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Universidade de Brasília
TRABALHO DE TOXICOLOGIA- AMETRINA
Alunas: 
Caroline Matos Ribeiro Matrícula: 140018174
Louise Muniz Pereira					Matrícula: 130031411
Curso: Farmácia
Professor: 
AMETRINA
ABSORÇÃO
Absorção, biotransformação e excreção da ametrina foram rápidas depois de administrada a dose oral em ratos. Em 24h, 52% da ametrina foi excretada na urina, 18% nas fezes e dentro de 72 horas a eliminação estava quase completa quando mais 6% haviam sido excretados na urina, 14% nas fezes e < 2% permaneceram na carcaça. Após 6 h, os níveis de (14) C-ametrina foram máximos nos órgãos de absorção, biotransformação e excreção pelo estômago, fígado e rins, bem como no baço e no pulmão, mas estes níveis diminuíram com o tempo, embora os níveis sanguíneos se mantivessem constantes durante 72 h. 1
The Chemical Society. Foreign Compound Metabolism in Mammals. Volume 1: A Review of the Literature Published Between 1960 and 1969. London: The Chemical Society, 1970., p. 82
DISTRIBUIÇÃO
Foi administrada ametrina marcada com anel oralmente a ratos Sprague Dawley machos e fêmeas e mediu-se a distribuição do marcador nos tecidos às 6, 48 e 72 horas após a dosagem. Distribuição tecidual em 6 horas foi maior no rim, seguido por fígado, baço, sangue, pulmão, gordura, carcaça, cérebro e músculo. Os níveis sanguíneos permaneceram relativamente constantes durante 72 horas após a dosagem, enquanto todos os outros tecidos diminuíram rapidamente para <0,1% da dose por grama de tecido. 1
USEPA; Health Advisories for 50 Pesticides p.4 (1988) PB88-245931
METABOLISMO
A ametrina foi administrada oralmente em grupos de seis ratos Sprague Dawley machos e seis fêmeas. Quando o marcador estava na cadeia lateral de isopropilo, 41,9% do marcador apareceram como CO2. Quando o marcador estava na cadeia lateral etilo, 18,1% do marcador apareceram como CO2. Isto indicou que as cadeias laterais foram metabolizadas extensivamente. Quando o anel foi uniformemente marcado com carbono-14 e o composto alimentado oralmente a ratos, 58% foram excretados na urina, mas não foi determinado se a excreção do composto original ou metabolitos tinham ocorrido. 
USEPA; Health Advisories for 50 Pesticides p.4 (1988) PB88-245931.
O metabolismo da ametrina no rato é caracterizado principalmente por duas reacções concorrentes, desalquilação oxidativa e conjugação de glutationa. Os intermediários oxidativos de cadeia lateral foram observados principalmente no grupo isopropilo conduzindo os derivados de isopropanol e isopropionato e porções desalquiladas. Os conjugados de glutatina de ametrina e os seus metabolitos de tiometilo desalquilados eram aparentemente muito lábeis e estavam presentes nas excreções principalmente como mercapturatos. Outras vias menores incluíram desaminação hidrolítica, subsequente conjugação com sulfato e degradação de ametrina a um intermediário de mercaptano postulado antes da formação de S-glucurónido. Foi também observada alguma evidência para a formação de dissulfureto a partir do mercaptano do composto original na urina de animais altamente doseados de ambos os sexos. 
 Os metabolitos individuais podem ser rastreados a dois processos de degradação predominantes: clivagem de grupos alquila de cadeia lateral para dar principalmente porções de tiometil-s-triazina e glutationa, levando à formação de conjugados de cisteína, mercapturatos, mercaptanos, sulfuretos e dissulfetos. Microsomas preparados a partir de fígados de pacientes com 30 a 70 anos de idade submetidos a ressecção hepática foram incubados com atrazina de 6,3 a 1 000 uM, terbutilazina, terbutrina ou ametrina e as misturas de incubação foram analisadas quanto aos metabólitos. Os compostos produziram uma variedade de metabolitos indicativos de S-oxidação, N-desalquilação e oxidação em C de cadeia lateral. 
Os metabolitos foram formados por processos mostrando cinética bifásica, constantes de Michaelis para a primeira e segunda fases variando de 1. 4 a 20 uM e de 54 a 530 uM, respectivamente. Atracina, terbutilazina, ametrina ou terbutrina a 25 uM foi incubada com microssomas hepáticos humanos contendo substratos para citocromo-P4501A2 (CYP1A2), citocromo-P4502A6, citocromo-P4502D6, citocromo-P4502C9, citocromo-P4502C19, citocromo-P4502E1 ou citocromo- Isoenzimas P4503A4 (CYP3A4). Outras preparações microsomais foram incubadas com 25 ou 600 uM de S-triazinas na presença ou ausência de inibidores de alfa-naftoflavona (aNF), furafilina, quinidina, sulfafenazole, dietil-ditiocarbamato, gestodeno ou cetoconazol de vários citocromo-P450 específicos (P450), em concentrações 5 a 10 vezes maiores do que as suas constantes de inibição. 
As preparações microssômicas contendo substratos para CYP1A2 e CYP3A4 mostraram a melhor correlação com as taxas de metabolismo das S-triazinas. Apenas aNF e furafilina, inibidores de CYP1A2, inibiram o metabolismo das S-triazinas. Uma preparação microssomal de fígado humano com níveis elevados demonstrados de actividade de monooxigenase (FMO) contendo flavina e FMO-3 humano recombinante purificado foram incubadas com ametrina e terbutrina. Determinou-se a extensão da sulfoxidação dos dois compostos. Não foi detectada formação significativa de metabolitos sulfóxido, indicando que o sistema FMO não estava envolvido no metabolismo de S-triazinas por microsomas hepáticos humanos. 
Os autores deste artigo concluem que estes resultados identificam claramente o CYP1A2 como a principal isoenzima de fase I P450 que está envolvida no metabolismo de S-triazinas por microssomas de fígado humano. Uma preparação microssomal de fígado humano com níveis elevados demonstrados de actividade de monooxigenase (FMO) contendo flavina e FMO-3 humano recombinante purificado foram incubadas com ametrina e terbutrina. Determinou-se a extensão da sulfoxidação dos dois compostos. Não foi detectada formação significativa de metabolitos sulfóxido, indicando que o sistema FMO não estava envolvido no metabolismo de S-triazinas por microsomas hepáticos humanos. Os autores concluem que estes resultados identificam claramente o CYP1A2 como a principal isoenzima de fase I P450 que está envolvida no metabolismo de S-triazinas por microssomas de fígado humano. Uma preparação microssomal de fígado humano com níveis elevados demonstrados de actividade de monooxigenase (FMO) contendo flavina e FMO-3 humano recombinante purificado foram incubadas com ametrina e terbutrina. Determinou-se a extensão da sulfoxidação dos dois compostos. Não foi detectada formação significativa de metabolitos sulfóxido, indicando que o sistema FMO não estava envolvido no metabolismo de S-triazinas por microsomas hepáticos humanos. 
Grothusen A et al; Archives of Toxicology 71 (1-2): 64-71 (1996)
REFERÊNCIAS
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/13263#section=Absorption-Distribution-and-Excretion
https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/f?./temp/~LLDiD8:1:metb