aula 4 a 8 - tecnologia farmaceutica

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Critérios para Bioequivalência
Prof. Ms. Leandro Giorgetti
Pás  50 ou 75 rpm (Alta solubilidade); 
75 ou 100 rpm (Baixa solubilidade)
Para sólidos orais, a solubilidade se insere no contexto do 
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (Amidon, 1995)
Solubilidade 
Consiste na demonstração de equivalência
farmacêutica (in vitro) entre produtos
apresentados sob a mesma forma
farmacêutica, contendo idêntica composição
qualitativa e quantitativa de princípio(s)
ativo(s), e que tenham comparável
biodisponibilidade (in vivo), quando estudados
sob um mesmo desenho experimental.
- ENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIA  feita em
humanos (estudos clínicos).
Biodisponibilidade  Indica a velocidade e a extensão de
absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem,
a partir de sua curva concentração/tempo na circulação
sistêmica ou sua excreção na urina.
Biodisponibilidade 
equivalente 
Bioequivalentes
• É aquele que contém o mesmo princípio ativo, na mesma dose e
forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a
mesma posologia e indicação terapêutica do medicamento de
referência.
INTERCAMBIALIDADE!!!!!
- Equivalência farmacêutica (in vitro)
- Biodisponibilidade (in vivo)
• Desde 2003, (RDC 133 e 134) os medicamentos similares
também devem apresentar intercambialidade com o referência.
• São submetidos aos mesmos testes dos genéricos
INTERCAMBIALIDADE!!!!!
- Equivalência farmacêutica (in vitro)
- Biodisponibilidade (in vivo)
BIOEQUIVALÊNCIA
Tempo
Custo
Variabilidade / pessoas
REFERÊNCIA X TESTE
É possível ISENTAR o estudo de bioequivalência entre medicamentos
referência e genérico, utilizando apenas dados IN VITRO??
CRITÉRIOS....
- Parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas como
inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo que contenham o
mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de
referência (equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma função
que aqueles presentes no medicamento comparador.
- Conservantes, espessantes e tamponantes diferentes devem ser
justificados....................................
- Possíveis interferentes: excipientes que comprovadamente afetam a
biodisponibilidade do fármaco como, por exemplo, manitol, sorbitol,
maltitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e
outros
A composição qualitativa não pode ser diferente e a quantidade deve ser 
adequada para a forma farmacêutica!
NÃO SÃO ABSORVIDOS!!
- Medicamentos de ação tópica e local
- Gases
- Pós para reconstituição em soluções ou parenterais
Mesmo fármaco, dose, concentração e excipientes 
equivalentes
- Formas sólidas, suspensões, patches transdérmicos 
indispensável realizar ensaios in vitro para predição da
biodisponibilidade / bioequivalência
DISSOLUÇÃO!!!!
Meio: 900 mL de tampão acetato pH 4,5 
+ 1,5 % LSS a 37 °C
Aparato 2 a 100 rpm
Meio: 900 mL de tampão acetato pH 4,5 + 
0,25 % LSS a 37 °C
Aparato 2 a 100 rpm
O método não tem poder 
discriminativo
O método tem poder 
discriminativo
REF
CANDIDATOS
MÉTODOS IN VITRO TEM QUE SER BEM 
DESENVOLVIDOS
Perfis equivalentes  resultado 
artificial (muito LSS utilizado!!)
O caso do borato pH 11.
• Fármaco de caráter ácido, pka =
8,5.
• Insolúvel no pH fisiológico (1,2 – 6,8)
• Referência e genérico
apresentaram perfis equivalentes
em tampão pH 11!!!............
O método de dissolução deve ser muito bem desenvolvido, para assegurar
que o genérico realmente apresente liberação equiparável ao referência.
 Escolha do meio na faixa de pH fisiológica (solubilidade e condições de
não saturação)
 Necessidade de tensoativo  somente fármacos classe II e IV do SCB;
menor quantidade possível!!!!!
 Velocidade de rotação (50, 75 ou 100 rpm  DE ACORDO COM
SOLUBILIDADE DO FÁRMACO); aparato 2 (LIBERAÇÃO IMEDIATA); aparato
3 (LIBERAÇÃO ENTÉRICA OU PROLONGADA)
Fármacos Classe I (alta solubilidade e permeabilidade)
 FDA: apenas o ensaio de dissolução é suficiente
 Não é necessário o estudo de bioequivalência:
fármaco é altamente solúvel e permeável.
 Novas propostas: ensaio com coleta única a 15
min: quantidade de fármaco dissolvido deve ser,
pelo menos, 85% (não oficiais)
 Ensaio de desintegração: 5 – 10 min (não oficial)
Referência x Genérico
CLASSE 1 – AS e AP
Características físico-químicas (polimorfismo e 
tamanho de partícula) não interferem na 
solubilidade
Formulações tendem a serem equivalentes com 
relação à dissolução
REF
TESTE
Biowaiver - guides
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70
Classe 1
15 min, pelo 
menos 85%
Fármacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade)
 Fármaco é altamente solúvel, mas tem problemas de absorção...
O mecanismo de absorção deve ser muito bem conhecido
(transporte ativo, biotransformação hepática, etc?)
Proposta FDA: ensaio com coleta única a 30 min: quantidade de
fármaco dissolvido deve ser, pelo menos, 85%
Atualmente bioequivalência ainda é necessária
CLASSE 1 DO SCB
Fármacos Classe II e IV (baixa solubilidade)
 PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO (RDC 31/2010)
 Comparação estatística de cada ponto dos perfis do medicamento
referência e genérico
 Liberação imediata, entérica (fase não-ácida)  ANOVA; Liberação
prolongada: f1 e f2
 Classe IV Agravante: baixa permeabilidade!!!!
Se resultados do estudo de perfil de dissolução comparativo forem
satisfatórios BIOEQUIVALÊNCIA
Fármaco classe II SCB (BS)
Os perfis apresentam equivalência?
Teste – candidato a 
genérico
Referência
A simples representação visual dos perfis não 
permite dizer se eles são equivalentes! 
deve-se usar estatística dos comparação
Média de 6 cubas
Liberação imedita: por volta de 85%
TESTE
Time Ref.1 Ref.2 Ref.3
(min) F(%) F(%) F(%) Mean SD RSD(%)
0 0 0 0 0 0
5 69,1 71,4 71,8 70,8 1,5 2,1
10 72,9 74,3 73,7 73,6 0,7 0,9
15 74,2 75,5 76,1 75,3 1,0 1,3
20 76,4 78,2 77,1 77,2 0,9 1,2
30 78,1 79,2 77,9 78,4 0,7 0,9
45 81,1 79,2 80,6 80,3 1,0 1,2
60 81,7 82,1 81,1 81,6 0,5 0,6
REFERÊNCIA
Time Test.1 Test.2 Test.3
(min) F(%) F(%) F(%) Mean SD RSD(%)
0 0 0 0 0 0
5 44,84 54,29 69,28 56,13 12,32 21,95
10 55,57 66,72 76,30 66,20 10,37 15,67
15 62,86 76,04 80,88 73,26 9,33 12,73
20 75,00 78,44 81,88 78,44 3,44 4,38
30 82,25 85,45 85,38 84,36 1,82 2,16
45 82,77 84,61 82,42 83,27 1,18 1,41
60 81,40 86,48 85,19 84,36 2,64 3,13
TESTE DE 
COMPARAÇÃO 
DE MÉDIAS
Liberação 
imediata
Teste T – comparação de médias
Time n_R Mean_R SD_R n_T Mean_T SD_T
Diff_Mea
n
P_value
(min) F(%) F(%) T-R
0 3 0 0 3 0 0 0 1
5 3 70,76 1,48 3,00 56,13 12,32 14,63 0,11
10 3 73,64 0,67 3,00 66,20 10,37 7,45 0,28
15 3 75,26 0,99 3,00 73,26 9,33 2,00 0,73
20 3 77,25 0,93 3,00 78,44 3,44 -1,19 0,59
30 3 78,38 0,69 3,00 84,36 1,82 -5,98 0,01
45 3 80,31 0,99 3,00 83,27 1,18 -2,96 0,03
60 3 81,64 0,52 3,00 84,36 2,64 -2,71 0,16
Em um teste de comparação de médias, p < 0,05 indica que as 
médias são estatisticamente diferentes entre si.
Valor-p 
componente de 
significância do 
resultado
Nível de confiança 
95%
p > 0,05  as 
médias não são 
significativamente 
diferentes
p < 0,05  as 
médias são 
significativamente 
diferentes
Fármaco classe II SCB (BS)
Os perfis apresentam equivalência?
Teste – candidato a 
genérico
Referência
Médias diferentes em 30 e 45 min  para 
melhorar MODIFICAR O PRODUTO
Os perfis 
apresentam 
equivalência?
CRITÉRIOS DE EQUIVALÊNCIA IN VITRO: liberação prolongada
F1 (fator de diferença): 0 a 15
F2 (fator de semelhança): 50 a 100
RDC 31/2010 – Comparação 
de perfis de dissolução
“Regras” para utilizar f1 e f2
a) empregar, no mínimo, cinco pontos de coleta; 
b) incluir apenas um ponto acima de 85% de dissolução para ambos os 
produtos;  não aplicável para liberação imediata
c) para permitir o uso de médias, os coeficientes de variação para os 
primeiros pontos (15 minutos, por exemplo) não devem exceder 20%. 
Para os demais pontos considera-se o máximo de 10%; 
f2 (problema) = 68,2 perfisequivalentes
TEM QUE DECORAR TUDO ISSO??????
DD SOLVER®
Software do Excel® voltado para avaliação de perfis de dissolução
Não é o único, mas é o mais intuitivo e mais utilizado  grátis e livre!!
Permite um estudo estatístico completo dos perfis de dissolução 
obtidos  comparação por ANOVA, f1 e f2
Avaliação da cinética de dissolução  DIVERSOS MODELOS!!!
CONCEITOS
Como o medicamento se 
comporta no nosso 
organismo?
E se existisse um software 
capaz de responder a essa 
pergunta????
Testes in silico
- Softwares preditivos de 
biodisponibilidade.
- Curva plasmática é gerada a 
partir de diversas 
características físico-
químicas do fármaco, 
FORNECIDAS pelo usuário.
- Solubilidade na faixa fisiológica de 
pH
- Tamanho de partícula
- Dose
- Excipientes (quali e quanti)
- Farmacocinética
- Log P (permeabilidade)
- pKa
- Densidade do fármaco
- Massa molar
- DISSOLUÇÃO
GASTROPLUS ® 
- Marcelo Dutra Duque (Unifesp)
Tecnologias de semi-sólidos
Prof. Ms. Leandro Giorgetti
PROVA N2  08/12
Estudo de caso  CANCELADO mas será 
feita revisão no dia 01/12.
Prova 6, Caderno 3,0, APS 1,0
• Emulsões  mistura de dois líquidos imiscíveis, em que um está
finamente distribuído na forma de gotículas no outro, pela ação de um
agente emulsificante (tensoativo).
• As gotículas possuem diâmetro muito reduzido (0,1 – 200 micra) e são
praticamente imperceptíveis
SEPARAÇÃO DE FASESEMULSÃO ADEQUADA
ESTABILIDADE DA EMULSÃO 
MANUTENÇÃO DA FASE HOMOGÊNEA (ÁGUA + ÓLEO)
Superfície laminar separando as 
fases
Aglomerados menoresAglomerados maiores
Gotículas dispersas 
na superfície
A interface entre dois líquidos
imiscíveis é um local de energia livre
decorrentes de um desequilíbrio nas
forças de coesão dos dois líquidos. Esta
energia faz com que a interface se
contraia para formar a menor área
interfacial possível .
Em uma emulsão a fase interna
sempre tende a formar gotículas
esféricas que representa a menor
área interfacial de líquido por unidade
de volume .
Tendência naturalO sistema sempre 
irá buscar reduzir a 
área interfacial!
Espontâneo DG < 0
Contra a tendência
Necessário o uso 
de AGENTE 
EMULSIFICANTE
DISPERSÃO DO ÓLEO NA ÁGUA 
NÃO-ESPONTÂNEO
Não-espontâneo 
DG > 0
- Via tópica (pele e mucosas); injetável
 Cremes (fase aquosa e fase oleosa): aplicação 
extensa
 Pomada (fase oleosa): muito mais viscoso, para 
aplicação local
 Pastas: alto teor de sólidos
 Géis: base unicamente aquosa
 Supositórios e óvulos: diversas bases que 
derretem no orifício retal ou vaginal
- Característica do fármaco: 
HIDROFÍLICO OU HIDROFÓBICO?
Determina em que fase o fármaco 
será solubilizado!!
- Local e extensão de aplicação
Bases oleosas  uso local e restrito 
(efeito oclusivo)  camada oleosa 
forma um filme protetor
Bases aquosas maior extensão, 
devido à boa fluidez
- ESCOLHA DE EMULSIFICANTES
A maioria dos agentes emulsificantes são compostos de substâncias
com moléculas contendo grupos polares e não-polares. Em uma
emulsão tal agente é adsorvido na interface entre as fases e,
assim, reduz a tensão interfacial.
Grupo polar 
fase aquosa
Grupo apolar 
 fase oleosa
- ESCOLHA DE EMULSIFICANTES
A maioria dos agentes emulsificantes são compostos de substâncias
com moléculas contendo grupos polares e não-polares. Em uma
emulsão tal agente é adsorvido na interface entre as fases e,
assim, reduz a tensão interfacial.
mistura EMULSÃO FORMADA APÓS 
POUCO TEMPO 
E DEPOIS DE ALGUNS DIAS 
/ SEMANAS?
Tensoativo 
particiona para 
fase oleosa
- COMO ESCOLHER O EMULSIFICANTE?
Um agente emulsificante pode ser
selecionado para uma determinada
aplicação, com base em seu equilíbrio
hidrofílico-lipofílico (EHL).
 EHL é definido como a razão entre o
peso percentual dos grupos hidrofílicos
sobre o peso percentual de grupos
hidrofóbicos da molécula.
20 -
HIDROFÍLICO
1 -
HIDROFÓBICO
TABELADO
EHL req = 
12,1
DEFINIÇÕES:
Os valores de EHL requerido pela mistura oleosa de uma formulação 
deve ser praticamente o mesmo do EHL do tensoativo.
Caso o valor de EHL dos tensoativos não correspondam ao EHL 
requerido, deve-se usar uma MISTURA DE TENSOATIVOS, COM 
PROPORÇÃO DEFINIDA!!
EHL req = 15
EHLs requeridos:
Óleo mineral (parafina líquida) = 12
Lanolina = 10
Álcool cetílico = 15
ETAPAS
PORCENTAGEM!
PORCENTAGEM X 
EHL REQUERIDO 
EHL requerido = 
12,1
Não encontra 
correspondente 
na tabela
MISTURA DE 
TENSOATIVOS!!!
 Testando uma mistura de Span 80 (EHL = 4,3) e Tween 80 (EHL = 15) 
 quais as quantidades de cada tensoativo??
Lembrando que: 
EHL requerido = 12,1
Quantidade total de tensoativo na fórmula = 5 g = 100 % = 1,00 
S + T = 1,00 (S x EHLS) + (T x EHLT) = 12,1
• (S x EHLS) + (T x EHLT) = 12,1
S + T = 1,00 S = 1 - T
• (1-T) x (EHLS) + (T x EHLT) = 12,1
• (1-T) x (4,3) + (T x 15) = 12,1
• 4,3 – 4,3T + 15T = 12,1 T = 0,728 Fração de 
tween 80
Span 80 .................................1,36 g
Tween 80 .............................. 3,64 g
Água.......................................QSP 100 g
EHL requerido = 12,1
EHL = 12,1
TOTAL DO SISTEMA EMULSIFICANTE = 45g + 55g = 100 g
Fração Span = 45 / 100 = 0,45
Fração Tween = 55/ 100 = 0,55
(S x EHLs) + (T x EHLt) = 0,45 x 4,3 + 0,55 x 15 = 10,19 
TOTAL FASE OLEOSA = 30 + 2 + 3 = 35 g
 OM: 30 / 35 = 0,857 x 12 = 10,284 
 LAN: 2 / 35 = 0,057 x 10 = 0,570
AC: 3 / 35 = 0,085 x 15 = 1,275
EHLreq = 12,14
TOTAL SISTEMA EMULSIFICANTE = 5% de 500 g = 0,05 x 500 = 25 g
S + T = 1,0  S = 1-T
(S x EHLs) + (T x EHLt) = 14
(1-T) . 4,7 + 16,7.T = 14
4,7 – 4,7.T + 16,7 = 14
12.T = 9,3  T = 0,775 (fração Tween)
Quant Tween em g = 0,775 x 25 = 19,375 g  5,625 Span
Como principio geral, o processo é realizado
submetendo os líquidos a agitação violenta.
O tipo de agitação mais adequado para a
emulsificação é aquele que submete uma
grande gota da fase interna a corte.
Por essa ação as gotas são deformadas e
quebradas em pedaços menores, mais
finamente dispersas enfim gotículas.
• Preparação inicial  FASES SEPARADAS!!!
• Tensoativo é adicionado à fase externa, que é 
sumetida à agitação;
• Em seguida, a fase interna é adicionada 
lentamente.
• Preparação de cremes: homogeneizador de alta pressão
O homogeneizador de alta pressão é um
equipamento dotado de bomba de pistões
de alta pressão com válvulas especiais
denominadas válvulas homogeneizadoras.
O produto entra na sede da válvula, cuja
saída é fechada por um êmbolo e pelo
aperto de uma mola ou pistão
hidráulico.
• Preparação de cremes: homogeneizador de alta pressão
Bombeamento a alta velocidade
•Pela pressão do produto, este êmbolo recua uma fração
de milímetro e o produto sai por essa folga a
uma velocidade extremamente elevada (até 300
m/s), colidindo contra um anel de impacto disposto em
volta da válvula. Pela queda brusca de pressão e
o impacto, as partículas de sólidos ou líquidos suspensas
no produto se fracionam em partículas extremamente
pequenas, na faixa de 0, 1 a 10 micras, de acordo as
condições de operação.
A B
Tecnologias de formas 
líquidas
Prof. Ms. Leandro Giorgetti
Preparações líquidas que contém uma ou mais
substâncias químicas dissolvidas em um solvente
adequado ou em uma mistura de solventes
mutualmente miscíveis.
Vias de administração: oral, tópica, ocular, otológica,
oftálmica e parenteral  diversidade de opções
TODOS OS COMPONENTES SÃO SOLÚVEIS 
fármaco completamente dissolvido 
biodisponibilidade (oral, parenteral)
Crianças e idosos deglutição
- Colírios, otológicos e errinos
Formas farmacêuticas, líquidas
ou pastosas, destinadas à
aplicação nas vias oculares,
auriculares e nasais
Isotonia (0,9%) da concentração
final; (pH = 7,4 neutro)
LOCAL!!
- Colírios, otológicos e errinos
Viscosidade (Lei de Stokes – Aula de
suspensões)
- Ordem de 10-3 Poise
- Propriedades das gotas: volume e formato
fixo (anatomia do bico + viscosidade da
formulação); únicas e com frequência
constante.
Única e 
frequência 
constante 
controleda dose
- Colutórios
- Tratamento local na mucosa bucal e
gengiva
- Produtos mais modernos  LIVRES
de álcool (e a sensação de frescor e
ardência?)  eucaliptol + mentol +
salicilato de metila
Desvantagens:
- Desafios com estabilidade formulação contém ÁGUA! 
pH Microbiológica Química
Conservantes Antioxidantes / 
Quelantes (EDTA)
Sais - tampão
Desvantagens:
- SABOR – fármaco já está
dissolvido na solução 
potencializam as
características organolépticas
Desvantagens técnicas:
- Variação de dose
Associado à medida do volume
- Transporte dos produtos
• Vazamentos; condicionamento a 
temperaturas frias (vacinas)
- ÁGUA (Farmacopeia)  Água para uso farmacêutico
Qual tipo?  nível de purificação
PURIFICADA, ULTRAPURIFICADA E INJETÁVEL
 EXCIPIENTES PARA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA
CAP 10 FB6 – ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO
- EXCIPIENTE para formas farmacêuticas não parenterais e 
em formulações magistrais (ex. soluções)
- Condutividade: 0,1 – 1,3 uS/cm (ÍONS) SIEMENS
- COT = 0,050 mg/L (carbono orgânico total)
- Endotoxinas < 0,25 UI/mL
- Bactérias totais < 100 UFC/mL (unidade formadora de 
colônia)  NECESSÁRIO CONSERVANTE
- OBTENÇÃO PRINCIPAL: Osmose reversa
FILTROS DE MEMBRANA 
POLIMÉRICA E CARVÃO 
ATIVADO
Mp RETENÇÃO DE 
PARTÍCULAS; C.A. 
retenção íons
- EXCIPIENTE para formas farmacêuticas não parenterais e 
em formulações magistrais (ex. soluções)
- Condutividade: 0,055 – 0,1 uS/cm
- COT = 0,05 mg/L
- Endotoxinas < 0,03 UI/mL
- Bactérias totais < 10 UFC/ 100 mL = 0,1 UFC / mL
- OBTENÇÃO PRINCIPAL: Processo de ultrafiltração
Filtro 
esterelizante
- EXCIPIENTE para formas farmacêuticas parenterais de 
pequeno e grande volume
- É praticamente estéril
- Condutividade: 0,055 – 0,1 uS/cm
- COT = 0,05 mg/L
- Endotoxinas < 0,03 UI/mL
- Bactérias totais < 1 UFC/ 100 mL = 0,01 UFC
- ÁLCOOL
Co-solvente  para fármacos que não solubilizam em água
(soluções hidroalcoólicas (20 – 30%), como elixires)
- GLICERINA (5%)
Apresenta boa propriedade co-solvente perante AQUECIMENTO, 
com sabor adocicado e característico.
Origem vegetal (óleo de coco) e animal (banha de porco) 
abundante
Diversas propriedades: emoliente, umectante, hidratante.
- PROPILENOGLICOL
Excelente propriedade co-solvente quando misturado com a 
água em pequenas quantidades
Maiores quantidades  Maior viscosidade: DIMINUI
solubilização
Diversas propriedades: emoliente, umectante, hidratante.
- SORBITOL
Excipiente de escolha para conferir 
sabor à formulação, com baixíssima 
propriedade co-solvente.
PRÉ-FORMULAÇÃO – Solubilidade 
Solubilidade 
“química”
1 g de fármaco  20,3 mL
de água + glicerina 4% 
SOLÚVEL
Solubilidade em Água / propilenoglicol (1%) = 12,9 mg / mL
12,9 mg fármaco ------------- 1 mL solvente
1000 mg fármaco ------------ x mL solvente
x = 77,5 mL de solvente
PRÉ-FORMULAÇÃO: Degradação forçada
- Aplicada somente ao fármaco, que é 
submetido à condições de estresse como 
hidrólise, aquecimento e exposição à luz.
- HIDRÓLISE
- Ensaio de refluxo a
quente, utilizando HCl
0,1M, NaOH 0,1M, e
H2O2 (H2O + O2)
PRÉ-FORMULAÇÃO: Propriedades de ionização 
pKa (ácido) = 7,2
pH 9,0pH 5,5
SOLUÇÃOSUSPENSÃO
IONIZADANÃO-IONIZADA
PRÉ-FORMULAÇÃO: Odor e sabor
LÍNGUA 
ELETRÔNICA
FORMULAÇÃO:
- Na maioria das vezes, há mais soluto do que 
solvente SATURAÇÃO
COMO EVITAR A SATURAÇÃO?
Emprego de calor
Aumento de temperatura --> solubilização
ESTABILIDADE TÉRMICA
Tamanho de partícula
Redução do tamanho de partícula maior 
área superficial
Especificação de tamanho de partícula da 
matéria-prima  FORNECEDORES!!
Agentes solubilizantes
Agentes solubilizantes –
excipientes com função
tensoativa (ex:LSS)
-Polímeros: Kolliphor,
Soluplus - BASF
Agitação intensa  eleva a
energia do sistema e aumenta a
solubilização
Suspensão  agitação mais branda
para não dissolver as partículas
HIDRODINÂMICAS DIFERENTES
Material:
Aço inoxidável 316L –
“aço farmacêutico”
-Estável à corrosão e à variação de
pH
-Superfície perfeita e lisa  evita
retenção de partículas
-Vidro (âmbar ou transparente??) 
-Plástico (PET –polietileno tereftalato)
-Plástico (PEAD –polietileno de alta densidade)
Produtos BIOLÓGICOS constituídos
por ANTÍGENOS (agentes patógenos)
que, uma vez inoculados no
organismo, estimulam resposta
imunológica através da produção de
ANTICORPOS, fornecendo proteção
duradoura ao paciente e ajudando a
prevenir doenças infecciosas.
INATIVADOS ATENUADOS CODIFICADOS
Patógenos inteiros
ou fracionados
INERTES
Segura, porém
exige mais doses.
Patógeno
enfraquecido em
meios desfavoráveis
Apenas uma dose*, 
porém de risco para 
imunodeprimidos
Segmentos de 
nucleotídeos patógenos
que estimulam
anticorpos específicos
Apenas uma dose*, 
INEDITISMO E 
VALOR ALTO.
Identificação do 
patógeno (estabilidade, 
pureza) – pré-formulação
Escala piloto
Desenvolvimento clínico 
(fases pré-clínica, I, II e III)
Registro do órgão 
sanitário
Produção industrial
Cultivo / 
Upstream
PROCESSAMENTO / 
DOWNSTREAM
Separação do concentrado contendo 
patógeno 
(ex. LIOFILIZAÇÃO congelamento e 
sublimação de líquidos).
PROCESSAMENTO / 
DOWNSTREAM
Inativação / fragmentação: 
formaldeído, detergentes, 
temperatura, luz / UV
Concentrado liofilizado
CONCENTRAÇÃO
+ cromatografia, filtração esterilizante, etc.
FORMULAÇÃO
Potencializadores de 
resposta imune: sais de 
alumínio
Estabilizantes  sais pra 
tamponamento e pra manutenção 
de temperatura (pressão de vapor)
Conservantes  bactérias e 
fungos
ENVASE
Envase, inspeção visual, 
rotulagem, acondicionamento
CONTROLE
Controle físico-químico e 
microbiológico, estabilidade
DISSOLUÇÃO de 
MEDICAMENTOS
Prof. Ms. Leandro GiorgettiAvaliação da performance 
da formulação
Desenvolvimento
Pré-formulação
CONCEITOS
Como o medicamento se 
comporta no nosso 
organismo?
Via oral 
variação de pH 1,2 – 6,8
CONCEITOS
Quantificar % 
fármaco dissolvida
O QUE É DISSOLUÇÃO
Dissolução é um processo no qual um sólido interage com
um solvente, dando origem à uma solução.
- Sólido se tornando líquido (X)
- Sólido assume a forma aquosa ()
Importante: afinidade sólido/solvente
• O ensaio de dissolução pode ser
definido como a quantificação do
fármaco dissolvido, contido numa
forma farmacêutica, por unidade
de tempo, sob condições
padronizadas de temperatura,
meio, agitação, interface sólido-
líquido, etc.
• É um ensaio farmacêutico!!
ENSAIO DE DISSOLUÇÃO – (ensaio de desempenho)
Rotação do aparato – 50, 75 ou 100 rpm
Temperatura – 37º C
Cubas de dissolução – 500, 750, 900
ou 1000 mL, contendo meio aquoso 
dentro da faixa fisiológica de pH 
1,2 a 6,8
Aparato de 
dissolução
PERFIL DE DISSOLUÇÃO – LIBERAÇÃO IMEDIATA!
Produtos com 
comportamento 
diferente de 
liberação
A
B
Revestimento 
álcool polivinílico
Para garantir 
estabilidade, 
marketing  SOLÚVEL
PERFIL DE DISSOLUÇÃO – LIBERAÇÃO IMEDIATA!
Produtos com 
comportamento 
diferente de 
liberação
A
B
PERFIL DE DISSOLUÇÃO – LIBERAÇÃO ENTÉRICA
Fase ácida – fármaco é protegido na 
formulação (revestimento entérico)
Fármaco 
protegido
Fase entérica (pH 4,5 a 6,8) 
intestino delgado e grosso
POLÍMERO DE REVESTIMENTO INSOLÚVEL 
EM HCl Eudragit, Metacrilato
PERFIL DE DISSOLUÇÃO – LIBERAÇÃO PROLONGADA
/
POLÍMEROS MODULADORES DE 
LIBERAÇÃO (HPMC K15 e K100)
MATRIZ POLIMÉRICA
DISSOLUÇÃO 
PROLONGADA
- Ideal para espécies que 
flutuam na cuba, como 
cápsulas, pellets, etc.
- Em desuso, devido à pobre
capacidade de agitação do 
meio.
HIDRODINÂMICA
/
- Aparato mais utilizado, 
em virtude da eficiência 
de agitação do meio 
hidrodinâmica
- Excelente para avaliação 
de formulações de 
liberação imediata.
ATRAVÉS DO USO DA ÂNCORA
(SINKER) É POSSÍVEL REALIZAR
ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO DE
FORMAS MENOS DENSAS DO QUE
ÁGUA (CÁPSULAS E PELLETS),
EMPREGANDO O APARATO 2
Aparato 1 
nunca é a melhor opção.
- Aparato de escolha para 
avaliação de formulaçõesde 
liberação entérica e 
prolongada
• O ensaio de dissolução é considerado o teste mais importante em uma 
análise farmacêutica
• Relação direta:
DISSOLUÇÃO
BIODISPONIBILIDADE
Para sólidos orais, a solubilidade se insere no contexto do 
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (Amidon, 1995)
Solubilidade 
Solubilidade
Critérios (FDA- 2000)
• Fármaco altamente solúvel: a maior dose deve se dissolver 
em 250 mL de água em pH na faixa de 1 – 7,5
• Fármaco altamente permeável: absorção > 90%
•Produto de dissolução rápida: pá ou cesta em diferentes 
valores de pH - 85% de fármaco dissolvido em 15 minutos
Classe I (AS e AP)
• Fármaco bem absorvido!
• Produtos de dissolução muito rápida (> 85% em 15 min)
• Fator limitante para absorção: velocidade de esvaziamento 
gástrico
• A dissolução não é fator limitante para a absorção
Classe II (BS e AP)
•O fármaco é bem absorvido, mas dependente da 
velocidade de dissolução do produto
•Portanto: absorção controlada pela dissolução
•Grande dependência da formulação
•Dissolução é etapa limitante da absorção
Classe III (AS e BP)
•O fármaco não é bem absorvido pelo organismo!
•A permeabilidade do fármaco à parede intestinal é o 
fator limitante para a absorção
•Absorção muito variável
Alta permeabilidade 
> 90%
Classe IV (BS e BP)
•Fármacos com sérios problemas de absorção! 
garantir a dissolução
TENHO UM PRODUTO!!
COMO FAZER A DISSOLUÇÃO??? MÉTODO DA DISSOLUÇÃO
SOLUBILIDADE
CARACTERÍSTICA DO FÁRMACO
FATORES QUÍMICOS
- pKa
- Grupos ionizáveis
- Grupos substituintes
FATORES FÍSICOS
- Tamanho de partícula
- Polimorfismo
ENSAIO DE SOLUBILIDADE
• Indispensável para o desenvolvimento de métodos de
dissolução.
• Auxilia no entendimento da natureza química do fármaco
(necessidade de tensoativo).
• Constata eventuais diferenças entre matérias-primas de
diferentes fornecedores (tamanho de partícula,
polimorfismo, etc.)
• Permite escolher o meio e o volume mais adequado
(condições de não-saturação).
SOLUBILIDADE
• Necessário para o estabelecimento das
“CONDIÇÕES SINK”
NÃO-SATURAÇÃO DO FÁRMACO NA CUBA DE 
DISSOLUÇÃO
 O meio e volume da cuba são capazes de dissolver, 
com folga (3 a 4 vezes), a dose do produto.
DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE
Método do equilíbrio (saturação, shake-flask).
NT 003/2013
- Obtenção da saturação do fármaco, em
determinado meio, e sua quantificação nesse
ponto.
DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE
1. Método do equilíbrio
Saturação com excesso de 
ativo
FILTRAÇÃO / 
CENTRIFUGAÇÃO
Quantificação
SOLUBILIDADE E DISSOLUÇÃO
Dose = 200 mg
Considerando um volume 
de 900 mL, é possível 
utilizar HCl 0,1N, tampão 
pH 4,5 ou tampão pH 6,8 
na dissolução?m
g 
/ 
m
L
HCl 0,1  3,46 x 900 = 3114 mg
pH 4,5  3,99 x 900 = 3591 mg
pH 6,8  3,44 x 900 = 3096 mg
3,22 x 250 = 805 mg  ALTA SOLUBILIDADE
SOLUBILIDADE E DISSOLUÇÃO
Solubilidade (HCl 0,1N) = 3,46 mg/mL x 900 mL = 3114 mg
É possível utilizar HCl 0,1N, tampão pH 4,5 ou tampão pH 6,8 na 
dissolução?
Solubilidade (pH 4,5) = 3,99 mg/mL x 900 mL = 3591 mg
Solubilidade (pH 6,8) = 3,44 mg/mL x 900 mL = 3096 mg
-500 mL
-Água
SOLUBILIDADE E DISSOLUÇÃO
Dose = 200 mg
É possível utilizar 
900 mL do tampão 
pH 6,8 como meio 
de dissolução?
0,14 mg/mL x 900 mL = 126 mg
0,14 x 1000 = 140 mg
SOLUBILIDADE E DISSOLUÇÃO
É possível utilizar o tampão pH 6,8 como meio de dissolução?
Solubilidade (pH 6,8) = 0,14 mg/mL
0,14 mg/mL x 900 mL = 126 mg 
(Dissolução – condições de não-saturação!!) 
UTILIZAÇÃO DE TENSOATIVOS
• Tensoativos são recomendados para aumentar a solubilidade de
fármacos quando as condições de não-saturação não são
atingidas.
• Concentrações usuais: 0,05 – 1,0%
• Mais utilizados:
• Lauril sulfato de sódio (LSS);
• Polissorbato 80 (Tween 80);
• Kolliphor® EL, Lutrol®, Soluplus® (BASF S.A.)
pH 6,8 = 0,14 mg/mL
pH 6,8 + 0,1% LSS = 0,35 mg/mL x 900 = 315 mg 
pH 6,8 + 0,5% LSS = 0,62 mg/mL x 900 = 558 mg
pH 6,8 + 1,0% LSS = 0,96 mg/mL x 900 = 864 mg
UTILIZAÇÃO DE TENSOATIVOS
• Dar preferência à menor concentração de
tensoativo possível (que atenda às
condições de não-saturação).
• PERDA DO PODER DISCRIMINATIVO
DO MÉTODO DE DISSOLUÇÃO
UTILIZAÇÃO DE TENSOATIVOS
Meio: 900 mL de tampão acetato pH 4,5 
+ 1,5 % LSS a 37 °C
Aparato 2 a 100 rpm
Meio: 900 mL de tampão acetato pH 
4,5 + 0,25 % LSS a 37 °C
Aparato 2 a 100 rpm
Agitação do aparato
50, 75 e 100 rpm
Utilizar rotações muito altas (150 rpm +)  perda do poder 
discriminativo do método!!
De forma geral: 50 e 75 rpm  fármacos de alta solubilidade
De forma geral: 75 e 100 rpm  fármacos de baixa 
solubilidade
• A dissolução é fundamental para entender o comportamento do
produto no trato gastrointestinal.
• Não é uma SIMULAÇÃO
• Tem caráter preditivo biodisponibilidade / bioequivalência
• Apesar dos métodos oficiais, é preferível desenvolver o método de
dissolução do seu produto (a partir do estudo de solubilidade do
SEU fármaco).
• Para fármacos não solúveis, a utilização de tensoativos deve ser
feita racionalmente.
Tecnologias de suspensões
Prof. Ms. Leandro Giorgetti
• Suspensões  dispersões de partículas
sólidas e insolúveis dispersas em uma fase
contínua (meio aquoso, na maioria das
vezes).
• Para fases dispersas com até 1 micra, as
suspensões são denominadas DISPERSÕES
COLOIDAIS (ex: leite de magnésia)
• Suspensões bem formuladas
• Homogeneidade (agitação – medicação)
• Facilidade de ressuspensão
• Ausência de grumos significativos
1 ou 2 agitações
 Características organolépticas; estabilidade física
e microbiológica (comum com outras formas
líquidas)
Fácil ressuspensão
(partículas mais 
dispersas, 
homogêneas, 
porosidade alta)
Difícil ressuspensão
(partículas 
aglomeradas, 
heterogêneas, 
porosidade baixa)
Espaços entre as 
partículas
POROSIDADE
Floculadas maior 
volume de 
sedimentação
POUCA 
POROSIDADE
A B
Na divisão do sólido em partículas cada vez menores
(MICRONIZADAS), a energia livre aumenta:
DG
ADIÇÃO DE TENSOATIVO 
 diminui a tensão 
interfacial
2Al(s) + 6HCl = 2AlCl3 + 3H2(g)
exotérmica
- Tanto na forma de bolinha ou 
tira, a Ea é a MESMA
- Diferença é o tempo que leva 
para alcançar o estado do 
complexo ativado!! No caso das 
tiras, esse tempo é menor, 
portanto, velocidade é MAIOR!Pouco contato do Al 
com HCl
Elevado contato do 
Al com HCl
Sedimentação: tendência das partículas suspensas no
meio líquido em depositar no fundo do recipiente por
ação da gravidade. A Lei de Stokes explica o fenômeno:
Reologia (propriedade de fluxo)
• O aumento da viscosidade do veículo tem sido o recurso
mais empregado para melhoria da estabilidade das
suspensões.
• Limitações:
Escoamento no enchimento e administração
Espalhamento adequado (uso tópico)
Passagem por seringas e agulhas (injetáveis)
Vazão
Cargas eletrostáticas: potencial Zeta
Água PURIFICADA
condutividade máx 1,3 uS
contém íons (Na+, Cl-, K+....)
Cargas eletrostáticas: potencial Zeta
As cargas eletrostáticas (+ ou -) na superfície 
das partículas são devidas a:
Ionização das moléculas na superfície; cargas 
aparentes (moléculas polares)
Adsorção de íons do meio líquido.
Cargas eletrostáticas: potencial Zeta
Quanto maior o potencial
Zeta (em módulo), maiores
as forças de repulsão entre
as partículas e maior é a
tendência de um sedimento
compacto (caking).
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Potencial zeta
ZetaSizer®
Potencial zero = 
ponto isoelétrico
Variação do pH  H+ ou OH- cargas 
positivas ou negativas
- Via oral (formulações ressuspendidas a partir de pó)
- Tópica (fase sólida dispersa em cremes)
- Injetável (liberação imediata e controlada)
- TAMANHO DE PARTÍCULA
Deve ser controlado  partículas grandes podem causar irritação, 
além de interferir na velocidade de sedimentação.
Como produzir??
Como analisar???
Exigência na padronização do tamanho 
de partícula é maior em relação a 
outras formas farmacêuticas.
- TAMANHO DE PARTÍCULA
Micronizador Análisede tamanho de partícula - distribuição
PÓ + ÁGUA COMO DISPERSAR???
PÓ + ÁGUA COMO DISPERSAR???
Agentes MOLHANTES Tensoativos
• Tween 80 (polissorbato)  via oral, máximo 0,5% (não-
iônico)
• Lauríl éter sulfato de sódio ou dioctilsufossuccionato (via 
tópica)
• Via parenteral (polissorbatos de alta pureza ou Poloxamer
(copolímero de polioxietileno + polioxipropileno) 
RESTRIÇÕES (cuidado com contaminantes)
PÓ + ÁGUA COMO DISPERSAR???
Agentes FLOCULANTES 
• Eletrólitos (defloculação é característico de um sistema 
com predominância de apenas uma carga)  sais 
sódicos para neutralizar cargas e diminuir o potencial 
zeta
• Tensoativos iônicos (LSS) - aniônico
• Agentes poliméricos (alginatos, celuloses, carbômeros)
Sedimento compactado 
pouco poroso;
Agente floculante anula 
cargas
Sedimento 
altamente poroso
PROMOTORES DE VISCOSIDADE
Necessários para bom ESCOAMENTO da formulação
• Goma xantana (Keltrol)  polissacarídeo 
aniônico, muito solúvel em água e em ampla 
faixa de pH. Concentração usual = 2%.
• Metilcelulose (Methocel)  polímero semi-
sintético disponível em diferentes graus de 
viscosidade (K4, K15, K100, etc). Não iônico e 
estável em ampla faixa de pH.
PROMOTORES DE VISCOSIDADE
Necessários para bom ESCOAMENTO da formulação
• Silicatos hidratados (bentonita, silicato de 
magnésio e alumínio e hectorita)  possuem 
alta capacidade de adsorção de água e formam 
géis com quantidades que variam de 0,5 a 3,0%
• Carbômeros Utilizados para via tópica
OUTROS COMPONENTES
- Conservantes parabenos e fenoxietanois (Fenoben)
- Reguladores de pH  ácido cítrico 30%  favorece o ponto isoelétrico
- Antioxidante  previne degradação química
- Aromas e edulcorantes  ORGANOLÉPTICAS
floc
viscosidade
agitação
Agente molhante
Agentes floculantes
homogeneizador
Estabilidade física  avaliação por espalhamento de luz
F = p.r.h.v
(Equação 1)
Em que:
F = força de fricção da partícula no fluido;
r = tamanho da partícula, em mm;
h = viscosidade do fluido
v = velocidade de sedimentação da partícula
sobrenadante
A B
TESTE
REF
TESTE