Pré formulação

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19/03/18 
1 
Universidade de Brasília 
Faculdade de Ciências da Saúde 
Disciplina de Farmacotécnica 
Prof. Dr. Guilherme Martins Gelfuso 
1º Semestre de 2018 
Pré-formulação 
Pesquisa e desenvolvimento de 
medicamentos 
-  Auxiliar a elaboração de novas 
formulações 
-  Avaliar a segurança e eficácia do 
medicamento a ser desenvolvido 
Pré-formulação 
Seleção de matérias-primas adequadas 
Previsão da compatibilidade fármaco/adjuvante/veículo 
Previsão da estabilidade do medicamento 
Importância 
Estágios Preliminares 
Pesquisa de compostos relacionados na literatura 
-  Dados físico-químicos 
-  Reações de degradação 
-  Incompatibilidades da substância ativa 
-  Farmacocinética de formulações similares 
Planejamento experimental 
Dados da literatura 
Data From SRC PhysProp Database: 
Abbreviations in the 'Type' field: EXP = Experimental Data, EST = Estimated Data, EXT = Extrapolated Data. 
Extrapolated data is based upon experimental measurement outside the temperature range of the reported value. 
References below are abbreviated citations ... the full reference citations are NOT available here. References for 
Estimated data generally refer to the method used to make the estimate ... most estimates were made using SRC 
software. 
 
CAS Number : 051803-78-2 
Chem Name : METHANESULFONAMIDE, N-(4-NITRO-2 PHENOXYPHENYL) 
Mol Formula: C13H12N2O5S 
Mol Weight : 308.31 
Melting Pt : 143-144.5 deg C 
Water Solubility: 
Value : 26.9 mg/L 
Temp : 25 deg C 
Type : EST 
Ref : MEYLAN,WM ET AL. (1996) 
Log P (octanol-water): 
Value : 2.60 
Type : EXP 
Ref : SANGSTER (1993) 
Vapor Pressure: 
Value : 7.14 x 10-9 mm Hg 
Temp : 25 deg C 
Type : EST 
Ref : NEELY,WB & BLAU,GE (1985) 
pKa Dissociation Constant: - 
Henry's Law Constant: 
Value : 1.01 x 10-10 atm-m3/mole 
Temp : 25oC 
Type : EST 
Ref : MEYLAN,WM & HOWARD,PH (1991) http://www.syrres.com/esc/physdemo.htm 
Nimesulida 
http://www.syrres.com/esc/physdemo.htm 
Data From SRC PhysProp Database: 
Abbreviations in the 'Type' field: EXP = Experimental Data, EST = Estimated Data, EXT = Extrapolated Data. Extrapolated 
data is based upon experimental measurement outside the temperature range of the reported value. 
References below are abbreviated citations ... the full reference citations are NOT available here. References for 
Estimated data generally refer to the method used to make the estimate ... most estimates were made using SRC 
software. 
 
CAS Number : 000108-01-0 
Chem Name : 2-DIMETHYLAMINOETHANOL 
Mol Formula: C4H11NO 
Mol Weight : 89.14 
Melting Pt : -59 deg C 
Boiling Pt : 134 deg C 
Water Solubility: 
Value : 1E+006 mg/L 
Type : EXP 
Ref : HANN,RWJR & JENSEN,PA (1977) 
Log P (octanol-water): 
Value : -0.94 
Type : EST 
Ref : MEYLAN,WM & HOWARD,PH (1995) 
Vapor Pressure: 
Value : 3.18 mm Hg 
Temp : 25 deg C 
Type : EXP 
Ref : DAUBERT,TE & DANNER,RP (1989) 
pKa Dissociation Constant: 
Value : 9.31 
Temp : 20 deg C 
 
DMAE (dimetil-amino-etanol) 
Principais Ensaios de Pré-formulação 
Espectroscopia no UV Solubilidade pKa 
Coeficiente de Partição Polimorfismo 
Compatibilidade química 
entre fármaco e 
adjuvantes 
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Espectroscopia no UV/Vis 
Primeira Etapa: estabelecer método analítico simples 
Luz emergente 
Luz absorvida 
Ex.: Cafeína 
λmáx = 274 nm 
274 
 
Onde: A = absorbância 
 ε = coeficiente de extinção molar para o analito (L .mol-1.cm-1) 
 C = concentração do analito (mol.L-1) 
 L = caminho óptico percorrido pela luz (1 cm) 
Lei de Lambert-Beer 
y = 0,0681x - 0,0406 
R² = 0,99909 
0,00000 
0,20000 
0,40000 
0,60000 
0,80000 
1,00000 
1,20000 
0 2 4 6 8 10 12 14 16 
A
bs
or
bâ
nc
ia
 (2
85
 n
m
) 
Concentração de Cetoconazol (µg/mL) 
Curva Analítica 
Solubilidade 
Solubilidade em água 
Polaridade e interação do fármaco com a 
formulação 
Absorção e resposta terapêuticas 
Viabilidade da administração parenteral 
(intravenosa) 
Suporte a estudos in vitro utilizados no 
desenvolvimento e controle de qualidade 
medicamentos: 
- Dissolução (fármaco puro ou comprimidos e cápsulas) 
- Liberação (semissólidos) 
- Permeação cutânea (líquidos e semissólidos) 
Determinação da solubilidade intrínseca do fármaco 
Solubilidade fundamental 
Medida em 2 temperaturas 
4º C 37º C 
Estabilidade 
física e química 
Avaliação 
biofarmacêutica 
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Determinação da solubilidade intrínseca do fármaco 
Solução 
supersaturada 
Agitação por 24 h 
CLAE 
Temperatura 
controlada 
Autoassociação; 
complexação ou 
solubilização por impurezas 
Puro – nenhuma interação 
Supressão por efeito do 
íon comum ou salting-out 
Fármaco de pureza desconhecida 
Várias proporções iniciais de fármaco/solvente 
Aplicação dos dados de solubilidade em água 
Formas 
sólidas 
Dissolução 
intrínseca 
Formas 
semissólidas 
Solução HCl 0,05 M 
Tampão fosfato pH 7,0 
Água destilada 
Tampão fosfato pH 7,4 
“Sink conditions” 
10% da concentração de saturação do 
fármaco estudado no meio utilizado 
 
CURVA DE SATURAÇÃO 
1L 
Aumento de 
volume do 
meio 
 Para garantir as“sink conditions” 
Adição de 
tensoativo ou 
álcool 
Fluxo 
contínuo do 
meio 
Troca do meio 
pKa 
Determina a proporção de espécies 
iônicas e não-iônicas em determinado pH 
pKa prediz 
solubilidade em diferentes compartimentos biológicos 
permeabilidade de diferentes membranas aos fármacos 
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Equação de Henderson-Hasselbalch 
Ácido fraco Base fraca 
pH = pKa + log [B] 
 [BH+] 
pH = pKa + log S – So 
 So 
pH = pKa + log [A-] 
 [HA] 
 
Anestésicos locais 
Cocaína 
Procaína 
Lidocaína 
 Barbituratos 
Fenobarbital 
Pentobarbital 
 
BASES FRACAS ÁCIDOS FRACOS 
Anti-histamínicos 
Difenildramina 
Alcalóides 
Atropina 
Codeína 
Morfina 
 Sulfonamidas 
Sulfadiazina 
Sulfacetamida 
(Cazares-Delgadillo et al., Int J Pharm, 2005) 
Lidocaína (cloridrato) 
Permeação através da pele 
pKa = 7,9 
Titular solução do fármaco com solução básica ou ácida e medir o pH a 
cada adição 
pKa é o ponto a partir do qual se observa mudança brusca no pH da solução 
Determinação do pKa 
Titulação potenciométrica 
Minoxidil sulfato 
pKa1 = 4,6 (± 0,2) 
pKa2 = 11,5 (± 0,2) 
Coeficiente de Partição 
Definição 
Medida da natureza lipofílica de um composto, 
usualmente na forma não-ionizada, diante de uma 
fase aquosa e um solvente lipofílico insolúvel ou óleo 
Importância 
Predição da atividade da substância ativa 
em um sistema biológico complexo 
(solubilidade em solventes mistos) 
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Características de lipofilia 
Relativa solubilidade em água 
Solventes de partição 
Octanol 
 
à Maior conjunto de dados produzidos (diferentes substâncias) 
à Correlação entre distribuição de substâncias no EC e água 
com Koct./água 
Semelhante à hidratação do EC 
1 mL CLAE 
C1 
CLAE 
C2 
água 
octanol 
 (C1 – C2) 
 KO/A = ______ 
 C2 
C2 
KO/A 
Hidrofilicidade 
Determinação do Ko/a 
Método da agitação em frasco 
1 mL 
10 mL 
9 mL 
9 mL agitação 
C1 (µg/mL) C2 (µg/mL) Ko/a log Ko/a 
Fluconazol 10,87 ± 0,60 3,77 ± 1,19 2,04 ± 0,68 0,31 
Minoxidil sulfato 17,34 ± 2,41 10,19 ± 1,84 0,41 ± 0,03 -0,84 
Fluconazol Minoxidil sulfato 
Método da agitação em frasco 
 
ex: Membrana artificial imóvel (MAI) 
 
 
 
Fornece medida de como o ativo se particiona na membrana 
 
 
 
 
Colunas revestidas com octanol mimetizam partição O/A 
Colunas que mimetizam membrana biológica 
Determinação por CLAEMétodo de Moriguchi: utiliza 13 parâmetros para ativos hidrofílicos 
e hidrofóbicos (efeito de proximidade, ligações insaturadas, 
estruturas anelares, etc.) 
Métodos computacionais 
Molécula dividida em 
fragmentos 
Polimorfismo 
É uma propriedade de um 
material sólido com ao menos 
dois diferentes arranjos 
moleculares que resultam em 
espécies cristalinas distintas 
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Potenciais diferenças físicas: 
Estabilidade 
Ponto de fusão 
Solubilidade 
Perfil de dissolução 
Densidade 
Propriedades ópticas e elétricas 
Dureza do cristal 
Monoclínico (Forma I) Ortorrômbico (Forma II) 
(Ivanova, J Mol Struct, 2005) 
Paracetamol 
Mais estável 
Melhores propriedades 
compressionais 
Compatibilidade entre fármaco e 
adjuvantes 
Excipiente	
  e	
  Adjuvantes	
  
Facilitar a administração 
Garantir liberação consistente/ 
biodisponibilidade adequada 
Evitar degradação 
 
 Misturas binárias (1:1) 
Referências de cada componente 
Ensaios de DSC 
M. A. Lamolha, C. H. R. Serra438
seguintes especificações: comprimidos biconvexos de 7 mm
de diâmetro, peso médio de 170 mg e dureza mínima de
4 kgf. As seis formulações dos granulados lubrificados fo-
ram comprimidas em máquina de compressão rotativa
modelo 2000 10 PSC (Lawes, Brasil).
Os comprimidos obtidos e o produto referência no
mercado nacional para hidroclorotiazida, como parâmetro
de comparação, foram submetidos aos ensaios físicos e
físico-químicos preconizados pela Farmacopéia Brasileira
(1988); determinação de peso, dureza, friabilidade, desin-
tegração, teor, uniformidade de conteúdo e teste de disso-
lução. Para a avaliação das características de dissolução
das formulações desenvolvidas foram construídos perfis de
dissolução observando-se os mesmos parâmetros do teste
de dissolução; foram coletadas alíquotas de 10,0 mL nos
intervalos de tempo: 2, 5, 10, 20, 30, 40, 60, com imedia-
ta reposição de meio. Procedeu-se à determinação das
quantidades dissolvidas corrigidas, com o auxílio de cur-
va de calibração de hidroclorotiazida em ácido clorídrico
0,1 M, baseada em uma espectrofotometria na região do
ultravioleta (λ = 272 nm).
A partir dos perfis de dissolução obtidos, os valores
de eficiência de dissolução (%ED) foram calculados atra-
vés da razão entre a área sob a curva entre os tempos zero
e sessenta minutos (ASC 0-60minutos) e a área total do gráfico
(superfície), representada pela área do retângulo
(ASC Total) definido pela ordenada (100% de dissolução) e
abscissa (tempo igual a sessenta minutos), expressa em
porcentagem (Khan, 1975; Serra, 1998, Ferraz et al.,
1998; Storpirtis et al., 1999; Kano, 2003):
ASC0-60minutosED = ————— x 100ASCTotal
Os valores de eficiência de dissolução (%ED) dos
comprimidos desenvolvidos e do produto referência foram
comparados aplicando-se análise de variância (ANOVA) –
fator único considerando-se a significância da correlação
(p) e F (Ferraz et al., 1998; Kano, 2003).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A partir da comparação entre os perfis termo-
analíticos do fármaco e os respectivos comportamentos das
misturas, observou-se a ocorrência ou não de alterações ou
deslocamentos significativos nas curvas, caracterizando,
desta forma, possíveis interações em estado sólido entre o
fármaco e os excipientes testados.
Com relação ao povidone, dióxido de silício coloidal,
estearato de magnésio e crospovidone, não houve indícios
de nenhum tipo de interação entre o fármaco e estes
excipientes, já que não se observou qualquer alteração nas
curvas DSC das misturas físicas entre a hidroclorotiazida
e estes excipientes (Figura 2).
FIGURA 2 - Curvas DSC sob atmosfera dinâmica de nitrogênio e razão de aquecimento de 10 ºC/min: 1- Hidroclorotiazida
2- Mistura física 1:1 hidroclorotiazida e povidone; 3- Mistura física 1:1 hidroclorotiazida e dióxido de silício coloidal;
4- Mistura física 1:1 hidroclorotiazida e estearato de magnésio; 5- Mistura física 1:1 hidroclorotiazida e crospovidona.
(Lamolha & Serra. Rev. Bras. Ciênc. Farm., 2007) 
Avaliação das propriedades de fluxo dos granulados e dissolução de comprimidos de hidroclorotiazida 50 mg 439
Analisando a curva DSC da mistura física entre
hidroclorotiazida e manitol observa-se que o pico de fusão
da hidroclorotiazida desaparece, surgindo um pico referen-
te a um evento endotérmico em temperatura próxima a
300 ºC (Figura 3).
Em um experimento complementar a mistura física foi
aquecida em bico de Bunsen em uma cápsula de porcelana
e observou-se que com a fusão do manitol, ocorria a disso-
lução da hidroclorotiazida. Ford e Timmins (1989) citaram
que um dos problemas de interpretação das curvas DSC e
DTG de misturas de dois componentes é a possibilidade de
dissolução do segundo componente com a fusão do primei-
ro, não representando, portanto, um problema real em con-
dições normais de processamento ou de estocagem. Nos úl-
timos anos, vários pesquisadores têm utilizado estudos
termoanalíticos, sobretudo a técnica DSC, para selecionar
excipientes compatíveis, na etapa de pré-formulação (Mura
et al., 1998, Matos et al., 2001, Bruni et al., 2002, Araújo
et al., 2003, Vueba et al., 2005). Entretanto, Mura et al.
(1998) salientam que qualquer alteração observada nas cur-
vas DSC deve ser cuidadosamente avaliada por meio de téc-
nicas complementares, tais como difração de raios-X,
microscopia eletrônica de varredura (SEM) e microscopia
em estágio quente (HSM), para evitar erros de interpretação.
As Tabelas II e III apresentam os resultados das pro-
priedades de fluxo dos seis granulados obtidos por
granulação úmida, antes e após a adição dos lubrificantes
e do superdesintegrante.
FIGURA 3 - Curvas DSC sob atmosfera dinâmica de nitrogênio e razão de aquecimento de 10 ºC/min: 1- Hidroclorotiazida
2- Mistura física 1:1 hidroclorotiazida e manitol.
TABELA II - Propriedades de fluxo dos granulados obtidos (formulações A, B e C) destinados à obtenção de comprimidos
de liberação convencional de hidroclorotiazida 50 mg, antes da adição dos lubrificantes e do superdesintegrante
Propriedades A B C
Densidade aparente (g/cm3) 0,406 (0,004) 0,412 (0,001) 0,445 (0,010)
Densidade compactada (g/cm3) 0,452 (0,005) 0,445 (0,006) 0,477 (0,012)
Índice de compressibilidade 10,07 (0,118) 7,48 (1,178) 6,62 (0,171)
Proporção de Hausner 1,11 (0,001) 1,08 (0,014) 1,07 (0,002)
Ângulo de repouso 35,0º (0,828) 30,5º (1,661) 30,8º(0,908)
Velocidade de escoamento (kg/min) 0,37 (0,015) 0,43 (0,006) 0,44 (0,006)
(DP)= desvio-padrão da média (n=3); valores inferiores a 1,11 para proporção de Hausner indicam fluxo excelente (United
States Pharmacopeia, 2006); ângulos de repouso situados entre 30 e 32º são considerados excelentes e entre 33 e 35º são
classificados como bons (Gohel, Pranav, 2000)
Fármaco 
Excipiente 
mistura 1:1 DSC 
Sem interação 
Interação 
CCD 
Decomposição 
significante 
Excipiente 
alternativo 
Decomposição 
não significante 
Excipiente 
recomendado 
19/03/18 
7 
Resumo 
Antecipação de problemas da 
formulação (sólida, líquida ou 
semissólida) 
Identificação de moléculas 
mais adequadas para 
determinadas formas 
farmacêuticas 
Solubilidade: seleção do sal 
mais apropriado para 
desenvolvimento 
Compatibilidade: veículos e 
excipientes mais adequados 
para a formulação 
Referências 
§  ALLEN JR., L.V.; POPOVICH, N.G.; ANSEL, H.C. Formas 
farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8ª ed. 
São Paulo: Premier, 2007. 
§  AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2ª ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2005. 
§  FLORENCE, A.T.; ATTWOOD, D. Princípios físico-químicos em 
farmácia. São Paulo: Edusp, 2003. 
 
§  UNITED STATES PHARMACOPOEIA. 30ª ed. Rockville, United 
States Pharmacopeia Convention, 2006.