14_metabolismo_de_lipideos_sintese_e_degradacao_corpos_cetonicos

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METABOLISMO DE LIPÍDEOS
SÍNTESE E DEGRADAÇÃO
Compostos orgânicos de estrutura variada
caracterizados por sua alta solubilidade em
solventes orgânicos e por serem praticamente
insolúveis em água.
Importante fonte de energia para os
organismos.
Obtenção de combustível na forma de 
ácidos graxos
Gorduras
consumidas
na dieta
Gorduras
armazenadas
nas células
como gotículas
de lipídeos
Gorduras
sintetizadas
pelas células e
exportadas a
outros tecidos
SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
Ocorre no estado alimentado, quando há um excesso de energia, a
partir de carboidratos (glicose) e excesso de proteínas.
Excesso de acetil CoA que é convertida em ácidos graxos.
Localização celular
A síntese dos ácidos graxos ocorre nos compartimentos celulares em
que NADPH está disponível – citosol nas células animais e
leveduras e nos cloroplastos nas plantas.
Podem ser armazenados no tecido adiposo ou servir como fonte de 
energia para os músculos e fígado.
A síntese de AG nos animais ocorre principalmente no fígado, mas
também no tecido adiposo e nos rins.
1 – Produção de acetil CoA citosólico
Em eucariotos não fotossintéticos, a síntese de acetil CoA
ocorre dentro da mitocôndria a partir de piruvato e de
aminoácidos.
Ciclo de Krebs
Síntese de 
ácidos graxos
CoA não pode atravessar a
membrana mitocondrial interna
citosol
???
1 – Produção de acetil CoA citosólico
Participação do ciclo de Krebs na síntese de AG a partir da glicose
1a etapa do ciclo de Krebs
Enzima: citrato sintase
Só ocorre quando a concentração de ATP
e de citrato estiverem elevadas.
Citrato é clivado formando acetil 
CoA e oxalacetato.
Enzima: citrato liase
2 – Carboxilação da acetil CoA e síntese de 
malonil CoA
A produção de malonil CoA é a etapa inicial e controla a
síntese de ácidos graxos.
Reação irreversível.
Enzima:
AcetilCoA carboxilase
Coenzima: biotina
Regulação da acetil CoA carboxilase 
– curto prazo
Acetil CoA carboxilase é formada por várias 
subunidades .
É ativada pelo citrato (ativador alostérico) –
promove a polimerização dos protômeros.
É inibida por palmitoil CoA (inibidor 
alostérico) – promove a despolimerização.
Regulação da acetil CoA carboxilase 
– curto prazo
Regulada por modificação covalente 
(fosforilação/desfosforilação).
Glucagon/epinefrina – fosforilam e inibem a 
enzima.
Insulina – desfosforila e ativa a enzima.
Regulação da acetil CoA carboxilase
Em plantas, a acetil CoA carboxilase é ativada por um aumento
do pH do estroma dos cloroplastos e da concentração de Mg2+ , o
que acontece com a iluminação da planta.
3 – Sintase dos ácidos graxos
As longas cadeias de carbonos dos ácidos graxos são
construídas por uma sequência repetitiva de 4 reações
catalisadas por um sistema enzimático – ácido graxo sintase.
Adição sucessiva de unidades de 2 carbonos à cadeia lipídica
crescente – citosol.
•Em bactérias e plantas, as reações de síntese de ácidos graxos são
catalisadas por enzimas solúveis individuais.
•Em animais, para as reações de síntese de ácidos graxos as enzimas
estão presentes como um polipeptídeo multifuncional.
3 – Sintase dos ácidos graxos
Complexo multienzimático (duas
subunidades) – com 7 atividades
enzimáticas (sítios ativos diferentes).
Ao longo do processo de síntese, os
intermediários permanecem ligados à
grupos tiol do complexo.
Proteína carreadora de acilas (ACP)
– Domínio que liga a cadeia de ácido
graxo em crescimento.
Grupo prostético – fosfopanteteína
(derivado do ácido pantotênico) (faz
parte da ACP).
Reações da ácido graxo sintase:
1) Condensação 
2) Redução
3) Desidratação
4) Redução
1 e 2 – ligação de um grupo acetato do acetil CoA
(2C) à ACP que transfere para sítio temporário na
enzima.
3 – ligação de um malonil CoA (3C) à ACP.
4 – grupo malonil libera um CO2 e ataca o grupo
acetil (molécula de 4C) formando acetoacetil-ACP.
5, 6, 7 – Reações de redução (consome 2 NADPH)
e desidratação para formar um composto saturado
de 4 carbonos (butiril).
A partir do composto saturado de 4 carbonos as reações 2 a 7 se repetem 6 vezes
inserindo uma unidade de 2 carbonos a cada volta do ciclo até formar um ácido graxo
de 16 átomos de carbono = palmitato que é liberado da enzima por hidrólise.
Formação de 7 moléculas de malonil CoA:
7 acetil CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 malonil CoA + 7 ADP + 7 Pi
Sete ciclos de condensação e redução até palmitato:
Acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14 H+ Palmitato + 
7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP
+ + 6 H2O 
A biossíntese de ácidos graxos como o palmitato requer acetil
CoA e o fornecimento de energia química na forma de ATP e
NADPH. O ATP é necessário para ligar o CO2 à acetil CoA
formando malonil CoA; o NADPH é necessário para reduzir as
ligações duplas.
Ainda, consome-se 1 ATP para transferir a acetil CoA formada na
mitocôndria para o citosol.
Fontes do NADPH
Via das pentoses/rota das hexoses monofosfato – 2 NADPH 
são produzidos para cada glicose que entra nessa rota.
Conversão de malato em piruvato pela malato desidrogenase 
dependente de NADP+ (enzima málica) no citosol da célula.
Oxalacetato
(citosol da célula)
Inter-relações entre metabolismo da glicose e síntese de AG
Alongamento e insaturação de ácidos graxos
Nos animais, o ácido palmítico é o
precursor utilizado para a síntese de AG
mais longos ou insaturados.
O sistema de alongamento de ácidos
graxos está localizado no retículo
endoplasmático liso e na mitocôndria e
adiciona 2 carbonos por vez a partir da
malonil CoA (similar à AG sintase).
Alongamento e insaturação de ácidos graxos
Dessaturação: enzimas que
introduzem ligações duplas –
dessaturases.
Os mamíferos, em especial os seres
humanos, não tem enzimas
(dessaturases) para introduzir duplas
ligações além do carbono 9 da cadeia.
Ácidos graxos com ligações duplas
além do carbono 9 obtidos a partir da
dieta (plantas conseguem sintetizar –
as enzimas estão localizadas no RE
liso e nos cloroplastos) – ácidos
graxos essenciais.
SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS
LIPOGÊNESE
São sintetizados a partir de ácidos graxos
(sintetizados pelo organismo ou obtidos
da dieta) e glicerol 3-fosfato (duas vias
para a síntese).
A síntese ocorre principalmente no
fígado e no tecido adiposo (RE).
SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS
Glicerol 3-fosfato é obtido a partir da diidroxiacetona fosfato
através da glicólise (enzima: glicerol 3-fosfato desidrogenase).
No fígado, o glicerol fosfato também é obtido a partir de glicerol
por ação da glicerol quinase.
SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS
A molécula de ácido graxo deve ser ativada para que a síntese de
triacilgliceróis aconteça:
Ligação de uma CoA à molécula do ácido graxo por
ação da enzima acil CoA sintetase (tioquinase).
4 reações 
Ligação de dois 
ácidos graxos 
Remoção do 
grupo fosfato
Ligação do 
terceiro ácido 
graxo
Destinos dos triacilgliceróis
Tecido adiposo:
Armazenado de forma quase anidra – combustível para célula.
Fígado:
A maioria é exportado incorporados à lipoproteínas plasmáticas 
(VLDL) para o sangue e enviado aos tecidos.
A síntese de triacilgliceróis é ativada quando há excesso de
combustíveis energéticos na célula – período após uma
refeição.
Proteínas – apolipoproteínas
Lipídeos – fosfolipídeos, colesterol e 
triacilgliceróis obtidos da dieta ou da 
síntese endógena.
Complexos moleculares de proteínas 
específicas e lipídeos.
Função: solubilização e transporte dos 
lipídeos no plasma.
Quilomicrons – transporte dos lipídeosda dieta aos tecidos.
VLDL – transporte dos lipídeos sintetizados no fígado aos tecidos.
LDL – transporte de colesterol aos tecidos.
HDL – transporte reverso de colesterol.
Enzima: lipase lipoprotéica
Enzima extracelular presente na superfície das paredes capilares nos 
tecidos.
Ativada pela apo 
C-II e hidrolisa os 
triacilgliceróis em 
ácidos graxos 
livres, glicerol e 
monoacilglicerol.
https://www.youtube.com/watch?v=RVnwAxy7grs&list=PL341
BDAFDA1B63877
https://www.youtube.com/watch?v=h241spqnzUk
https://www.youtube.com/watch?v=ceIlr7QEo14
http://biocolesterol.blogspot.com.br/2011/01/transporte-de-
lipideos-por.html#
DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICERÓIS
LIPÓLISE
Ocorre principalmente no tecido adiposo.
Triacilgliceróis – reserva de combustível energético.
Altamente anidros e reduzidos – torna-os excelentes depósitos de
energia (oxidação até CO2 e H2O gera 9 kcal/g enquanto
carboidratos e proteínas geram 4 kcal/g)
DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICERÓIS
1 – Ativação da lipase hormônio-sensível
Enzima que catalisa a remoção dos ácido graxos 
resultando ácidos graxos livres e glicerol.
É regulada por ação hormonal –
glucagon/epinefrina elevados ativam a enzima 
(fosforilada).
Insulina elevada – inibem a enzima 
(desfosforilada).
Ácidos graxos livres e glicerol
DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICERÓIS
Glicerol:
Não pode ser reaproveitado pelos adipócitos
(não tem glicerol quinase). É enviado para o
fígado onde pode ser novamente fosforilado.
Ácidos graxos livres:
São transportados no sangue ligados à albumina
até os tecidos periféricos onde serão oxidados
para fornecer energia.
Exceção: cérebro, eritrócitos não usam ácidos
graxos como fonte de energia.
Os ácidos graxos são a principal
fonte de energia durante o jejum
DEGRADAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS
β-OXIDAÇÃO
A ß-oxidação de ácidos graxos de cadeia curta, média e longa
ocorre principalmente na matriz mitocondrial.
Os ácidos graxos de cadeia curta e média (até 12 C) entram na
mitocôndria sem transportadores. Já os ácidos graxos maiores
necessitam de um sistema de transporte.
β-OXIDAÇÃO
1 – Ativação dos ácidos graxos
Ocorre a ligação de uma CoA à molécula do ácido graxo por ação
de uma família de enzimas, as acil CoA sintetases (tioquinases)
formando acil CoA graxo.
Essas enzimas estão localizadas na membrana mitocondrial
externa.
Ácidos graxos de cadeia média e curta atravessam a membrana
mitocondrial interna e são ativados na matriz mitocondrial.
β-OXIDAÇÃO
2 – Transporte dos acil CoA graxos do citosol para a
mitocôndria
Ácidos graxos de cadeia longa ativados são transportados para a
matriz mitocondrial, onde ocorre a β-oxidação – sistema de
transporte - CARNITINA
LANÇADEIRA DA CARNITINA
Duas enzimas, uma proteína transportadora:
CAT I (carnitina aciltransferase I)
CAT II (carnitina aciltransferase II)
Carnitina
Etapa regulatória da velocidade da β-oxidação!!!
β-OXIDAÇÃO
Duas enzimas:
CAT I (canitina aciltransferase I) e CAT II (canitina aciltransferase II).
O ácido graxo se liga à carnitina no citosol e libera a CoA. É
transportado até a matriz onde libera a carnitina e se liga novamente a
outra CoA.
β-OXIDAÇÃO
Inibidor da CAT I: malonil CoA (inibe a entrada de grupos acil na
matriz).
CAT I - regula a disponibilidade de substrato na mitocôndria.
Quando a síntese de ácidos graxos está ativa no citosol as cadeias de
ácidos graxos recém-sintetizadas não podem ser transferidas para a
matriz mitocondrial e serem degradadas.
β-OXIDAÇÃO
3 - Reações de β-oxidação
Ciclo de 4 reações que resulta no 
encurtamento da cadeia em 2 carbonos.
1 oxidação – FADH2
1 hidratação
1 oxidação – NADH
1 clivagem - libera acetil CoA (irreversível).
β-OXIDAÇÃO – balanço energético
β-oxidação de ácidos graxos de número ímpar 
de carbonos
Segue as mesmas estapas da β-
oxidação de AG com número par
de carbonos até atingir os 3 últimos
carbonos.
Metabolizado em 2 etapas:
Conversão à metilmalonil 
CoA e após à succinil CoA
Enzima: propionil CoA carboxilase 
(coenzima: biotina) (carboxilação)
Rearranjo
Enzima: metilmalonil CoA 
mutase (coenzima: vit. B12)
Ciclo de Krebs
β-oxidação de ácidos graxos insaturados
Precisa de enzimas adicionais que
convertem as duplas ligações cis
dos ácidos graxos em trans para
poderem entrar na rota de β-
oxidação (enoil CoA isomerase e
enoil CoA redutase).
REGULAÇÃO COORDENADA DA SÍNTESE 
E DEGRADAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS 
Mobilização de AG do tecido 
adiposo
β-oxidação fora da mitocôndria
Além da mitocôndria, a oxidação de ácidos graxos também
acontece em organelas como os peroxissomos (animais e
plantas) e glioxissomos (plantas).
Nos peroxissomos animais - Oxidação de ácidos graxos
longos (+ de 20 carbonos) e ácidos graxos ramificados até
intermediários mais curtos que são enviados para as
mitocôndrias.
Em plantas, a oxidação dos ácidos graxos ocorre
principalmente nos peroxissomos foliares e glioxissomos das
sementes durante a germinação.
A acetil CoA formada é exportada.
Fornece precursores biossintéticos e não energia!
METABOLISMO DE LIPÍDEOS
METABOLISMO DE CORPOS CETÔNICOS
Ocorre na matriz mitocondrial das células do fígado.
Excesso de acetil CoA é convertido em corpos cetônicos.
Servem como fonte de energia
para os tecidos extra hepáticos em
períodos de jejum.
Síntese de corpos cetônicos/cetogênese
Mobilização e liberação 
de ácidos graxos
mitocôndria
Jejum;
Inanição;
Dieta rica em lipídeos e pobre 
em carboidratos;
Diabetes não tratado;
Ácidos graxos Acetil CoA
-oxidação
Ciclo de Krebs
Corpos cetônicos
O excesso de acetil CoA inibe a piruvato desidrogenase e ativa a
piruvato carboxilase – aumento da síntese de oxalacetato que é
desviado no fígado para a gliconeogênese (esgota os
intermediários do ciclo de Krebs (oxalacetato) – reduzindo a
velocidade do ciclo).
Síntese de corpos cetônicos/cetogênese
Condensação de 2 acetil CoA por ação
da tiolase formando acetoacetil CoA
(inversão da última reação da beta-
oxidação).
Conversão do acetoacetil CoA em 3-
hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-
CoA) por ação da HMG-CoA sintase.
Ocorre na matriz mitocondrial.
Etapa limitante da velocidade!!!!
Síntese de corpos cetônicos/cetogênese
O acetoacetato produz β-
hidroxibutirato e acetona (expirada –
hálito cetônico).
HMG-CoA é clivado por ação da
HMG-CoA liase em acetoacetato e
acetil CoA.
Utilização de corpos cetônicos pelos 
tecidos/cetólise
Ocorre na matriz mitochondrial.
O 3-hidroxibutirato é 
oxidado a acetoacetato.
O acetoacetato é ativado 
pela ligação de uma CoA 
vinda do succinil CoA 
pela enzima tioforase.
A acetoacetil CoA é 
quebrada liberando 2 
acetil Coa que entram no 
Ciclo de Krebs.
Utilização de corpos cetônicos pelos tecidos
Utilização de corpos cetônicos pelos tecidos