a divisão celular ou mesmo transgeneracionalmente ( Guerrero­Bosagna e Skinner, 2012
Bygren et al., 2001 Kaati et al., 2002
Pembrey et al., 2006
Luger et al., 1997
Kouzarides, 2007
Luger
et al., 1997 Kouzarides, 2007
Jenuwein e Allis, 2001
Importante, os processos epigenéticos não
são estáticos, mas dinâmicos, mudando, por exemplo, durante a diferenciação e em resposta a fatores
ambientais ( Alkemade et al., 2010 Fraga et al., 2005 Kaminsky et al.,
Kangaspeska et al., 2008 Metivier et al., 2008 Kim et al., 
Williams et al., 2012
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 4/16
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
Os resíduos CpG estão sub­representados no genoma humano, mas são altamente enriquecidos nas
chamadas ilhas CpG na maioria dos promotores de genes (   ). Em geral, a expressão
gênica está associada a CpGs não metilados em promotores de genes, enquanto que a metilação CpG está
associada à repressão transcripcional (   ) ( Figura 1 ). Mais recentemente, o envolvimento
das chamadas praias da ilha CpG, em locais mais distais dos promotores de genes na transcrição de genes,
tornou­se aparente (   ). Além disso, o papel crucial que a dieta desempenha nos processos
epigenéticos é demonstrado pela exigência de fatores co­fatores folatos e vitaminas B12 e B6 por enzimas
envolvidas no ciclo de metilação do DNA (   ).
2.2. Modificações das histonas
pós­tradução
As modificações pós­tradução das proteínas das histonas também são componentes­chave na regulação
epigenética dos genes. As histonas estão sujeitas a muitas modificações principalmente nas caudas N­
terminais (   ,   ,   ). As modificações das colas de
histonas envolvidas na transcrição de genes incluem acetilação e metilação de resíduos de lisina.
Considerando que a acetilação de resíduos de lisina nas caudas de histonas está correlacionada com a
ativação de genes (   ), a influência da metilação de histona na transcrição de genes depende do
resíduo de lisina exato metilado e do número de grupos de metilo adicionados: mono­, di ou trimetilo (
 ). Por exemplo, 
 ,   ,   ,   ,   ). A contra­alteração destas
modificações repressivas são as modificações transcricionais permissivas tri­metilação da histona H3 na lisina
4 (3MeK4H3) e nas lisinas 36 e 79 (   ,   ,   , 
 ). Juntas, essas modificações formam um "código de histonas", como o código genético,
2.2.1. Enzimas que modificam histonas por acetilação e metilação
Enzimas que modificam quimicamente as histonas adicionando ou removendo modificações específicas de
acetilação ou metilação em resíduos de lisina de histonas do núcleo foram e continuam sendo identificadas. A
acetilação de histona depende das atividades de acetiltransferases de lisina (KATs) e histona desacetilases
(HDACs) e SIRTUINS (SIRTS). Os HDACs podem ser classificados em quatro subfamílias (classe I, ­IIa / IIb, ­III
e ­IV), que possuem em geral funções que não se sobrepõem e cada uma possui um padrão de expressão
único (   ) ( Tabela 1 ). Da mesma forma, a metilação de histonas depende das
atividades de metiltransferases de lisina (KMTs) e lisina desmetilases (KDMs). Desta forma, as enzimas
promovem um retorno à estrutura de cromatina repressiva ou ativa ( 
2011 ). É de notar que as enzimas que modificam histonas atuam em conjunto com metiltransferases de DNA (
 ,   ). Desta forma, essas enzimas controlam a ativação global de genes e
controle local de transcrição específica de genes e estabelecem o retrato celular de genes expressos. Além de
seu papel importante na modificação das histonas, essas enzimas também modificam e influenciam as
atividades de metas não histônicas envolvidas em muitos processos celulares, incluindo a degeneração
axonal (   ,   ). 2006 ). Desta forma, essas enzimas controlam a ativação
global de genes e controle local de transcrição específica de genes e estabelecem o retrato celular de genes
expressos. Além de seu papel importante na modificação das histonas, essas enzimas também modificam e
influenciam as atividades de metas não histônicas envolvidas em muitos processos celulares, incluindo a
degeneração axonal (   ,   ). 2006 ). Desta forma, essas enzimas controlam
a ativação global de genes e controle local de transcrição específica de genes e estabelecem o retrato celular
de genes expressos. Além de seu papel importante na modificação das histonas, essas enzimas também
modificam e influenciam as atividades de metas não histônicas envolvidas em muitos processos celulares,
incluindo a degeneração axonal (   ,   ).
Tabela 1
Famílias de histona desacetilases.
Classe
Eu HDAC: 1,2,3,8
IIa HDAC: 4,5,7,9
IIb HDAC: 6,10
III HDAC: SIRT1­7
IV HDAC: 11
Exibir tabela em HTML
2.2.2. Modificações histonas adicionais
Embora a metilação e acetilação de lisina sejam as modificações mais estudadas, há muitas outras
modificações histonas conhecidas. Os resíduos de arginina também podem ser metilados e acetilados. No
caso da metilação, a repressão ou a ativação da transcrição dependem da qual o resíduo de arginina é
metilado e do tipo de metilação, ou seja, mono­ ou di­ (assimétricas ou simétricas) ( 
 ). A suplementação e ubiquitinação de resíduos de lisina também foram observadas ( 
). A sumoyação parece estar associada à repressão transcripcional (   ),
enquanto a ubiquitação tem sido sugerida para desempenhar um papel na ativação e alongamento
transcricional (   ).
Takai e Jones, 2002
Kulis e Esteller, 2010
Irizarry et al., 2009
Fuso, 2013
Bernstein et al., 2007 Brunner et al., 2012 Wang et al., 2007
Struhl, 1998
Kouzarides, 2007 Tri­metilação da histona H3 na lisina 9 (3MeK9H3) e na lisina 27
(3MeK27H3) e da histona H4 na lisina 20 (3MeK20H4) são marcas de repressão genética ( Cao e Zhang,
2004 Li et al., 2007 Martin E Zhang, 2005 Rice et al., 2003 Schotta et al., 2004
Li et al., 2007 Martin e Zhang, 2005 Wang et al., 2009 Yan e Boyd,
2006
Kortenhorst et al., 2006
Bannister e Kouzarides, respectivamente)
Vaissiere et al., 2008 Vire et al., 2006
Egorova et al., 2010 Yao e Yang, 2011
Egorova et al., 2010 Yao e Yang, 2011
Egorova et al., 2010 Yao e Yang, 2011Bannister e Kouzarides,
2011 Wang et al., 2007
Garcia­Dominguez e Reyes, 2009
Shukla et al., 2009
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 5/16
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
2.3. Leitores de código Histone
O "código histone" pode ser lido pelos chamados
leitores de código, fatores associados à cromatina que interagem especificamente com histonas modificadas (
 ). Por exemplo, a Heterochromatin Protein 1 (HP1) reconhece e se liga à marca
3MeK9H3, enquanto as Polycomb Group Proteins interagem com a marca 3MeK27H3 para manutenção de
estados de cromatina repressivos. A marca 3MeK4H3 é ligada por uma enzima de remodelação dependente
de ATP, proteína de ligação a DNA de helicase cromodomana (CHD1), que é capaz de reposicionar os
nucleossomas facilitando a transcrição (   ).
Os dinucleótidos de CpG metilados são ligados por proteína de ligação a CpG de metilo 2 (MeCP2) que
também pode ser considerada como um leitor de código. O MeCP2 atua posteriormente como uma plataforma
para o recrutamento de HDACs e repressores transcripcionais, e de HMTs (   ,   ).
Isso leva à desacetilação e metilação das histonas associadas ao DNA metilado CpG, o que, em última
análise, resulta em um ambiente estável de transcrições repressivas e silenciamento de genes.
2.4. Regulação epigenética
associada ao miARN
MicroRNAs (miARN) são uma classe de pequenos ARNs não codificantes endógenos que consistem em
cerca de 22 nucleótidos e desempenham papéis críticos em vários processos celulares, incluindo a
diferenciação. Os miRNAs podem atuar de várias maneiras na regulação epigenética por silenciamento pós­
transcricional através da degradação de mRNA alvo ou por inibição de tradução de mRNAs que codificam
DNMTs, atividades modificadoras de histonas ou leitores de códigos (   ) ( Figura 2 ).
Notavelmente, a transcrição dos genes que codificam os próprios miRNAs é regulada por processos
epigenéticos como a metilação do DNA (   ). Vários miARNs parecem desempenhar um
papel na diferenciação de oligodendrócitos e no desenvolvimento e regulação do sistema imunológico ( 
 , 
Figura 2
Representação esquemática da repressão translacional e degradação de mRNA por miRNAs. Um gene
de miARN é transcrito para produzir o pré­ARNm, que é escorado pela Drosha e transportado para fora
do núcleo. O pré­miRNA é então dividido por Dicer para formar um curto miARN maduro de cadeia
dupla. O miARN de cadeia dupla separou­se em duas cadeias simples e complexos com Risc. O
complexo miRNA / Risc se liga ao seu mRNA alvo, que é reprimido ou degradado de forma
translacional.
Ver imagem ampliada | Baixar PowerPoint Slide
Devido à natureza reversível das modificações das histonas epigenéticas, as enzimas modificadoras da
cromatina são metas terapêuticas interessantes (   ,   ). Uma miríade de inibidores de
pequenas moléculas que podem influenciar a atividade enzimática dessas enzimas modificadoras de
cromatina estão atualmente sendo testadas quanto à sua eficácia em uma variedade de patologias, incluindo
distúrbios neurológicos (   ). Algumas dessas questões, resumidas na Tabela 2, são discutidas
abaixo.
Tabela 2
Terapias epigenéticas em modelos experimentais de doenças auto­imunes e neurodegenerativas do
SNC.
Droga Açao Modelo Mecanismo Referência
VPA HDAC
classe I e
IIa, inibidor
EAE em
ratos
Inibe a doença neurológica. Diminuição da infiltração
de macrófagos e células T. Th1, Th17 alterna para
Th2 e T reg.
 )
Mouse AD Inibe a produção de Abeta. Reduz a perda neuronal,
formação de placas e déficits comportamentais  )
 )
Modelo de
mouse HD
Alívio dos déficits locomotores, comportamentos de
depressão e ansiedade. Maior habilidade motora,
aprendizado e coordenação.
 )
Vorinostat
(SAHA)
HDAC
classe I,
IIa, IIb e IV
inibidor
EAE Inibição das respostas Th1 e Th17
 )
Mouse AD Memória contextual restaurada
 )
R6 / 2 HD Melhorou a deficiência motora
Bannister e Kouzarides, 2011
Bannister e Kouzarides, 2011
Bird, 2002 Fuks et al., 2003
Sato et al., 2011
Kulis e Esteller, 2010
Li e
Yao, 2012 Thamilarasan et al.,
Adcock, 2006 Cole, 2008
Mai, 2007
Zhang et al.
(2012)
Long et al.
(2012)
Qing et al.
(2008)
Chiu et al.
(2011)
Ge et al.
(2013)
Kilgore et al.
(2010)
Hockly et al.
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 6/16
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
mouse  )
MS­275
(Entinostat)
Inibidor
HDAC­1 e
HDAC­3
EAN Atenua a acumulação de macrófagos, células T e
células B e desmielinização. Reduz citocinas pró­
inflamatórias. Aumenta células Foxp3   e macrófagos
M2
 )
AD
amiloidose
cerebral
Melhora a inflamação e a amiloidose cerebral
 )
D­β­hidroxi
butirato
HDAC
classe I e
IIa inibidor
Ratos R6 / 2
transgênicos
HD
Estende a vida útil e atenua os déficits motores
 )
TSA HDAC
classe I,
IIa, IIb e IV
inibidor
EAE Reduz a inflamação da medula espinhal, a
desmielinização, a perda neuronal e axonal e diminui
a doença neurológica
 )
Resveratrol Sirt 1
activator
(HDAC
classe III)
EAE A neurite óptica reduzida atenua o dano neuronal.
Reduz a doença clínica  )
Modelo de
rato 6­
OHDA­PD
Efeito neuroprotetivo devido à diminuição dos níveis
de mRNA de COX­2 e TNFα na substância negra  )
Curcumin Inibidor de
KAT
EAE Diminuição da inflamação e IL­17, TGFβ, IL­6, IL­21
STAT3, RORγ  )
Modelo AD Interferes com formação de placa
 )
Modelo PD
MTPT
Reduz a atividade da monoamina oxidase
 )
Exibir tabela em HTML
Ácido VPA­valproico; HDAC­histona desacetilase; EAE­encefalomielite autoimune experimental; AD­
doença de Alzheimer; Doença de HD­Huntingtons; Ácido hidroxâmico SAHA­Suberoylanilide; Neurite
autoimune de EAN­experimental; KAT­lisina acetiltransferase; Neurite autoimune de EAN­experimental;
PD­0 doença de Parkinson; TSA­Trichostatin A.
3. Interferência
epigenética em modelos
animais de MS
Os modelos animais de EM são cruciais para investigar os mecanismos subjacentes à doença, bem como o
desenho e teste de estratégias terapêuticas (   ). O modelo auto­imune de MS é a
encefalomielite autoimune experimental (EAE) em que inflamação, dano de mielina e neurodegeneração
podem ser induzidos em animais suscetíveis após imunização com proteínas CNS em um adjuvante forte. O
curso da doença e os sinais histológicos e neurológicos dependem fortemente do regime de imunização, bem
como a cepa e espécies de animais.
3.1. Terapias experimentais
visando processos epigenéticos
Um papel potencial para os processos de acetilação epigenética na patogênese da doença emerge de vários
estudos em EAE, incluindo o nosso próprio, e em neurite autoimune experimental (EAN, um modelo animal de
neuropatias periféricas desmielinizantes inflamatórias).Alguns desses estudos também estão resumidos na
Tabela 2 . Nestes estudos, o potencial terapêutico de inibidores de pequenas moléculas que visam as
atividades das enzimas envolvidas na modificação de resíduos de lisina em histonas e proteínas não
histônicas por acetilação foi avaliado. Por exemplo, Camelo et al. Mostraram que a administração
intraperitoneal do inibidor da histona desacetilase (HDACi) Trichostatina A (TSA) reduz a inflamação da
medula espinhal, a desmielinização, 
 ). O tratamento TSA promoveu a sobrevivência
neuronal e inibiu as vias anti­inflamatórias, levando a uma redução significativa na infiltração celular no SNC.
O HDACi, vorinostat (SAHA), mostrou reduzir os sinais neurológicos de EAE em camundongos C57BL / 6 ( 
 ). Estudos in vitro revelaram que as respostas de células T alogênicas induzidas por DC maduras
e as citocinas de polarização Th1 e Th17 derivadas de DC são reduzidas pela exposição de DCs ao
vorinostat, possivelmente explicando o mecanismo de ação na EAE. O tratamento TSA promoveu a
sobrevivência neuronal e inibiu as vias anti­inflamatórias, levando a uma redução significativa na infiltração
celular no SNC. 
 ). Estudos in vitro revelaram que as respostas de células T
alogênicas induzidas por DC maduras e as citocinas de polarização Th1 e Th17 derivadas de DC são
reduzidas pela exposição de DCs ao vorinostat, possivelmente explicando o mecanismo de ação na EAE. O
tratamento TSA promoveu a sobrevivência neuronal e inibiu as vias anti­inflamatórias, levando a uma redução
significativa na infiltração celular no SNC. 
 ). Estudos in vitro revelaram que as respostas de células
(2003)
+
Zhang et al.
(2010)
Zhang e
Schluesener
(2013)
Lim et al.
(2011)
Camelo et al.
(2005)
Shindler et
al. (2010)
Jin et al.
(2008)
Xie et al.
(2009)
Lim et al.
(2001)
Rajeswari e
Sabesan
(2008)
Van der Star et al., 2012
Perda neuronal e axonal e melhora a incapacidade na fase de recidiva
da EAE em camundongos C57BL / 6 ( Camelo et al., 2005
Ge
et al., 2013
O HDACi, vorinostat (SAHA), mostrou reduzir os sinais neurológicos de EAE em
camundongos C57BL / 6 ( Ge et al., 2013
O HDACi, vorinostat (SAHA), mostrou reduzir os sinais neurológicos
de EAE em camundongos C57BL / 6 ( Ge et al., 2013
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 7/16
T alogênicas induzidas por DC maduras e as citocinas de polarização Th1 e Th17 derivadas de DC são
reduzidas pela exposição de DCs ao vorinostat, possivelmente explicando o mecanismo de ação na EAE.
O efeito terapêutico do HDACi, ácido valproico (VPA), em EAE em ratos Lewis foi revelado após a
administração diária, o que reduziu consideravelmente a gravidade ea duração da EAE (   ).
A administração de VPA também suprimiu os níveis de ARNm nas cordas espinhais das citocinas pró­
inflamatórias IFNγ, TNFa, IL­1β e IL­17, enquanto um aumento na citocina anti­inflamatória IL­4 também foi
observado. O tratamento preventivo com VPA também atenuou muito o acúmulo de macrófagos e linfócitos na
medula espinal da EAE e, ao mesmo tempo, mudou o perfil Th1 e Th17 para um perfil Th2 e Treg ( 
 ).
A VPA também reduz a doença neurológica na EAE recidivante crônica em ratos Biozzi ABH, como nós
exploramos. Conforme mostrado na Figura 3, a administração intraperitoneal de VPA após a indução de
doença retardou significativamente o aparecimento e a gravidade da EAE nestes ratos.
Figura 3
O tratamento terapêutico com ácido valproico (VPA) atenua o início e a gravidade da EAE em ratos
Biozzi ABH. A VPA inibe as atividades das desacetilases de classe I e classe IIa. (A) Os animais foram
injectados com 1 mg de homogenato de coluna medular de síngeneo emulsionado em CFA nos dias 0 e
7 (   ). Os animais também foram injetados intraperitonealmente (ip) com 200 ng de
toxina pertussis que foi repetido 24 h depois. Os ratos foram injetados ip diariamente com VPA (400 mg /
kg em 200 μl de PBS) ou PBS a partir do dia 10 até o dia 24 após a imunização. Os escores clínicos (0 =
normal, 1 = coxa macia, 2 = reflexo de endireitamento prejudicado, 3 = paresia dos membros posteriores,
4 = paralisia completa dos membros posteriores e 5 = moribundo / morte) foram mensurados diariamente
após a imunização. 
 ,   ). (A) O tratamento
com VPA atrasou significativamente o início e a gravidade da EAE. (B) Tabela detalhando redução no
escore EAE e dia de início.   média ± SEM do escore clínico máximo de EAE de todos os animais do
grupo.   Média ± SEM do escore clínico máximo de animais que exibem EAE dentro de um grupo. 
Média ± DP do dia do início da doença clínica. * P <0,05; ** p <0,01. (B) Tabela detalhando redução no
escore EAE e dia de início.   média ± SEM do escore clínico máximo de EAE de todos os animais do
grupo.   Média ± SEM do escore clínico máximo de animais que exibem EAE dentro de um grupo. 
Média ± DP do dia do início da doença clínica. * P <0,05; ** p <0,01. (B) Tabela detalhando redução no
escore EAE e dia de início.   média ± SEM do escore clínico máximo de EAE de todos os animais do
grupo.   Média ± SEM do escore clínico máximo de animais que exibem EAE dentro de um grupo. 
Média ± DP do dia do início da doença clínica. * P <0,05; ** p <0,01.
Ver imagem ampliada | Baixar PowerPoint Slide
O HDACi VPA e MS275 atenuam a reação inflamatória em EAN em ratos Lewis, resultando em uma
severidade e duração bastante reduzidas da doença (   ,   ). A
administração de VPA resultou em níveis reduzidos de mRNA nos nós linfáticos de IFNγ, TNFa, IL­1β, IL­4, IL­
6 e IL­17. Ao mesmo tempo, as células FoxP3 + foram aumentadas, mas as células IL­17 + foram diminuídas
no sangue periférico e nervos ciáticos (   ). A administração de MS275 também resultou em
uma redução significativa nos níveis de transcrição das citocinas pró­inflamatórias IFNγ, IL­1β e IL­17 em
nervos ciáticos (   ). Nos gânglios linfáticos, O MS275 também deprimiu a expressão dessas
citocinas, mas ao mesmo tempo observou­se um aumento na expressão da citocina IL­10 anti­inflamatória e
da FOXP3. 
 ,   ).
Ao usar a curcumina fitoquímica polifenólica natural que inibe a atividade das lisil acetiltransferases (KATs),
Xie et al. Mostraram que a gravidade clínica da EAE foi significativamente reduzida em ratos Lewis ( 
 ). Além disso, foi revelado que o tratamento com curcumina também afetou a quantidade de infiltração
de células inflamatórias na medula espinhal. Curiosamente, o tratamento com curcumina resultou em uma
diminuição da expressão de IL­17, TGFβ, IL­6, IL­21, STAT3 e RORγ, que teve influência na diferenciação e
desenvolvimento de células Th17 (   ).
A interferência nas atividades da SIRT também é de interesse, pois desempenham um papel fundamental na
neuroproteção (recentemente revisado por   ). Isto é ilustrado pela descoberta de que a
ativação de Sirt1 pelo resveratrol confere neuroproteção em neurite óptica experimental ( 
). Além disso, a administração oral de resveratrol reduz o dano neuronal na EAE em camundongos SJL / J
femininos. No entanto, neste modelo, a ativação Sirt1 não impediu a inflamação (   ).
Em resumo, os estudos em modelos experimentais de animais demonstram que os inibidores de pequenas
moléculas que se sabe interferem nos processos de acetilação epigenética modulam a reatividade imune,
reprimindo a doença inflamatória sistêmica e local. Enquanto os ativadores de Sirt não parecem ter um efeitona inflamação, eles claramente possuem propriedades neuroprotetoras. As observações promissoras feitas
Zhang et al., 2012
Zhang et
al., 2012
Al­Izki et al., 2011
Os animais foram alojados e monitorados de acordo com os princípios das diretrizes
ARRIVE, conforme descrito anteriormente ( Baker e Amor, 2012 Baker et al., 2011
Uma
B C
Uma
B C
Uma
B C
Zhang et al., 2008 Zhang et al., 2010
Zhang et al., 2008
Zhang et al., 2010
Além disso, ambos os medicamentos atenuaram a acumulação de macrófagos, células T e células
B e desmielinização nos nervos ciáticos ( Zhang et al., 2008 Zhang et al., 2010
Xie et al.,
2009
Xie et al., 2009
Albani et al., 2010
Shindler et al., 2007
Shindler et al., 2010
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 8/16
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
nestes modelos animais experimentais sustentam a noção de que a interferência nos processos epigenéticos
pode ser uma promissora nova opção terapêutica para o tratamento da EM.
3.2. Interferência epigenética em
outros modelos de animais
inflamatórios
Estudos semelhantes em vários outros modelos de doenças experimentais também revelam um papel crítico
para os processos epigenéticos no início e gravidade da doença (resumido na Tabela 2 ). Como exemplo, na
artrite induzida por colagénio, VPA, SAHA e MS­275 têm atividades anti­reumáticas e mostram uma
diminuição na incidência e gravidade da doença entre outros por um aumento na função das células T
reguladoras (   ,   ). Na artrite induzida por anticorpos de colagénio TSA
suprime a inflamação sinovial (   ). Em um modelo de murganho da doença de Alzheimer, o
tratamento com VPA mostrou ter efeito benéfico sobre a gravidade da doença pela inibição da produção de
Abeta, formação de placa neurítica e déficits comportamentais (   ). 
 ). Em outros modelos animais, como a síndrome linfoproliferativa
autoimune (ALPS), lesão renal e prostatite autoimune experimental, vários HDACi mostraram potencial
terapêutico efetivo (   ,   ,   ).
Juntos, os dados desses vários modelos animais revelam que a interferência nas atividades de HDAC é muito
eficaz para melhorar a doença, levando a indicação de que os estudos de tradução podem muito bem mostrar
efeitos semelhantes em seres humanos.
4. Desregulação
epigenética na Esclerose
Múltipla
4.1. Padrões de acetilação de
histonas em MS
Por conseguinte, a questão permanece se, na doença humana, podem ser observadas alterações de MS em
processos epigenéticos. De fato, em MS, mudanças aparentes nos padrões de acetilação de histonas em
matéria branca de aparecimento normal (NAWM) e nas lesões precoces de MS foram documentadas ( 
 ). Foi observada uma mudança para a acetilação de histonas na substância branca dos lobos
frontais de indivíduos idosos e em pacientes com EM crônica. Além disso, foi encontrada uma
imunorreatividade aumentada para a histona H3 acetilada em núcleos de oligodendrócitos maduros (NogoA
+) em um subconjunto de amostras de MS (   ). Anteriormente, foi demonstrado que a
acetilação de histonas está associada a níveis aumentados de inibidores da transcrição da diferenciação de
oligodendrócitos (   ). O alto nível de acetilação de histonas observado em oligodendrócitos de
NogoA + foi associado com níveis aumentados de inibidores da transcrição da diferenciação de
oligodendrócitos em pacientes com EM feminino em comparação com controles não neurológicos e
correlacionados com a duração da doença. 
 ).
Juntas, essas observações revelam a fluidez da acetilação de histonas durante o curso da doença, resultando
em níveis aumentados de acetilação de histonas em oligodendrócitos NogoA + em estágios posteriores da
doença. 2011 ). Juntas, essas observações revelam a fluidez da acetilação de histonas durante o curso da
doença, resultando em níveis aumentados de acetilação de histonas em oligodendrócitos NogoA + em
estágios posteriores da doença. 2011 ). Juntas, essas observações revelam a fluidez da acetilação de
histonas durante o curso da doença, resultando em níveis aumentados de acetilação de histonas em
oligodendrócitos NogoA + em estágios posteriores da doença.
A dinâmica dos padrões globais de acetilação de histonas em lesões de MS e NAWM é ressaltada também
por nossas observações não publicadas, que são indicativas de um aumento na acetilação de histonas em
NAWM de pacientes com EM quando comparados com controles não neurológicos ( Figura 4 A). Além disso,
também podem ser observados padrões alterados de acetilação de histonas em NAWM e áreas lesionais em
pacientes com EM ( Figura 4 B). Juntos, semelhante a outras doenças autoimunes inflamatórias, podem ser
observadas alterações nos níveis globais de modificações da acetilação de histonas. Como essas alterações
globais na acetilação de histonas ou alterações histógenas e de DNA epigenéticas adicionais se traduzem na
transcrição de genes específicos envolvidos na inflamação,
Figura 4
Expressão de marcadores epigenéticos na esclerose múltipla. (A) Exibição melhorada da marca de
histona acetilada H4 (coloração azul, painel superior) em lesões pré­ativas que aparecem no NAWM de
um paciente com MS (   ). LN3 (HLA­DR) coloração marrom. (B) Núcleos que
exibem a marca de histona acetilada H3 (Ac­H3) (coloração marrom). Painel esquerdo acima: coloração
PLP revelando área lesional (L), área de remielinação (R) e NAWM (N). Painel direito acima: todos os
núcleos no NAWM exibem a marca Ac­H3. Na área lesional, apenas 60% dos núcleos exibem a marca
Ac­H3, enquanto na área remyelada cerca de 80% dos núcleos exibem a marca Ac­H3 (painel inferior
Lin et al., 2007 Saouaf Et al., 2009
Nasu et al., 2008
Qing et al., 2008 Além disso, em um modelo
animal de amiloidose cerebral para doença de Alzheimer, MS­275 melhora a neuroinflamação e amiloidose
cerebral ( Zhang e Schluesener, 2013
Dowdell et al., 2009 Noh et al., 2009 Zhang e Schluesener, 2012
Pedre
et al., 2011
Pedre et al., 2011
Li et al., 2009
No entanto, o oposto era verdadeiro para lesões iniciais da MS,
onde uma marcada redução na acetilação de histonas oligodendrocitárias foi observada ( Pedre et al., 2011
Van der Valk e Amor, 2009
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 9/16
Ir para a seção Ir
Ir para a seção Ir
esquerdo e direito, respectivamente). (Para a interpretação das referências para colorir nesta figura
lenda,
Ver imagem ampliada | Baixar PowerPoint Slide
4.2. MicroRNAs em MS
Em MS, usando sangue total, linfócitos derivados do sangue periférico ou amostras de soro, vários estudos
mostraram a expressão diferencial de vários miRNAs (revisado em   , 
 ,   ,   ). Em particular, o miR­223 foi encontrado regulado
positivamente no sangue e em Tregs de pacientes com EM em comparação com controles saudáveis   ( 
 ). O miR­223 modulaa via NF­κB e, como tal, desempenha um papel central de respostas
inflamatórias (   ). Além do miR­223, o perfil em lesões de MS revelou a regulação positiva de
miR34a, miR­155 e miR­326 em lesões ativas quando comparadas à substância branca normal do cérebro (
2009 ). Uma vez que o miR34a, o miR­155 e o miR­326 alvo CD47, essas observações sugerem
que nas lesões de MS CD47 é reduzida em células residentes no cérebro, liberando macrófagos do controle
inibitório, promovendo assim a fagocitose da mielina (   ). O miR­155, juntamente com o miR­
338 e o miR­491, também foram classificados como regulados em matéria branca cerebral de pacientes com
EM (   ). Como resultado, os níveis de neurociróides importantes foram suprimidos em
matéria branca de pacientes com EM. Essas observações são favoráveis   aos níveis de miARN desregulados
em MS (   ). São necessários mais estudos para estabelecer o papel potencial desses
miRNAs na patogênese da MS. 
 ). O miR­155, juntamente com o miR­338 e o
miR­491, também foram classificados como regulados em matéria branca cerebral de pacientes com EM (
 ). Como resultado, os níveis de neurociróides importantes foram suprimidos em
matéria branca de pacientes com EM. Essas observações são favoráveis   aos níveis de miARN desregulados
em MS (   ). São necessários mais estudos para estabelecer o papel potencial desses
miRNAs na patogênese da MS. 
 ). O miR­155, juntamente com o miR­338 e o
miR­491, também foram classificados como regulados em matéria branca cerebral de pacientes com EM (
 ). Como resultado, os níveis de neurociróides importantes foram suprimidos em
matéria branca de pacientes com EM. Essas observações são favoráveis   aos níveis de miARN desregulados
em MS (   ). São necessários mais estudos para estabelecer o papel potencial desses
miRNAs na patogênese da MS.   ). O miR­155,
juntamente com o miR­338 e o miR­491, também foram classificados como regulados em matéria branca
cerebral de pacientes com EM (   ). Como resultado, os níveis de neurociróides
importantes foram suprimidos em matéria branca de pacientes com EM. Essas observações são favoráveis   
aos níveis de miARN desregulados em MS (   ). São necessários mais estudos para
estabelecer o papel potencial desses miRNAs na patogênese da MS. 
 ). O miR­155, juntamente com o miR­338 e o miR­491, também foram
classificados como regulados em matéria branca cerebral de pacientes com EM (   ).
Como resultado, os níveis de neurociróides importantes foram suprimidos em matéria branca de pacientes
com EM. Essas observações são favoráveis   aos níveis de miARN desregulados em MS (   ).
São necessários mais estudos para estabelecer o papel potencial desses miRNAs na patogênese da MS.
Como resultado, os níveis de neurociróides importantes foram suprimidos em matéria branca de pacientes
com EM.   ).
São necessários mais estudos para estabelecer o papel potencial desses miRNAs na patogênese da MS.
Como resultado, os níveis de neurociróides importantes foram suprimidos em matéria branca de pacientes
com EM.   ).
São necessários mais estudos para estabelecer o papel potencial desses miRNAs na patogênese da MS.
4.3. Alterações de cromatina
específicas de genes no SNC e em
MS
Conforme discutido na seção anterior, as alterações nos níveis globais de acetilação de histonas em
oligodendrócitos de NogoA + têm influência nos níveis de inibidores da transcrição da diferenciação de
oligodendrócitos (   ). Isto é particularmente revelado pela imunoprecipitação da cromatina
(ChIP) mostrando que o promotor do gene TCF7L2, que desempenha um papel crítico na modulação da
diferenciação de oligodendrócitos, exibe um aumento na acetilação de histonas na cromatina que engloba o
promotor do gene TCF7L2 na MS em comparação aos controles (   ).
Essa modificação pós­translacional epigenética sobre a doença é apoiada pela demonstração de que na
hipometilação de substância branca MS do promotor do gene peptidil arginina desaminase 2 (PAD2) está
correlacionada com um aumento nos níveis de expressão de PAD2 (   , 
 ). A enzima PAD2 catalisa a citrulinização de MBP e os níveis aumentados de proteína básica de
mielina citrulina (MBP) podem resultar em perda de estabilidade da mielina em cérebros da EM ( 
 ).
No que diz respeito aos genes imunes, o aumento da expressão de moléculas MHC de classe I e classe II é
observado em vários tipos de lesões em EM, quando comparado com   (   ). A
expressão de ambas as classes de genes do MHC também é determinada por processos epigenéticos. Em
particular, porque os co­ativadores da transcrição que desempenham um papel importante na ativação
transcricional desses genes atuam como plataformas para o recrutamento de atividades modificadoras de
histonas para expressão adequada (   ,   ).
Fenoglio et al., 2012 Huynh e Casaccia,
2013 Junker et al., 2011 Thamilarasan Et al., 2012
Keller
et al., 2009
Li et al., 2010
Junker et al., 
Junker et al., 2009
Noorbakhsh et al., 2011
Koch et al., 2013b
MiR­155 e miR­326 alvo CD47, essas observações sugerem que nas lesões
de MS CD47 é reduzida em células residentes no cérebro, liberando macrófagos do controle inibitório,
promovendo assim a fagocitose da mielina ( Junker et al., 2009
Noorbakhsh et al., 2011
Koch et al., 2013b
MiR­155 e miR­326 alvo CD47, essas observações sugerem que nas lesões
de MS CD47 é reduzida em células residentes no cérebro, liberando macrófagos do controle inibitório,
promovendo assim a fagocitose da mielina ( Junker et al., 2009
Noorbakhsh et al., 2011
Koch et al., 2013b
Promovendo assim a fagocitose da mielina ( Junker et al., 2009
Noorbakhsh et al., 2011
Koch et al., 2013b
Promovendo assim a fagocitose da
mielina ( Junker et al., 2009
Noorbakhsh et al., 2011
Koch et al., 2013b
Essas observações são favoráveis   aos níveis de miARN desregulados em MS ( Koch et al., 2013b
Essas observações são favoráveis   aos níveis de miARN desregulados em MS ( Koch et al., 2013b
Pedre et al., 2011
Pedre Et al., 2011
Mastronardi et al., 2007 Moscarello et
al., 2007
D'Souza et
al., 2005
NAWM Gobin et al., 2001
Kobayashi e van den Elsen, 2012 Van den Elsen et al., 2004
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 10/16
Ir para a seção Ir
Jump to Section Go
Além disso, está agora firmemente estabelecido que a remielinação é controlada pelas atividades de enzimas
que modificam histonas por acetilação (   ).
5. Desregulação
epigenética em outros
distúrbios
neurodegenerativos
Além da EM, tornou­se evidente nos últimos anos que a desregulação epigenética também é freqüentemente
observada em outros distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Alzheimer, doença de Huntington,
doença de Parkinson, isquemia, distúrbios do humor (depressão e ansiedade), transtornos do
desenvolvimento neurológico (síndrome de Rubinstein­Taybi Síndrome de Rett, síndrome de X frágil),
síndrome de imunodeficiência com inestabilidade centrórica e anomalias faciais (ICF), síndromes de
Angelman e Prader­Willi e em distúrbios inflamatórios (revisado em   ,   ,
 ,   ,   ,   ). Por exemplo,
 ). Na síndrome de Rubinstein­Taybi, o defeito
genético está na proteína de ligação a CREB de co­ativação transcricional (CBP), que possui atividades de
 acetiltransferase (   ). A síndrome de ICF1 é reconhecida por mutações em DNMT3b( 
 ), enquanto que no ICF2 as mutações estão nos dedos de zinco e BTB (bric­a­bric, tramtrack,
complexo amplo) ­ contendo 24 (ZBTB24 ), Que pertence a uma grande família de repressores
transcripcionais (   ). 
 ,   ). A perda de mutações da função no MeCP2
é característica da síndrome RETT (   ).
As experiências iniciais da vida parecem determinar os comportamentos e distúrbios mediados pela
ansiedade mais tarde na vida. Esses eventos são mediados por processos epigenéticos que é ilustrado pela
observação de que o cuidado materno influencia a metilação do receptor de glicocorticóide (GR) em resíduos
de CpG promotor no hipocampo. No início da vida licking e grooming de filhotes, e enfermagem arqueada
foram encontrados para influenciar o estado de metilação do GR no hipocampo. Essas alterações na
metilação do DNA foram associadas à acetilação de histonas alteradas e ao fator de transcrição (NGFI­A) ao
promotor de GR e, finalmente, afetaram as respostas hipotálamo­hipófise­adrenal (HPA) ao estresse na prole (
 ) . 
 ). Além disso, o tratamento da prole com TSA também reverte os efeitos de
cuidados maternos induzidos no início da vida no transcriptoma do hipocampo e os comportamentos
mediados pela ansiedade na prole na idade adulta (   ).
6. Conclusions and
perspectives
Epigenetic control of gene expression and maintenance of cellular identity is one of the most fundamental
regulatory systems within the cell. Not surprisingly it fulfils essential roles in processes involved CNS
homeostasis. Disturbances of the delicate interplay between the various activities that modify histones (and
also non­histone targets) may lead to cellular dysfunction as observed in pathological conditions. In the case of
MS this contributes to the neuro­inflammatory and neuro­degenerative character of the disease. Intervention in
epigenetic gene regulation in disease states might prove to be a beneficial therapeutic option for the near
future, especially in complex multi­factorial diseases such as MS. Epigenetic interference in the treatment of
MS may be targeted at relevant immune components such as dendritic cells, Tregs and Th17 cells, or cells of
the CNS such as microglia, neurons or astrocytes (Figure 5). However, caution should be taken as most of the
currently available drugs display a broad spectrum of activity, which could lead to severe side­effects thereby
limiting their clinical efficacy. Additionally, in case of MS, most­likely simultaneous targeting of the CNS and the
peripheral immune system is required to obtain the desired clinical efficacy. In that case these inhibitors should
also be able to cross the blood­brain barrier. Therefore, further studies are required to identify the histone and
DNA modifying activities, and epigenetic effectors displaying altered expression characteristics and protein
function in MS. The identification of MS­associated epigenetic activities allows the design of more specific
drugs, which can be evaluated for their clinical efficacy.
Figure 5
Therapeutic potential of inhibitors of epigenetic processes in the treatment of multiple sclerosis.
Epigenetic drugs such as histone deacetylase inhibitors, lysine acetyltransferase inhibitors or DNA
demethylating drugs have the capacity to rescue the distorted epigenetic processes that affect the
expression of genes in MS. In this way these drugs mediate peripheral immunosuppressive activities
either through skewing of dendritic cell function, or directly by inhibiting the activities of Th1/Th17 cells or
Shen et al., 2008
Abel e Zukin, 2008 Chuang et al., 2009
De Greef Et al., 2011 Lalande e Calciano, 2007 Urdinguio et al., 2009 Wierda et al., 2010
As síndromes Angelman e Prader­Willi são reconhecidas por defeitos de impressão de metilação do DNA que
englobam o cromossomo humano 15q11­q13, que afetam a expressão específica do alelo no cérebro de
genes associados à doença ( Lalande e Calciano, 2007
lisil Petrij et al., 1995 Xu
et al., 1999
De Greef et al., 2011 Ambos os pacientes com ICF1 e ICF2 compartilham as mesmas
características imunológicas e epigenéticas, incluindo a hipometilação de seqüências repetidas de contraste
juxtacentromérico ( De Greef et al., 2011 Weemaes et al., 2013
Amir et al., 1999
Weaver et al., 2004 O tratamento TSA elimina o efeito materno na acetilação de histonas e na ligação de
NGFI­A ( Weaver et al., 2004
Weaver et al., 2006
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 11/16
Jump to Section Go
Jump to Section Go
Jump to Section Go
by promoting the activities of Tregs. At the same these drugs may also exhibit neuroprotective properties
or interfere in disease­associated pathogenic processes in astrocytes or microglia.
View Large Image | Download PowerPoint Slide
In summary, the results from various preclinical studies indicate that epigenetic therapy by using inhibitors that
target disease­associated components of the epigenetic machinery may prove to be beneficial in the treatment
of MS.
Conflicts of interest
The authors declare no conflicts of interests.
Acknowledgments
We apologize to our colleagues whose work was not cited in this review. The authors greatly acknowledge the
support of the MS Research Foundation of the Netherlands, the Multiple Sclerosis Society of Great Britain and
Northern Ireland, the National Multiple Sclerosis Society USA and the National Center for the Refinement,
Reduction and Replacement of Animals in Research.
References
1. Abel, T. and Zukin, R.S. Epigenetic targets of HDAC inhibition in neurodegenerative and psychiatric
disorders. Current Opinion in Pharmacology. 2008; 8: 57–64
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (208)
2. Adcock, I.M. Histone deacetylase inhibitors as novel anti­inflammatory agents. Current Opinion in
Investigational Drugs. 2006; 7: 966–973
View in Article  | PubMed
3. Albani, D., Polito, L., Signorini, A., and Forloni, G. Neuroprotective properties of resveratrol in
different neurodegenerative disorders. Biofactors. 2010; 36: 370–376
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (42)
4. Al­Izki, S., Pryce, G., Jackson, S.J., Giovannoni, G., and Baker, D. Immunosuppression with FTY720 is
insufficient to prevent secondary progressive neurodegeneration in experimental autoimmune
encephalomyelitis. Multiple Sclerosis. 2011; 17: 939–948
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (22)
5. Alkemade, F.E., Van Vliet, P., Henneman, P., Van Dijk, K.W., Hierck, B.P., Van Munsteren, J.C. et al.
Prenatal exposure to apoE deficiency and postnatal hypercholesterolemia are associated with
altered cell­specific lysine methyltransferase and histone methylation patterns in the vasculature.
American Journal of Pathology. 2010; 176: 542–548
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (21)
6. Amir, R.E., Van den Veyver, I.B., Wan, M., Tran, C.Q., Francke, U., and Zoghbi, H.Y. Rett syndrome is
caused by mutations in X­linked MECP2, encoding methyl­CpG­binding protein 2. Nature Genetics.
1999; 23: 185–188
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (2029)
7. Baker, D., Gerritsen, W., Rundle, J., and Amor, S. Critical appraisal of animal models of multiple
sclerosis. Multiple Sclerosis. 2011; 17: 647–657
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (28)
8. Baker, D. and Amor, S. Publication guidelines for refereeing andreporting on animal use in
experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of Neuroimmunology. 2012; 242: 78–83
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (10)
9. Bannister, A.J. and Kouzarides, T. Regulation of chromatin by histone modifications. Cell Research.
2011; 21: 381–395
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (484)
10. Berger, S.L., Kouzarides, T., Shiekhattar, R., and Shilatifard, A. An operational definition of
epigenetics. Genes and Development. 2009; 23: 781–783
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (350)
11. Bernstein, B.E., Meissner, A., and Lander, E.S. The mammalian epigenome. Cell. 2007; 128: 669–681
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (879)
12. Bird, A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes and Development. 2002; 16: 6–21
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (2755)
13. Brunner, A.M., Tweedie­Cullen, R.Y., and Mansuy, I.M. Epigenetic modifications of the
neuroproteome. Proteomics. 2012; 12: 2404–2420
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (11)
14. Bygren, L.O., Kaati, G., and Edvinsson, S. Longevity determined by paternal ancestors' nutrition
during their slow growth period. Acta Biotheoretica. 2001; 49: 53–59
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (91)
15. Camelo, S., Iglesias, A.H., Hwang, D., Due, B., Ryu, H., Smith, K. et al. Transcriptional therapy with
the histone deacetylase inhibitor trichostatin A ameliorates experimental autoimmune
encephalomyelitis. Journal of Neuroimmunology. 2005; 164: 10–21
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (151)
16. Cao, R. and Zhang, Y. The functions of E(Z)/EZH2­mediated methylation of lysine 27 in histone H3.
Current Opinion in Genetics and Development. 2004; 14: 155–164
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (463)
17. Chuang, D.M., Leng, Y., Marinova, Z., Kim, H.J., and Chiu, C.T. Multiple roles of HDAC inhibition in
neurodegenerative conditions. Trends in Neurosciences. 2009; 32: 591–601
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (192)
18. Cobiac, L. Epigenomics and nutrition. Forum of Nutrition. 2007; 60: 31–41
View in Article  | Crossref  | PubMed
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 12/16
Epigenomics and nutrition. 
View in Article  | Crossref  | PubMed
19. Chiu, C.T., Liu, G., Leeds, P., and Chuang, D.M. Combined treatment with the mood stabilizers
lithium and valproate produces multiple beneficial effects in transgenic mouse models of
Huntington's disease. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 2406–2421
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (31)
20. Cole, P.A. Chemical probes for histone­modifying enzymes. Nature Chemical Biology. 2008; 4: 590–
597
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (122)
21. D’Souza, C.A., Wood, D.D., She, Y.M., and Moscarello, M.A. Autocatalytic cleavage of myelin basic
protein: an alternative to molecular mimicry. Biochemistry. 2005; 44: 12905–12913
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (26)
22. De Greef, J.C., Wang, J., Balog, J., den Dunnen, J.T., Frants, R.R., Straasheijm, K.R. et al. Mutations in
ZBTB24 are associated with immunodeficiency, centromeric instability, and facial anomalies
syndrome type 2. American Journal of Human Genetics. 2011; 88: 796–804
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (37)
23. Dowdell, K.C., Pesnicak, L., Hoffmann, V., Steadman, K., Remaley, A.T., Cohen, J.I. et al. Valproic acid
(VPA), a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, diminishes lymphoproliferation in the Fas ­deficient
MRL/lpr(­/­) murine model of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Experimental
Hematology. 2009; 37: 487–494
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (13)
24. Ebers, G.C., Bulman, D.E., Sadovnick, A.D., Paty, D.W., Warren, S., Hader, W. et al. A population­based
study of multiple sclerosis in twins. New England Journal of Medicine. 1986; 315: 1638–1642
View in Article  | Crossref  | PubMed
25. Egorova, K.S., Olenkina, O.M., and Olenina, L.V. Lysine methylation of nonhistone proteins is a way
to regulate their stability and function. Biochemistry (Mosc). 2010; 75: 535–548
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (18)
26. Fenoglio, C., Ridolfi, E., Galimberti, D., and Scarpini, E. MicroRNAs as active players in the
pathogenesis of multiple sclerosis. International Journal of Molecular Sciences. 2012; 13: 13227–13239
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (12)
27. Foley, D.L., Craig, J.M., Morley, R., Olsson, C.J., Dwyer, T., Smith, K. et al. Prospects for epigenetic
epidemiology. American Journal of Epidemiology. 2009; 169: 389–400
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (105)
28. Fraga, M.F., Ballestar, E., Paz, M.F., Ropero, S., Setien, F., Ballestar, M.L. et al. Epigenetic differences
arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America. 2005; 102: 10604–10609
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (1400)
29. Fuks, F., Hurd, P.J., Wolf, D., Nan, X., Bird, A.P., and Kouzarides, T. The methyl­CpG­binding protein
MeCP2 links DNA methylation to histone methylation. Journal of Biological Chemistry. 2003; 278:
4035–4040
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (535)
30. Fuso, A. The ‘golden age’ of DNA methylation in neurodegenerative diseases. Clinical Chemistry
and Laboratory Medicine. 2013; 51: 523–534
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (6)
31. Garcia­Dominguez, M. and Reyes, J.C. SUMO association with repressor complexes, emerging
routes for transcriptional control. Biochimica et Biophysica Acta. 2009; 1789: 451–459
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (73)
32. Ge, Z., Da, Y., Xue, Z., Zhang, K., Zhuang, H., Peng, M. et al. Vorinostat, a histone deacetylase
inhibitor, suppresses dendritic cell function and ameliorates experimental autoimmune
encephalomyelitis. Experimental Neurology. 2013; 241: 56–66
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (7)
33. Gobin, S.J., Montagne, L., Van Zutphen, M., Van der Valk, P., Van den Elsen, P.J., and De Groot, C.J.
Upregulation of transcription factors controlling MHC expression in multiple sclerosis lesions. Glia.
2001; 36: 68–77
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (18)
34. Guerrero­Bosagna, C. and Skinner, M.K. Environmentally induced epigenetic transgene rational
inheritance of phenotype and disease. Molecular and Cellular Endocrinology. 2012; 354: 3–8
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (45)
35. Handel, A.E., Giovannoni, G., Ebers, G.C., and Ramagopalan, S.V. Environmental factors and their
timing in adult­onset multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology. 2010; 6: 156–166
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (104)
36. Hockly, E., Richon, V.M., Woodman, B., Smith, D.L., Zhou, X., Rosa, E. et al. Suberoylanilide
hydroxamic acid, a histone deacetylase inhibitor, ameliorates motor deficits in a mouse model
ofHuntington's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America. 2003; 100: 2041–2046
View in Article  | Crossref  | PubMed| Scopus (509)
37. Huynh, J.L. and Casaccia, P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: implications for
pathogenesis and treatment. Lancet Neurology. 2013; 12: 195–206
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (13)
38. Irizarry, R.A., Ladd­Acosta, C., Wen, B., Wu, Z., Montano, C., Onyango, P. et al. The human colon
cancer methylome shows similar hypo­ and hypermethylation at conserved tissue­specific CpG
island shores. Nature Genetics. 2009; 41: 178–186
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (732)
39. Jaenisch, R. and Bird, A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates
intrinsic and environmental signals. Nature Genetics. 2003; 33: 245–254
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (2167)
40. Jenuwein, T. and Allis, C.D. Translating the histone code. Science. 2001; 293: 1074–1080
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (4900)
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y= 13/16
41. Jin, F., Wu, Q., Lu, Y.F., Gong, Q.H., and Shi, J.S. Neuroprotective effect of resveratrol on 6­OHDA­
induced Parkinson's disease in rats. European Journal of Pharmacology. 2008; 600: 78–82
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (90)
42. Junker, A., Krumbholz, M., Eisele, S., Mohan, H., Augstein, F., Bittner, R. et al. MicroRNA profiling of
multiple sclerosis lesions identifies modulators of the regulatory protein CD47. Brain. 2009; 132:
3342–3352
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (128)
43. Junker, A., Hohlfeld, R., and Meinl, E. The emerging role of microRNAs in multiple sclerosis. Nature
Reviews Neurology. 2011; 7: 56–59
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (37)
44. Kaati, G., Bygren, L.O., and Edvinsson, S. Cardiovascular and diabetes mortality determined by
nutrition during parents' and grandparents' slow growth period. European Journal of Human Genetics.
2002; 10: 682–688
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (276)
45. Kaminsky, Z.A., Tang, T., Wang, S.C., Ptak, C., Oh, G.H., Wong, A.H. et al. DNA methylation profiles in
monozygotic and dizygotic twins. Nature Genetics. 2009; 41: 240–245
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (292)
46. Kangaspeska, S., Stride, B., Metivier, R., Polycarpou­Schwarz, M., Ibberson, D., Carmouche, R.P. et al.
Transient cyclical methylation of promoter DNA. Nature. 2008; 452: 112–115
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (352)
47. Keller, A., Leidinger, P., Lange, J., Borries, A., Schroers, H., Scheffler, M. et al. Multiple sclerosis:
microRNA expression profiles accurately differentiate patients with relapsing­remitting disease from
healthy controls. PLoS One. 2009; 4: e7440
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (112)
48. Kilgore, M., Miller, C.A., Fass, D.M., Hennig, K.M., Haggarty, S.J., Sweatt, J.D. et al. Inhibitors of class 1
histone deacetylases reverse contextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease.
Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 870–880
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (216)
49. Kim, J.K., Samaranayake, M., and Pradhan, S. Epigenetic mechanisms in mammals. Cellular and
Molecular Life Sciences. 2009; 66: 596–612
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (142)
50. Kobayashi, K.S. and van den Elsen, P.J. NLRC5: a key regulator of MHC class I­dependent immune
responses. Nature Reviews Immunology. 2012; 12: 813–820
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (16)
51. Koch, M.W., Metz, L.M., and Kovalchuk, O. Epigenetic changes in patients with multiple sclerosis.
Nature Reviews Neurology. 2013; 9: 35a–43a
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (12)
52. Koch, M.W., Metz, L.M., and Kovalchuk, O. Epigenetics and miRNAs in the diagnosis and treatment
of multiple sclerosis. Trends in Molecular Medicine. 2013; 19: 23b–30b
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (8)
53. Kortenhorst, M.S., Carducci, M.A., and Shabbeer, S. Acetylation and histone deacetylase inhibitors
in cancer. Cellular Oncology. 2006; 28: 191–222
View in Article  | PubMed
54. Kouzarides, T. Chromatin modifications and their function. Cell. 2007; 128: 693–705
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (3715)
55. Kragt, J., van Amerongen, B., Killestein, J., Dijkstra, C., Uitdehaag, B., Polman, Ch. et al. Higher levels
of 25­hydroxyvitamin D are associated with a lower incidence of multiple sclerosis only in women.
Multiple Sclerosis. 2009; 15: 9–15
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (83)
56. Kulis, M. and Esteller, M. DNA methylation and cancer. Advances in Genetics. 2010; 70: 27–56
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (154)
57. Kurtzke, J.F. Multiple sclerosis in time and space—geographic clues to cause. Journal of
Neurovirology. 2000; 6: S134–S140
View in Article  | PubMed
58. Lalande, M. and Calciano, M.A. Molecular epigenetics of Angelman syndrome. Cellular and
Molecular Life Sciences. 2007; 64: 947–960
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (58)
59. Li, B., Carey, M., and Workman, J.L. The role of chromatin during transcription. Cell. 2007; 128: 707–
719
View in Article  | Abstract  | Full Text  | Full Text PDF  | PubMed  | Scopus (1501)
60. Li, H., He, Y., Richardson, W.D., and Casaccia, P. Two­tier transcriptional control of oligodendrocyte
differentiation. Current Opinion in Neurobiology. 2009; 19: 479–485
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (39)
61. Li, T., Morgan, M.J., Choksi, S., Zhang, Y., Kim, Y.S., and Liu, Z.G. MicroRNAs modulate the
noncanonical transcription factor NF­kappaB pathway by regulating expression of the kinase
IKKalpha during macrophage differentiation. Nature Immunology. 2010; 11: 799–805
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (86)
62. Li, J.S. and Yao, Z.X. MicroRNAs: novel regulators of oligodendrocyte differentiation and potential
therapeutic targets in demyelination­related diseases. Molecular Neurobiology. 2012; 45: 200–212
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (14)
63. Lim, G.P., Chu, T., Yang, F., Beech, W., Frautschy, S.A., and Cole, G.M. The curry spice curcumin
reduces oxidative damage and amyloid pathology in an Alzheimer transgenic mouse. Journal of
Neuroscience. 2001; 21: 8370–8377
View in Article  | PubMed
64. Lim, S., Chesser, A.S., Grima, J.C., Rappold, P.M., Blum, D., and Przedborski, S. Tieu KD­β­
hydroxybutyrate is protective in mouse models of Huntington's disease. PLoS One. 2011; 6: e24620
View in Article  | Crossref  | PubMed  | Scopus (12)
Observações sobre a
vasculatura cerebral na
esclerose múltipla: uma
perspectiva histórica
Rae­Grant, Alex D. et al.
Estrutura bifactora da
deficiência clínica na
esclerose múltipla
recidivante
Chamot, Eric et al.
A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionadosbaixar PDF
2017­6­22 A epigenética da esclerose múltipla e outros distúrbios relacionados ­ Esclerose Múltipla e Transtornos Relacionados
http://www.msard­journal.com/article/S2211­0348(13)00107­7/fulltext?cc=y=