Neoplasias e Oncogênese

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1 NEOPLASIAS
1.1 CONCEITO
As neoplasias podem ser conceituadas como: “proliferações locais de clones celulares cuja reprodução foge ao controle normal, e que tendem para um crescimento autônomo e progressivo, e para a perda da diferenciação.”.
O conceito indica bem a origem da palavra "neoplasia": "neo" = novo; “plasia = formação. O crescimento autônomo de uma população celular bem como a liberdade de diferenciação (a perda da diferenciação pode ser entendida como uma ação que a célula adquire de se especializar segurando novas regras, interpretadas por nós como sendo uma perda da diferenciação normal) indica que há um novo tecido se formando no local.
Alguns autores chamam a neoplasia de "tumor”, a despeito de esse termo se referir a qualquer aumento de volume não necessariamente neoplástico. Trata-se de uma convenção cuja adoção e proposta de vem ser sempre esclarecidos pelo grupo que a adota.1
1.2 HISTÓRICO
1500 a.C. - Menção no papiro de EBERS.
Hipócrates/Teoria humoral da enfermidade - deficiência ou excesso de sangue, bile ou fleuma (muco) localizado.
Cornelius Celsus/Galeno - entre 138 a 201 d.C. - batismo do termo ("câncer"/"carkynos") na observação de uma neoplasia mamaria que morfologicamente lembrava um caranguejo.
Marco Aurélio Severinus (1580-1656)- primeira descrição de mixossarcoma, primeira diferenciação entre adenoma e adenocarcinoma de mama, e primeira exérese conjunta de linfonodos axilares no tratamento de tumores mamarias.
Sennert (1572-1637) em Praga e Lusitano (1642)-"O câncer é contagioso.
Le Drau (1685-1770)- "Se a linfa cancerosa passasse aos linfonodos adjacentes, estaria contaminado todo o sistema"
Percival Potts, em 1775/Londres - observando a grande freqüência de carcinoma de células escamosas no escroto de limpadores de chaminé, fez a primeira associação entre uma neoplasia e sua provável causa (foligem carcinogênica).
Rudolph Virchow, em l860 - Classificação das neoplasias de acordo com a sua estrutura histológica. Lançou também a teoria da irritação do conectivo, apoiado nas observações de Broussais (1772-1839).
Novinsky (1876), na Rússia - Transplantabilidade do tumor venéreo canino
Julius Conheim (1877), na Alemanha - Teoria do desvio embrionário.
Thiersch, na Alemanha - Teoria do desequilíbrio estroma - parênquima.
Waldeyer - "tumores secundários" = conseqüências do crescimento contínuo ao longo de vasos sangüíneos e linfáticos, bem como de embolias de oncócitos.
Rous (1910) - Transmissibilidade do sarcoma aviário através de suspensão livre de células.
Clunet (19l0)- Neoplasias experimentais com Raio X.
Yamamoto (1914) e Ichigawa & Yamagita (1915)- Carcinogênese experimental a partir do alcatrão de carvão em orelhas de coelhos.
Kennaway (1930) - Isolamento do primeiro carcinógeno químico, o dibenzantraceno.
1.3 CARACTERÍSTICAS
Progressividade - Crescimento tecidual excessivo e incoordenado, e de intensidade progressiva.
Independência - Ausência da resposta aos mecanismos de controle. Autonomia.
Irreversibilidade - Ausência de dependência da continuidade do estímulo.
1.4 NOMENCLATURA E CLASSIFICAÇÃO
A nomeação dos tumores baseia-se na sua histogênese e histopatologia. Para os tumores benignos, a regra é acrescentar o sufixo "oma" (tumor) ao termo que designa o tecido que os originou.
Exemplos:
Tumor benigno do tecido cartilaginoso – condroma;
Tumor benigno do tecido gorduroso – lipoma;
Tumor benigno do tecido glandular – adenoma.
        Quanto aos tumores malignos, é necessário considerar a origem embrionária dos tecidos de que deriva o tumor. Quando sua origem for dos tecidos de revestimento externo e interno, os tumores são denominados carcinomas. Quando o epitélio de origem for glandular, passam a ser chamados de adenocarcinomas. Já os tumores malignos originários dos tecidos conjuntivos ou mesenquimais será feito o acréscimo de "sarcoma" ao vocábulo que corresponde ao tecido. Por sua vez, os tumores de origem nas células blásticas, que ocorrem mais freqüentemente na infância, têm o sufixo "blastoma" acrescentado ao vocábulo que corresponde ao tecido original.
Exemplos:
Carcinoma basocelular de face – tumor maligno da pele;
Adenocarcinoma de ovário – tumor maligno do epitélio do ovário;
Condrossarcoma - tumor maligno do tecido cartilaginoso;
Lipossarcoma - tumor maligno do tecido gorduroso;
Leiomiossarcoma - tumor maligno do tecido muscular liso;
Hepatoblastoma - tumor maligno do tecido hepático jovem;
Nefroblastoma - tumor maligno do tecido renal jovem.     
Exceções
Tumores embrionários Teratomas (podem ser benignos ou malignos, dependendo do seu grau de diferenciação), seminomas, coriocarcinomas e carcinoma de células embrionárias. São tumores malignos de origem embrionária, derivados de células primitivas totipotentes que antecedem o embrião tridérmico.
Epônimos São tumores malignos que receberam os nomes daqueles que os descreveram pela primeira vez: linfoma de Burkitt, Doença de Hodgkin, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, tumor de Wilms (nefroblastoma), tumor de Krukemberg (adenocarcinoma mucinoso metastático para ovário).
Nomes complementares: Os carcinomas e adenocarcinomas podem receber nomes complementares (epidermóide, papilífero, seroso, mucinoso, cístico, medular, lobular etc.), para melhor descrever sua morfologia, tanto macro como microscópica: cistoadenocarcinoma papilífero, carcinoma ductal infiltrante, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma medular, etc.
Epitélios múltiplos Os tumores, tanto benignos como malignos, podem apresentar mais de uma linhagem celular. Quando benignos, recebem o nome dos tecidos que os compõem, mais o sufixo "oma": fibroadenoma, angiomiolipoma, etc. O mesmo é feito para os tumores malignos, com os nomes dos tecidos que correspondem à variante maligna: carcinossarcoma, carcinoma adenoescamoso, etc. Outras vezes encontram-se ter componentes benigno e maligno, e os nomes estarão relacionados com as respectivas linhagens: adenoacantoma (linhagem glandular maligna e metaplasia escamosa benigna).
Sufixo indevido: Algumas neoplasias malignas ficaram denominadas como se fossem benignas (ou seja apenas pelo sufixo "oma") por não possuírem a correspondente variante benigna: melanoma, linfomas e sarcomas (estes dois últimos nomes representam classes de variados tumores malignos).
Outros: Algumas vezes, a nomenclatura de alguns tumores escapa a qualquer critério histogenético ou morfológico: mola hidatiforme (corioma) e micose fungóide (linfoma não Hodgkin cutâneo).2
1.5 OCORRÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA
As neoplasias podem afetar todos os seres vivos da natureza, não sendo exclusivas do reino animal. Também as plantas padecem desta afecção (ex.: Raiz de couve parasitada com protozoo Plasmodiophora sp e vegetais infectados com Phytomonas tumefasciens.). Entre os animais, afeta tanto os invertebrados (ex.: Melanoma no olho da Drosophila melanogaster) quanto os vertebrados (ex.: Hepatoma nas trutas, Melanoma em peixes, carcinoma renal de Lucké em anfíbios, além das neoplasias de aves e mamíferos). 
Dentre as espécies domésticas, a galinha é a mais sujeita às neoplasias, principalmente às leucoses linfóides (3 a 60% das neoplasias dos animais domésticos). Dentre os mamíferos, as espécies mais acometidas são as de maior sobrevida (isto é, animais de estimação/cães e gatos). As espécies utilizadas comercialmente como os bovinos e suínos geralmente apresentam vida útil menor, e como as neoplasias tendem a afetar principalmente a faixa de idade mais avançada, a incidência relativa das neoplasias nestas espécies é menor. Cerca de cinco por cento das neoplasias dos animais domésticos ocorrem nos cães, sendo mais frequentes as neoplasias mamarias, o tumor venéreo transmissível, o mastocitoma, o melanoma, o basolioma, as neoplasias testiculares, o osteossarcoma e o adenoma perineal.
Aproximadamente um por cento das neoplasias dos animais domésticos (COTCHIN, 1956) ocorrem em gatos, sendo mais frequenteso linfossarcoma e os carcinomas de pele.
Nos bovinos e eqüinos (afetados por aproximadamente 0,1% das neoplasias dos animais domésticos), as neoplasias mais frequentes são o linfossarcoma, o carcinoma espinocelular periocular, na base da língua e na base do chifre, os papilomas de esôfago e rumem (bovinos) e o melanoma e o carcinoma espinocelular de pênis (eqüinos).
Os suínos (espécie mais raramente afetada - 1/40.000) tem como neoplasia mais frequente o nefroblastoma.
No homem são considerados fatores de influência:
Idade (Neuroblastoma/0 a 2 anos; tumor de Wilms/2 a 4 anos; osteossarcoma / 4 a 25 anos; condrossarcoma />50 anos; adenocarcinoma de endométrio /pós menopausa; adenocarcinoma prostático / senilidade).
Hábitos e costumes (Hepatoma nos bantús africanos / alimentação com farinha mofada / aflatoxinas; Não existência de carcinoma peniano em judeus / circuncisão; carcinoma mamário nos países desenvolvidos / não amamentação; carcinoma uterino nos países subdesenvolvidos / falta de higiene íntima; carcinoma esofagiano nos gaúchos / chimarrão; carcinomas gástricos e intestinais / defumados e enlatados).
Profissão (linfoma / radiologista e químicos; carcinoma de escroto nos limpadores de chaminé / Percival Potts).
Nível sócio-econômico e região geográfica.
1.6 COMPORTAMENTO
Dependendo do comprometimento orgânico e geral produzidos pela neoplasia, ela é classificada em:
Benigna - geralmente pouco agressivas e relativamente inofensivas (relação semelhante à das hiperplasias com o organismo hospedeiro);
Maligna - muito agressivos, representando uma ameaça potencial à vida (relação semelhante à dos parasitos com o organismo hospedeiro).
Potencialmente malignos, ou de malignidade duvidosa, ou ainda "Tumores Borderline"- são neoplasias cuja classificação em benigno ou maligno é muito difícil, tanto por se tratar de neoplasias com características benignas e malignas simultaneamente, quanto por poderem se tratar de neoplasias benignas em franco processo de malignização.
É importante considerar que a agressividade/malignidade pode variar, inclusive com a ocorrência de neoplasias histologicamente malignas e clinicamente se comportando como benignas (e vice - versa). Um outro aspecto que se deve ter sempre em mente é que mesmo uma neoplasia benigna pode evoluir negativamente para o êxito letal (ainda que não se malignize) devido aos seguintes fatores:
Localização em órgãos vitais - mesmo uma neoplasia benigna, de crescimento lento, circunscrito e absolutamente desprovido de capacidade invasiva, quando localizada dentro do crânio, ou no coração ou na aorta, acabam por determinar complicações tais (atrofia compressiva de órgãos essenciais, obstrução de fluxos fisiológicos, e predisposição às infecções) que freqüentemente levam à morte.
Disendocrinias - uma neoplasia de glândulas endócrinas, mesmo de comportamento benigno (as neoplasias malignas raramente são bastante diferenciadas para secretar hormônios, e com freqüência levam a hiposecreção) pode acarretar inúmeros problemas para o organismo, em virtude de hipersecreção.
2 ONCOGÊNESE
2.1 MORFOLOGIA GERAL
A transformação começa com uma célula sofrendo uma lesão genética não-letal (adquirida ou herdada) e tendo uma expansão clonal. Quatro grupos de genes reguladores normais constituem o principal alvo de lesão genética. São eles: os protooncogenes reguladores do crescimento, os genes reguladores da apoptose, os genes envolvidos no reparo do DNA e os genes inibidores do crescimento dos supressores do tumor.3
Os oncogenes derivam de protooncogenes, que são responsáveis pelo crescimento e diferenciação normais da célula. A descoberta dos oncogenes foram descobertos em sua foram indireta, dentro do genoma de retrovírus de4 ransformação aguda, pelos ganhadores do Nobel de 1989, Harold Varnus e Michael Bishop.3
2.1 ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS
A transformação de protooncogene em oncogene se dá por dois mecanismos: alteração na estrutura do gene, resultando na síntese de uma oncoproteína, que exerce uma função aberrante; ou por alteração na regulação da expressão gênica, resultando na produção aumentada ou inapropriada da proteína de promoção do crescimento celular normal. 
Algumas lesões específicas causadas no protooncogene são: mutações puntiformes, rearranjos cromossômicos (inversões e translocações) e amplificação gênica. Essas mutações podem decorrer de vários fatores oncogênicos, como radiação, tabaco, álcool, vírus e outros. A partir do momento da lesão gênica, inicia-se a codificação de oncoproteínas, que são semelhantes às proteínas normais, mas destituídas de elementos reguladores importantes e sua produção é independente de fatores de crescimento ou sinais externos. Essas proteínas produzem conseqüências celulares, como excesso dos genes de fator de crescimento, fazendo com que a célula libere grande quantidade desses fatores; além de promover alteração nos receptores dos fatores de crescimento, mantendo-os continuamente ativos ou com aumento da sua expressão na membrana celular sem a ligação com o fator de crescimento. Outra ação importante das oncoproteínas é a sinalização mitogênica, através de proteínas transdutoras de sinais, estimulando a passagem da célula da fase G0 para a fase S, como por exemplo o gene RAS que apresenta versões modificadas em 15 a 20% dos tumores humanos. Uma esperança futura é a incapacitação desse gene, que ainda não foi atingida.4
2.1 ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA
Muitas células neoplásicas desenvolvem a capacidade de sinteizar seus próprios fatores de crescimento, sem a necessidade de estímulos externos, tornando-se capazes de um crescimento autócrino. Apesar de extensa documentação sobre esse quesito, ele sozinho não é suficiente para a transformação neoplásica, necessitando estar associado a outros fatores para tal desenvolvimento. Diversos oncogenes que codificam receptores de crescimento também já foram descritos, como por exemplo o protooncogege RET, em receptor para a tirosina quinase, presente nas células parafoliculares C da tireóide. Quando o RET apresenta-se alterado ocorre dimerização e ativação contínua da célula, levando a um carcinoma medular familial da tireóide. As proteínas transdutoras de sinal normais, quando substituídas por oncoproteinas com a mesma função também podem induzir a diferenciação neoplásica. A melhor proteína dessa classe descrita é a RAS, que inclusive apresenta diversas mutações e está associada a diversos tumores, estando localizada estrategicamente no folheto interno da membrana plasmática. Os genes supressores do tumor, nome equivocado, visto que a função destes é regular o crescimento celular e não impedir a formação do tumor Os sinais inibidores utilizam-se de receptores e transdutores de sinais para realizar seus efeitos. Alguns desses genes são: gene Rb, gene p53, genes BRCA1 e BRCA2, KLF6 que localizam-se no núcleo; NF-2 no citoesqueleto; NF-1 no aspecto interno da membrana plasmática; Receptor de TGF-Beta e caderina E na superfície celuar; e APC/Beta-catenina, PTE, SMAD2 e SMAD4 no citosol. Em caso de deleção de algum desses genes, ou mesmo de mutações que estes venham a sofrer, inicia-se um crescimento desenfreado das células, originando um tumor. Sendo o primeiro gene supressor do tumor descoberto o gene RB é bem descrito na literatura médica. A proteína RB produzida por esse gene exerce função chave na regulação do ciclo celular. O oncogene RB está em constante estado hiperfosforilado fazendo livre e constante a passagem da fase G1 para S do cilco celular. Os genes que regulam a apoptose têm papel importante na oncogênese, a exemplo do p53 que é chamado de “guardião do genoma”, pois uma alteração em determinados genes supressores pode inibir sua ação, tanto impedindo que a célula tumoral entre em apoptose, quanto resgatando ela do início do processo. Além de prejudicar o efeito de radio e quimioterapia, visto que ambas visam lesar as células esperando que os genes reguladores da apoptose identifiquem essas lesões e induzam a mesmaao processo de apoptose. O gene p53 está localizado no cromossoma 17p13.1 e é o alvo mais comum das alterações genéticas em tumores humanos, estando alterado em pouco mais de 50% dos casos. A perda homozigotica deste gene é notável porque pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, parte explicada por suas atividades funcionais, que envolvem a parada do ciclo celular e o início d apoptose em resposta a lesão do DNA.
2.1 CONSEQUÊNCIAS GERAIS
Enfim, os genes que reparam o DNA também estão envolvidos no processo. Se por alguma razão, esses genes não atuarem tanto nos defeitos induzidos no DNA, quanto nos erros ocorridos durante o processo de replicação, poderá se desenvolver uma nova via de transformação neoplásica. Sabe-se que existe um maior risco de desenvolvimento de câncer em indivíduos que nascem com uma mutação nesses genes, pois já são heterozigotos para a alteração, vale lembrar que para algumas alterações isso já é suficiente como, por exemplo, os oncogenes promotores do crescimento.
REFERÊNCIAS
1 2000, Disciplina de Patologia Geral do Departamento de Estomatologia da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo. Disponível em: http://143.107.240.24/lido/patoartegeral/patoarteneo.htm
2 Manual de Bases Técnicas APAC/ONCO. Disponível em: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/decas/neoplas.mansia.htm
3 Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Neoplasia. “In”: Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins e Cotran. Patologia – Bases patológicas das doenças. 2005 [Acesso em: 26/03/2018]; 281-356. Disponível em: http://files.drresumo.webnode.com.br/2000002333200a32fa5/Ciclo%20celular%20e%20oncogenese.pdf
4 Cox Ad, Der CJ. Ras family signaling: therapeutic targeting. Cancer Biol Ther. 2002; 1 :599. Disponível em: http://files.drresumo.webnode.com.br/2000002333200a32fa5/Ciclo%20celular%20e%20oncogenese.pdf
5 Murphy M, Levine AJ. Tumorsuppressor genes. In Mendelsohn J, et al(eds) The molecular Basis of cancer, 2ªed. Philadelphia: WS Saunders, 2001.p 95- 114. Disponível em: http://files.drresumo.webnode.com.br/2000002333200a32fa5/Ciclo%20celular%20e%20oncogenese.pdf
6 Liu MC, Gelmann EP. P53 gene mutations: case study of a clinical marker for solid tumors. Semin Oncol. 2002; 29: 246. Disponível em: http://files.drresumo.webnode.com.br/2000002333200a32fa5/Ciclo%20celular%20e%20oncogenese.pdf