Polarização de Macrófagos em Patologia

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Polarização de macrófagos em patologia
Resumo Os macrófagos são células da imunidade inata
Constituindo o sistema de fagócitos mononucleares e
Dotado de diferentes papéis notáveis ​​essenciais para
Mecanismos de defesa, desenvolvimento de tecidos e homeostase.
Eles derivam de precursores hematopoiéticos e
Uma vez que os primeiros passos da vida fetal povoam tecidos periféricos,
Um processo que continua durante toda a vida adulta. Embora presente
Essencialmente em cada órgão / tecido, os macrófagos são
Mais abundante no trato gastrointestinal, fígado, baço,
Vias aéreas superiores e cérebro. Eles têm phagocytic e bactericidal
Atividade e produção de citocinas inflamatórias
Que são importantes para gerar respostas imunes adaptativas.
As funções de macrófagos são resolvidas em resposta a microambiental
Sinais que conduzem a aquisição de
Programas polarizados, cujos extremos são simplificados no
M1 e ​​M2 dicotomia. Desvio funcional de monócitos / macrófagos
A polarização ocorre em condições fisiológicas
Condições (por exemplo, ontogênese e gravidez), bem como em
Patologia (inflamação alérgica e crônica, reparo de tecidos,
Infecção e câncer) e agora é considerado um determinante-chave
Do desenvolvimento da doença e / ou regressão. Aqui nós
Irá rever evidências que suportem uma inclinação dinâmica de
Funções de macrófagos na doença, o que pode fornecer uma
Base para estratégias terapêuticas centradas em macrófagos.
Introdução
Ao contrário de outras células mieloides, como os neutrófilos, caracterizados
Por uma curta duração de poucos dias, macrófagos
Viva mais, até alguns meses em tecidos, representando assim
Principais orquestradores de inflamação crônica
Distúrbios. Heterogeneidade e plasticidade são características de
Fagócitos mononucleares, sem paralelo com nenhuma outra célula
Digite o corpo [1]. Na verdade, os macrófagos podem proteger
Integridade do tecido e cicatrizar os tecidos danificados ou sob
Contextos diferentes (por exemplo, inflamação crônica), sejam maiores
Destruidores de tecidos, graças à sua produção de inflamatórios
Citocinas e enzimas proteolíticas; eles não são
Apenas células essenciais na defesa do hospedeiro contra patógenos e
Primers de respostas imunes adaptativas, mas também podem promover
Proliferação e disseminação de células cancerígenas [2, 3].
Essa heterogeneidade funcional é parcialmente refletida
Diferentes fenótipos e aparência morfológica.
Em vez disso, é principalmente devido a diferentes programas de transcrição
Que são especificamente ativados localmente
Sinais expressos
A maioria dos macrófagos residentes do tecido derivam da gema
Saco ou células estaminais hematopoiéticas embrionárias e auto-manutenção
Localmente; No entanto, em certos locais como o intestino e
Dermis, o conteúdo de macrófagos depende do contínuo
Fornecimento de progenitores da medula óssea. Circulação de sangue
Os monócitos podem ser divididos em dois subconjuntos principais:
Patrulhamento de monócitos (CX3CR1 alta Ly6C- no mouse;
CX3CR1 CD CD CDD16? Em humanos) e inflamatório
Monocitos (CCR2 high Ly6C? No mouse; CCR2 alt
CD14high CD16- em humanos). Esta última população é Recrutados em locais inflamatórios por quimiocinas específicas,
Entre os quais CCL2.
Em condições de estado estacionário, é de salientar que uma
O fator de crescimento quase universal dita sua diferenciação:
Factor Estimulador de Colônia 1 (CSF-1), que
Reconhece um receptor exclusivo de tirosina quinase (CSF-1R),
Embora um segundo ligando (IL-34) a este receptor tenha sido
Descrito nos últimos anos.
Monócitos e macrófagos também respondem ao granulócito
Factor estimulante de colonização de macrófagos 1 (GMCSF)
[12]. GM-CSF aumenta a migração de monócitos em
Células endoteliais da barreira hematoencefálica humana e atua como um
Ativador de macrófagos e microglia [13]. No pulmão,
GM-CSF e CSF-1 controlam a proliferação local de
Macrófagos alveolares [14], bem como a sua diferenciação
[15] e sobrevivência.
Sinais presentes nos diferentes microambientes
Derivados de agentes patogênicos, tecidos lesados ou ativados
Efetivos da imunidade adaptativa, desencadeiam características genéticas distintas
Programas indutores de macrófagos diferenciadores
Diferentes estados de polarização funcional. O paradigma atual
Descreve dois subconjuntos funcionais: o M1 ou
Clássicamente ativado e os macrófagos M2 ou, alternativamente,
Ativado, embora seja necessário considerar que estes
Fenótipos funcionais representam os dois extremos de um
Amplo espectro de estados de diferenciação. 
Sinai nos nos microambientes
Derivados de agentes patogênicos, tecidos lesados ou ativados
Efetivos da imunidade adaptativa, desencadeiam características genéais distintas
Programas indutores de macrófagos diferenciadores
Diferentes estados de polarização funcional. O paradigma atual
Descreve dois subconjuntos funcionais: o M1 ou
Clássicamente ativado e os macrófagos M2 ou, alternativamente,
Ativado, embora seja necessário considerar quais estes
Fenótipos funcionais representam os dois extremos de um
Amplo espectro de estados de diferenciação.
.
Em contraste, IL-4 e IL-13, bem como IL-10 e TGFb,
Induzem macrófagos M2 alternativamente ativados (IL-12low /
IL-1blow / IL-10high), que são apresentadas com antígenos pobres
Células e supressores de respostas Th1 [18, 20]. Macrófagos M2
São os principais efetores para a resistência a parasitas
E em respostas Th2. Além disso, enquanto a persistência de
Macrófagos ativados por M1 e seus produtos reativos
Pode induzir dano tecidual (por exemplo, inflamação crônica
Condições), a presença de macrófagos polarizados com M2
Está associado ao amortecimento da inflamação, Lavagem de detritos, angiogênese e cicatrização de tecidos [21,
22]. No entanto, no contexto dos tumores, estes tecidos tróficos
Funções e falta de habilidade citotóxica para promover o câncer
Progressão [23, 24]. Além disso, os macrófagos M1 e M2
Orquestrar de forma diferente a resposta imune por
Segregando conjuntos distintos de quimiocinas: células M1 recrutam Th1
Linfócitos produzindo CXCL9 e CXCL10, enquanto
Os macrófagos M2 recrutam linfócitos Th2, Tregs, bem como
Como eosinófilos e basófilos com CCL17, CCL22 e
CCL24 [25]. Assim, como discutiremos nesta revisão, M1
E os macrófagos M2 estão envolvidos em patologias patológicas distintas
configurações.
Como mencionado acima, a distinção binária em M1 e
Os macrófagos M2, embora operacionalmente úteis, são uma simplificação excessiva
Da complexa biologia do mononuclear
Fagócitos. Na verdade, evidências recentes foram fornecidas que
Macrófagos humanos expostos a uma ampla gama de estímulos,
Tais como agonistas de TLR, lipídios, pró e anti-inflamatórios
Citocinas, ativar programas transcripcionais distintos
Sugerindo um espectro muito maior de ativação para macrófagos
Do que antes percebido [7]. Além disso,
Exposição de macrófagos M2 a sinais M1, ou viceversa,
Pode induzir "re-polarização" de já diferenciada
Macrófagos, outra evidência de sua alta funcionalidade
plasticidade. De notar, esta reeducação de macrófagos é
Atualmente prosseguido para fins terapêuticos. 
Macófagos na homeostase e reparação de tecidos
Os macrófagos são jogadores importantes na manutenção de tecido
Homeostase e restauração da integridade tecidual após ferimento
[2]. Já, durante o desenvolvimento embrionário, os macrófagos
Participar de remodelação de tecidos e órgãos. Órgãos para
Que há evidência de um papel de macrófagos são ossos,
Pâncreas, glândula mamária e sistema nervoso [27].
Em consonância com a sua função, os macrófagos fetal exibem
Um fenótipo M2 [28] e contribui para o extracelular
Remodelação de matriz (ECM), proliferação de células epiteliais,
Angiogênese e arquitetura de tecido. Na interface
Entre feto e mãe em decidua e placenta, macrófagos
Mostram um fenótipo imunossupressor,
Mantendo um meio tolerogênico [29]. Devido a esta central
Papel, as densidades de tecido
de macrófagos são bem controladas. Dentro
O útero do rato grávido, as densidades de macrófagos são
Controlado localmente por M-CSF (CSF-1), cujo nível in situ
De atividade variou amplamente entre as camadas de tecido uterino.
O CSF-1 age em parte induzindo a proliferação de macrófagos
E em parte estimulando o extravasamento de Ly6Chigh
Monócitos que serviram como precursores de macrófagos [30].
Após lesão, os fagócitos mononucleares que acumulam
Nos tecidos danificados derivam principalmente de monócitos circulantes,
Embora existam evidências na pele e nos músculos que
Os macrófagos residentes contribuem para a inflamação Infiltrar-se [31, 32]. Nos camundongos, Ly6C? CCR2? CX3CR1low
Os monócitos migram para os tecidos danificados, onde eles contribuem
Ao estabelecimento de uma resposta pró-inflamatória
Através da produção de TNFa, IL-1 e óxido nítrico.
Monócitos que expressam Ly6C-CCR2-CX3CR1high são
Encontrado em tecidos inflamados e saudáveis, e seus
A função geralmente é associada a um antiinflamatório
E processo reparativo [9, 10]. Em muitos tecidos, a cura
O processo avança por fases sobrepostas de aguda
Inflamação, resolução de inflamação, proliferação e
Remodelação [2, 22]. Durante estas diferentes fases de reparo,
Macrófagos sofrem mudanças dinâmicas: polarizado em M1
Os macrófagos são essenciais para iniciar a inflamação
Resposta após lesão, ao mudar para um fenótipo M2
Parece ser fundamental para a resolução da inflamação e a regeneração dos tecidos lesados [2, 22, 33] (Fig. 1).
Alterações dinâmicas do fenótipo M1 para M2 de recrutados
Monócitos foram observados em diferentes modelos de
Doenças isquêmicas do coração e do rim [34]. Em humanos,
As úlceras venosas crônicas representam uma falha na resolução
Inflamação crônica e macrófagos infiltrados não conseguem
Mudar de um fenótipo M1 para M2.
O principal papel dos macrófagos na inflamação
Fase é produzir citoquinas inflamatórias, como IL-1,
IL-6 e TNF-a que desencadeiam imunidade inata e defendem
O hospedeiro da colonização de patógenos. Durante a resolução
Fase, os macrófagos reduzem a produção de
Mediadores inflamatórios, aumentam a liberação de anti-in-
Citocinas inflamatórias, tais como TGF-b e IL-10 e
Remova ativamente células danificadas [36-38]. Em um modelo de lesão muscular esquelética, macrófagos mudaram de
Ly6C? CCR2? CX3CR1low para Ly6C-CCR2-CX3CR1superável
Fenótipo, como conseqüência da fagocitose de
Detritos das células musculares [39]. Além de limpar necrótico
Detritos, macrófagos, fagocitose, neutrófilos apoptóticos, um
Mecanismo que contribui para a resolução da inflamação
E progressão para a fase proliferativa de
cura. 
Durante a fase de proliferação, os macrófagos produzem
Variedade de mediadores como epidérmico, fibroblasto e
Fatores de crescimento vascular, capazes de induzir a proliferação de
Diferentes tipos de células envolvidas no processo de cicatrização. o
O papel essencial dos macrófagos na regeneração de tecidos tem
Foi investigado em vários ratos modelo de lesão tecidual.
No fígado lesado, os macrófagos promovem a expansão de
Células progenitoras do fígado e limitar o número de miofibroblastos,
Um processo associado a níveis aumentados de MMPs
E IL-10. A depleção de macrófagos resulta em fígado reduzido
Diferenciação e maturação dos progenitores [41]. Da mesma forma, em
Rim lesionado, limite de macrófagos que expressam IL-10
Inflamação, proteja as células tubulares da apoptose e
Induzir a proliferação regenerativa.
Na fase de remodelação, os macrófagos apoiam a
Maturação dos tecidos regenerados através da reorganização
Da matriz extracelular, vasculatura e
Formação de tecido cicatricial. Esta fase pode levar muito tempo:
A ressonância magnética humana indicou que a cicatriz
Tecido pode persistir no local de reparo até meses ou anos
Após lesão [43]. Em ratos, a cicatrização de feridas na pele geralmente
Resolve em 1-2 semanas, mas maturação cicatricial, incluindo colágeno
Reticulação e substituição do colágeno III por
Colágeno I, pode durar até 6 meses [44]. Na remodelação
Fase, os macrófagos sofrem alterações fenotípicas,
Aumentando a expressão de CD206 e CD163, produzindo
TGF-b e várias proteases matriciais, e diminuindo a
Expressão de VEGF, arginase I e crescimento semelhante a insulina
Fator.
Embora os monócitos / macrófagos sejam essenciais para a
Processo de cura correto, acumulação de longo prazo e / ou
Desregulação do fenótipo e funções dos macrófagos
Resultar na falta de cicatrização ou na fibrose. Modelos de mouse de
Diabetes exibe cicatrização prejudicada e excesso de acumulação de
Macrófagos, cujo esgotamento acelera o fechamento da ferida
[46, 47]. Nas úlceras venosas crônicas, acumulação prolongada
De macrófagos pró-inflamatórios levam a um mediado pelo ROS
Dano do DNA, senescência celular fibroblástica e defeituoso
Reparo de tecidos [35]. A mesma observação foi encontrada em
Deterioração do resultado cicatrizante em modelos de miocárdio de ratos
Infarto e lesão renal [48, 49]. A fibrose é comum.
Característica do pulmão inflamado e outros órgãos parenquimatosos. isto
Foi demonstrado que os macrófagos desempenham um papel fundamental
Na fibrose pulmonar, especialmente em fibrótica mediada por TGF-b Macrófagos também estiveram envolvidos na fibrose
Associado à distrofia muscular de Duchenne [52]. No
Ferimento lesado, depleção de macrófagos durante o fibrinogênio
A fase leva a uma cicatrização reduzida e diminuiu
Número de miofibroblastos. Pelo contrário, durante a
Fase de recuperação, a ausência de macrófagos resulta em uma
Falha na degradação da matriz e fibrose [53]
Resposta [50, 51]. Expressão de TGF-b e polarizada em M2
Em resumo, resolução de inflamação e reparo de tecidos
Os processos envolvem fagócitos mononucleares, cujo fenótipo,
Geralmente configurado em modo M2 ou M2, pode variar
Dependendo da fase de progressão e tecido de cicatrização
tipo. Perturbação dessa reprogramação dinâmica de
Funções de macrófagos podem levar a uma falha na resolução de
Inflamação e reparação de tecidos, resultando eventualmente na
Formação de tecido fibrótico disfuncional.
Macrófagos e Câncer 
Os macrófagos associados a tumores (TAMs) são os principais
Componente dos leucócitos infiltrantes do tumor e são fundamentais
Jogadores na ligação entre inflamação e câncer [54].
Em tumores estabelecidos, as TAM geralmente exibem um tipo de M2
Fenótipo: são desprovidos de atividade citotóxica, produzem
Fatores de crescimento para câncer e células endoteliais, e têm
Funções imuno-supressoras [2, 55-57]. No entanto, considerável
A heterogeneidade da TAM surgiu nos últimos anos, com
Características distintas em diferentes tipos de tumores e mesmo em
Diferentes sites dos mesmos microempresários.
O fenótipo de macrófagos pode ser modulado durante a
Transição de lesões benignas para câncer: no cancerinitiating
As TAM de fase podem ter imunoestimulação
Funções [59], mas em fases posteriores o microambiente
Enriquece em fatores de crescimento e mediadores inflamatórios
Tais como CSF-1, IL-4, IL-10 e TGF-b, que causam uma mudança
Em polarização de macrófagos para que eles adquiram um M2
Fenótipo com funções de promoção de tumores. 
No microambismo tumoral, as TAMs podem influenciar
Diferentes aspectos da progressão do tumor. Em particular, eles
Promover o crescimento e disseminação de tumores, sustentar a angiogênese,
Contribuir para a degradação da matriz e suprimir
Respostas imunes adaptativas anti-tumorais. TAM são importantes
Fonte de mediadores reativos como citoquinas, quimiocinas,
Fatores de crescimento, espécies reativas de oxigênio e nitrogênio,
E enzimas proteolíticas. Entre os fatores solúveis produzidos
Pela TAM, IL-6 e TNFa são de primordial importância.
IL-6 ativa o fator de transcrição STAT3 que regula
Vias de proliferação e sobrevivência em células tumorais
[62]. O TNFa é uma citocina primária inflamatória que em alta
As concentrações provocam reações destrutivas
de tecidos, mas a
Baixas concentrações, como as geralmente produzidas por TAMs,
Estimula o crescimento tumoral e angiogênese. Além disso,
TNFa induz a produção de quimiocinas que mais
Recrutar células mieloides (por exemplo, CCL2). 
As TAMs são indutores principais do "angiogênico"
Mudar "a aquisição de uma nova vasculatura que suporte
Crescimento de tumor que fornece oxigenação e nutrientes [65].
Depleção genética ou farmacológica de macrófagos em
Tumores de ratos experimentais resultam na inibição de
Angiogênese em tumores [66, 67]. O papel da hipóxia em
As funções de guia de macrófagos foram investigadas. Novo
As evidências indicam que, embora a hipoxia não seja um motorista importante
Da diferenciação do subconjunto da TAM, especificamente
Fenótipo do tipo M2-MHC-IIlow TAM. 
As TAM preferencialmente se localizam nas áreas hipóxicas de
Tumores, onde expressam o fator de transcrição HIF 1a
Que induz a transcrição de diferentes genes associados
À angiogênese, como VEGF, bFGF, PDGF e prostaglandina
E2 [69]. Em geral, nas áreas hipóxicas de tumores
As TAMs ativam um programa de transcrição em que mitogênicos,
Os genes pró-invasivos, pró-angiogênicos e pró-metastáticos são
Regulado [70]. Nós anteriormente mostramos que hipóxico
A indução de HIF-1a em TAM influencia o posicionamento
E função das células tumorais, células estromais e TAM, por
Regulando de forma seletiva a expressão da quimiocina
Receptor CXCR4 [71]. Além disso, a ativação do HIF-1
Medeia a expressão do ligando CXCR4 CXCL12, um
Quimioquinas envolvidas em angiogênese e metástase de câncer
[72, 73]. Recentemente, Casazza et al. Mostrou que o câncer celestial
Sema3A promove o acúmulo de tumor associado
Macrófagos (TAMs) em áreas avasculares de tumores
Câncer, através de uma sinalização efetiva de Neuropilin-1 (NRP1)
Cascata [74].
Pro-angiogenic TAMs include a sub-population of macrophages characterized by the expression of the angiopoietin (ANG) receptor Tie2 (Tie2 expressing monocytes, TEMs). TEMs often align along the blood vessels in a Tie2-ANG-interacting manner, and targeting this interaction results in a reduction of angiogenesis [75]. TAMs play a critical role in the process of tumor cell invasion and metastasis. TAMs produce enzymes and proteases that regulate the degradation of the extracellular matrix (ECM), such as matrix metalloproteases (MMPs), plasmin, urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor, osteonectin, and cathepsins [76–78]. ECM disruption by TAMs facilitates tumor cell migration and spreading 
As TAM também contribuem para um ambiente imunossupressor
Dentro dos tumores: eles são apresentadores de antígenos pobres
Células incapazes de secretar IL-12, enquanto, por sua vez, produzem IL-10
E TGF-b para bloquear a proliferação de células T, suprimir citotóxicas
Respostas de células T e ativar linfócitos T regulatórios
[57, 79-81].
Com base nas funções de promoção de tumores das TAM, é
Não é surpreendente que a infiltração de TAM geralmente se correlacione com
Reduziu a sobrevivência dos pacientes, como observado em diferentes tumores
Tipos: câncer de ovário e de mama, linfoma folicular B, Sarcoma de tecido mole e linfoma de Hodgkin clássico [82-
85]. Novas estratégias visando TAMs representam uma atividade
Área de pesquisa para melhorar as terapias antitumorais (ver
abaixo). 
Polarização de macrófagos em doenças infecciosas
Um exemplo notável de plasticidade de macrófagos é exibido
Em resposta a agentes microbianos, onde
Monócitos / macrófagos adquirem programas diferenciados
Para estabelecer condições de proteção específicas. Contudo,
Várias evidências também indicam que os micróbios podem se derrubar
Funções de macrófagos para evitar funções citotóxicas e
Evadir a resposta imune. Finalmente, ativação de programas
A homeostase e a cicatrização de tecido de suporte requerem uma
Reprogramação funcional de macrófagos. 
Sepsis 
Inflamação polarizada em M1 em resposta a bactérias como
Listeria monocytogenes [86], Salmonella typhi e typhimurium
[87], atua como um mecanismo de defesa primário.
No entanto, para evitar danos nos tecidos, um deslocamento M1 / ​​M2 de
A polarização de macrófagos ocorre durante a transição de
Fases iniciais de infecção tardia, resultando em inflamação restritiva
E favorecendo o reparo do tecido. Coerentemente, um típico
A transição de assinatura M1 / ​​M2 foi observada durante o tratamento
Ou convalescença de pacientes com febre tifóidea, em periférica
Células de sangue [88]. Da mesma forma, a inflamação sistêmica
Ocorrendo durante a fase inicial de '' Inflamação sistêmica
Síndrome de Resposta '' (SIRS) associada a
Sepsis grave, é seguido por um estado de tolerância, que
Apoia a resposta anti-inflamatória compensatória
Síndrome (CARS) [89-91]. Usando um modelo in vitro de
Tolerância induzida por LPS, demonstramos que os SIRS para
A transição CARS está subjacente a um interruptor M1-M2 de polarização
Ativação de monócitos / macrófagos [92]; De acordo com um
O perfil de expressão do gene M2 foi confirmado na endotoxina
Fagócitos mononucleares humanos tolerantes [93]. Apesar
Esta reprogramação funcional representa uma proteção
Mecanismo para contrariar a inflamação
Também se associa com maior risco de recaída e susceptibilidade
Para infecções secundárias e mortalidade 
Infecção por Mycobacterium tuberculosis
Apesar do progresso na prevenção, diagnóstico e tratamento,
A tuberculose (TB) permanece como uma das
Doenças infecciosas mais mortais (Controle Global da Tuberculose,
Relatório da Organização Mundial de Saúde 2014) e várias linhas
De evidências sublinham o papel da alternativa ativada / M2
Macrófagos na promoção da patogênese da tuberculose [96-
100], sugerindo novas intervenções terapêuticas potenciais. Mycobacterium tuberculosis (MT) induz macrófagos humanos
Para produzir IL-10, que por sua vez favorece bactérias
Sobrevivência e crescimento dentro dos macrófagos, bloqueando o
Amadurecimento do fagosoma e resposta imune do hospedeiro
[101]. De acordo, os polimorfismos da IL-10 foram associados
Com aumento da susceptibilidade à TB e aumento da expressão
Da IL-10 correlacionada com níveis mais altos de antígeno MT
CFP32 no escarro dos pacientes ativos de TB [102]. Em contraste,
Neutralização de IL-10 em PBMC cultivadas ex vivo
De pacientes ativos de TB resultaram em aumento da secreção de IL-12
Por monócitos, bem como a proliferação de células T aumentada
E produção de IFNc [103, 104]. Macrófagos alveolares
(AM), que estão empenhados em controlar a inflamação local,
Mostram um fenótipo exclusivamente orientado a M2 imunorregulador,
Que abrange a baixa apresentação de antígenos
Capacidade, produção limitada de oxidantes e
Produção de citocinas anti-inflamatórias [102]. Conseqüentemente,
AM evitar lesões pulmonares excessivas, mas limitar a defesa contra
Patógenos invasores. Por estas razões, durante o início
Fase da infecção por MT, a extensão do M1 e Th1-
A resposta imune polarizada não é suficiente para radicalmente
Eliminar micobactérias [96]. Curiosamente, o MT pode prejudicar
Polarização de macrófagos em direção a um estado de polarização M2
Através de diferentes mecanismos. A este respeito, o engajamento
De TLR2 por MT proteína de choque térmico 60 (Mtbhsp60) resultados
Em endocitose dependente de clatrina, associada a
Aumento da produção de IL-10 [105]. Além disso, vinculação de
MT lipoarabinomannan com manose para os macrófagos
O receptor de manose (CD206) aumenta a expressão
Do receptor C ativado por proliferador de Peroxisome (PPARc)
[97], que distorce a ativação de macrófagos em direção a um M2-
Fenótipo [106]. De acordo, PPARc é maior em
PBMCs derivadas de pacientes com tuberculose e knockdown
De PPARc resulta em diminuição da expressão de genes M2 em
Macrófagos humanos infectados com MT (isto é, IL-10, Arginase I
E II, Dectina 1, Mannose Receptor), em paralelo com o
Aumento da expressão de genes M1 antimicrobianos (por
exemplo,
INOS, TNF e IL-6) [97, 107]. PPARc também está envolvido por
Ambos os lípidos de macrófagos MT e hospedeira e, em sinergismo
Com outros receptores nucleares que detectam lipídios (por exemplo, Testicular
Receptor 4), suporta a sobrevivência de MT intracelular através de
Mecanismos distintos, incluindo a inibição do fagolossossoma
Maturação e produção de ROS / NO, e aumentou
Formação de células de espuma [107].
Além disso, após a formação de granulomas, ATP. 
Além disso, após a formação de granulomas, a liberação de ATP
Por células moribundas ou linfócitos T ativados podem
Influenciam a ativação dos macrófagos. A este respeito, a exposição
De macrófagos humanos infectados com MT para níveis elevados de ATP
(1-3 mM) induz a depuração bacteriana aumentando
Fusão de fagosoma-lisossoma e autofagia em um P2 9 7-
Maneira dependente [108, 109]. No entanto, esta alta concentração
De ATP parece improvável alcançado in vivo [110]
E perfil de expressão gênica de humanos infectados com MT Macrófagos expostos a baixos níveis de ATP (100 lM)
Mostrou um fenótipo com inclinação M2 [111]. Este último evento
Provavelmente dependerá do ATP mediado por CD39 para AMP
Hidrólise, com o engajamento subseqüente da adenosina
Os receptores A2A [111] e a expressão desencadeada de um
M2-like phenotype [112]. Finalmente, de forma semelhante a outros
Patógenos (por exemplo, parasitas de Leishmania, Legionella pneumophila,
Trypanosoma cruzi e Toxoplasma gondii), MT
Pode promover a geração AMP pela produção de ATPase
[113].
Infecção por Helicobacter pylori
Helicobacter pylori é o agente causador da gastrite crônica,
Úlcera péptica, linfoma MALT gástrico e
Câncer gástrico, essa é a terceira causa principal de câncer
Morte em todo o mundo (http://globocan.iarc.fr). H. pylori
Desenvolveu vários mecanismos para escapar da imunidade
Resposta e sobrevivem no estômago. Esta bactéria dispara
Uma resposta imune mista Th1 / Th17 / Treg que resulta
Na erradicação ineficaz da infecção, em paralelo com
Dano epitelial sustentado evoluindo para gastrite e gástrico
Câncer [114]. Estudos de ratos e humanos destacaram a
Papel fundamental desempenhado pelos macrófagos na condução deste complexo
Resposta inflamatória. Em pacientes com infecção por H. pylori
E gastrite crônica, os macrófagos mucosos promovem Th17
Expansão produzindo BAFF que induz diretamente o CD4?
Diferenciação de células T e produção de Th17-induzindo
Citocinas por macrófagos [115]. Gobert e colegas
Demonstrou, tanto em ratos quanto em homens, que o Cag? H.
A cepa de pylori induz os macrófagos gástricos a expressar
Hemeoxigenase 1 (HO-1), que restringe a transcrição de
Genes M1 pró-inflamatórios e upregulates selecionados regulamentares
Genes (isto é, IL-10) [116]. Estudos adicionais mostraram
In vitro ou in vivo (isto é, mucosa gástrica de camundongos e
Humanos) que H. pylori induz macrófagos a expressar o
Marcadores M2 arginase II (Arg2) [117-119], Ornitina
Descarboxilase (ODC) [120, 121] e espermina oxidase
(SMO) [122, 123]. Semelhante a outros agentes patogênicos, incluindo
MT [124], H. pylori induziu a regulação destes
As enzimas contribuem para a evasão imunológica, desviando a
Metabolismo da L-arginina para a produção de ornitina
E poliaminas, em vez de NO antimicrobiano. Estes
As conclusões concordam com a observação de que as poliaminas promovem
O fenótipo M2 estimulando o gene induzido por IL-4
Expressão, enquanto inibe a expressão de genes induzidos por LPS
[125]. Além disso, as poliaminas podem exercer antiinflamatórios
Efeitos pela inibição da expressão de genes pró-inflamatórios e
Promovendo a apoptose dos macrófagos [122, 123]. Em gástrico
Células epiteliais, expressão de SMO induzida por H. pylori gera
Estresse oxidativo e danos ao DNA, suportando, portanto,
Transformação neoplásica [126]. Coerentemente, os tecidos gaástricos
De pacientes infectados com H. pylori e tumores gástricos mostraramAltos níveis de poliaminas e aumento da transcrição ODC
Os níveis correlacionam-se com um risco aumentado de câncer gástrico em
Humanos [126].
Tanto em células epiteliais e monocíticas gástricas humanas, H.
Pylori inibe a sinalização IFNc através da ativação de Src
Homologia-2 contendo fosfatase (SHP) 2, em
Manejos dependentes de CagA e ROS [127], favorecendo assim
Desenvolvimento do câncer gástrico. 
Infecção por HIV 
Apesar do advento do poderoso, anti-retroviral altamente ativo
A terapia (HAART) melhorou muito a vida da imunodeficiência
Pessoas infectadas com vírus (HIV), infecção pelo HIV
Continua a ser um grande desafio clínico. Os principais obstáculos de
HAART são inacessíveis a alguns sites anatômicos, como
Cérebro e testículos, e resistência de algumas células infectadas,
Incluindo células dendríticas, CD4 infectado latentemente? Células T, e
Monócitos / macrófagos, que atuam como reservatórios virais. Como um
Conseqüência, a infecção por HIV está associada a
Comorbidades e complicações relacionadas ao envelhecimento, incluindo
Câncer [131], neurocognitivo [132] e cardiovascular
Distúrbios [133]. Prova indiscriminada in vitro indicada
Que os macrófagos polarizados M1 e M2 podem restringir
Infecção por HIV. No entanto, a polarização M1 aparece mais
Poderoso programa antiviral, inibindo a entrada de vírus e
Replicação em níveis pré e pós-integração, limitando o vírus
Propagação e aumento da ativação da imunidade adaptativa
[131, 134]. Um interruptor de polarização M1 para M2 de circulação
Monócitos ocorre durante a transição desde o início
Para as fases tardias da infecção pelo HIV, o que pode
Estabelecimento de infecção latente crônica [135]. Macrófagos
Representam o reservatório de HIV mais importante, devido a
Sua distribuição onipresente, meia-vida longa e resistência
Contra a atividade citopática viral. Evidência crescente
Indicam que os monócitos / macrófagos infectados são cruciais
Promotores de comorbidades relacionadas ao HIV. Infectado pelo HIV
Monocitos cruzam a barreira hematoencefálica permitindo a entrada de vírus em
O sistema nervoso central [136]. Além da neurotoxicidade viral direta,
A neuroinflamação conduzida por macrófagos desempenha um
Papel importante na disfunção neuronal e na morte. Na verdade, HIV infectado
Macrófagos produzem citocinas pró-inflamatórias
Como TNFa e IL-1b que ativam astrócitos e microglia
Para secretar fatores neurotóxicos, como aminoácidos excitatórios
E mediadores inflamatórios [132]. Da mesma forma, juntamente com
Disfunções lipídicas mediadas pelo HIV, ativação dependente do HIV
De ambas as células endotélias e monócitos de forma crucial
Promove a patogênese da aterosclerose. 
Infecções parasitarias 
As infecções por parasitas representam um importante problema de saúde
Países em desenvolvimento, onde tanto protozoários como helmintos São endêmicos e baseados na Organização Mundial da Saúde
(OMS), cerca de 200 milhões de casos de malária foram
Relatado em 2013. Apesar da malária poder ser tratada, a terapia
É extremamente caro e mais de meio milhão de
Pessoas infectadas, principalmente crianças africanas, ainda morrem todos os anos
[137]. Além disso, infecções por helmintos (por exemplo, Schistosoma
Haematobium, Clonorchis sinensis e Opisthorchis
Viverrini) são causalmente associados com maior incidência de
Câncer nos órgãos infectados [138]. Dependendo do
Agente causador de infecção, parasitas humanos promovem
Programas de ativação polarizados M1 ou M2. Protozoários (por exemplo,
Leishmania, Toxoplasma, Trypanosoma, Plasmodium)
Geralmente induzem uma polarização inicial de macrófagos M1 que
Restringe a parasitemia e controla a doença, seguida de uma
Mudança parcial de M1 a M2 que limita a inflamação dependente
Danos nos tecidos, mas suporta infecção crônica [139].
Portanto, um equilíbrio inflamatório M1 contra M2 delicado bem
Controla os resultados da doença. Ajustando esse paradigma, em
Estágios iniciais da infecção por Plasmodium inata ativada
As células imunes
produzem interferões de tipo I que, por sua vez, induzem
NK e células NKT para secretar IFNc [140]. Dependente do IFNc
A captação de monócitos / macrófagos é crucial para
Promover resistência contra insultos infecciosos, mas favorece uma
Liberação exagerada de citocinas pró-inflamatórias em
Resposta ao patógeno derivado de Plasmodium associado
Padrões moleculares (PAMP) e danos associados a malária associados
Padrões moleculares (DAMP), levando ao
Manifestações clínicas da malária e síndromes associadas
(Inflamação sistêmica, anemia, acidose metabólica, cerebral
E malária placentária) [140]. Para combater a malária
Imunopatologia, monócitos / macrófagos upregulate
Moléculas imunorreguladoras relacionadas a M2, tais como HO-1
[141] e IL-10 [142], que impedem o estourar oxidativo
E inflamação, aumentando a susceptibilidade a
Superinfecções bacterianas, especialmente não-tifoida L Salmonella
[143]. A plasticidade de macrófagos pode representar
Vários outros sinergismos viciosos entre agentes patogênicos,
Piora o desfecho da doença em indivíduos co-infectados. Para
Exemplo, um aumento sinérgico da atividade da arginase na circulação
O PBMC está associado a uma fraca resposta imune
E prognóstico de Leishmania donovani-HIV co-infectado
Pacientes [144]. 
Em contraste, durante as infecções por helmintos macrófagos
Adquirir um fenótipo M2 capaz de controlar diferentes
Parâmetros clínicos, incluindo a depuração dos parasitas, con-
Finement em granulomas, reparação de tecidos danificados por
Trânsito de parasitas e respostas imunes citotóxicas precoces
[145-147]. No entanto, mesmo durante as infecções por helmintos M2-
A ativação polarizada pode ser uma espada de dois gumes. Dentro
Fato, a indução do estresse oxidativo junto com
A inflamação imunossupressora de M2 é reconhecida
Como os principais mecanismos que ligam Schistosoma
Haematobium, Clonorchis sinensis e Opisthorchis. 
Infecções de viverrini com desenvolvimento de câncer de bexiga
E colangiocarcinoma [145]. Em uma pequena proporção de
Schistostoma mansoni e indivíduos infectados com japonicum,
O interruptor de tipo 2 que ocorre durante a progressão da doença
Evita a depuração dos parasitas e resulta em uma ameaça à vida
Esquistossomose hepatoesplênica associada a
Fibrose hepática, hipertensão portal e hemorragias
[146]. Embora a expansão Th2 seja reconhecida como um promotor chave
De fibrose, o papel dos macrófagos M2 ainda é
controverso. Estudos de ratos indicam que um
A atividade da arginase-1 em macrófagos M2 limita a fibrose por
Inibindo a proliferação de células Th2 [148]. De acordo com
O recrutamento crucial do CCR2HiLy6CHi derivado da medula óssea
CX3CR1Lo monócitos em áreas fibróticas de danos
Tecidos, CCR2 - / - camundongos mostraram fibrose diminuída em
Resposta aos ovos de S. Mansoni [149]. 
Polarização de macrófagos em alergia