resumo Autoimunidade e hipersensibilidade

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Tolerância, autoimunidade e hipersensibilidade
Tolerância é um estado imunológico caracterizado por resposta efetora reduzida ou ausente, após um contato prévio com o antígeno
Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos porque os linfócitos que reconhecem antígenos próprios são destruídos ou inativados, ou porque a especificidade destes linfócitos é alterada
A tolerância aos autoantígenos, também chamada de autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal; a falha na autotolerância resulta em reações imunológicas contra antígenos próprios. Essas reações são conhecidas pelo nome de “autoimunidade”, e as doenças causadas por elas são denominadas doenças autoimunes
Tolerógenos: antígenos que induzem a tolerância 
Imunógenos: antígenos que geram imunidade
A autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais (tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos (tolerância periférica)
Processo de seleção no timo
A seleção das células T em desenvolvimento é dependente do reconhecimento de antígeno (complexos peptídio-MHC) no timo e é responsável por preservar as células úteis e eliminar as potencialmente nocivas.
A seleção positiva é o processo que preserva as células T que reconhecem MHC próprio com baixa afinidade. Este reconhecimento preserva as células que podem ver antígenos apresentados por moléculas de MHC deste mesmo indivíduo. Ao mesmo tempo, as células tornam-se comprometidas com a linhagem de células CD4 ou CD8 com base em se o TCR (receptor de célula T) em uma célula reconhece, respectivamente, moléculas de MHC classe II ou MHC classe I. 
As células T que reconhecem antígenos próprios com alta afinidade são potencialmente perigosas, porque este reconhecimento pode desencadear uma autoimunidade
Cortical: seleção positiva
Sobrevivência de células capazes de reconhecer MHC, as demais morrem
A seleção negativa (deleção) é o processo em que os timócitos cujos TCRs (receptores de células T) se ligam fortemente aos MHC próprios são eliminados. 
Medular: seleção negativa
Morte das células cujos TCRs têm alta afinidade por MHC + epítopos próprios
O resultado final desses processos de seleção é que o repertório de células T maduras que deixam o timo é restrito ao MHC próprio e tolerante a muitos antígenos próprios, e apenas as células úteis completam sua maturação
A seleção negativa de timócitos é responsável pelo fato de que o repertório de células T maduras que deixam o timo e povoam os tecidos linfoides periféricos não responde a muitos autoantígenos que estão presentes no timo. 
Os dois principais fatores que determinam se um autoantígeno particular induzirá a seleção negativa de timócitos autorreativos são: 
(1) a presença daquele antígeno no timo (por expressão local ou chegada através da corrente sanguínea) 
(2) a afinidade dos receptores de célula T dos timócitos (RCTs) que reconhecem o antígeno. 
Portanto, as questões que realmente são relevantes para a seleção negativa são: 
quais são os autoantígenos presentes no timo 
de que forma as células T imaturas que reconhecem esses antígenos são deletadas
Seleção negativa depende de:
1-conc de auto-antigenos no timo 
2-afinidade dos TCRs 
3-Expressão do gene AIRE (proteína reguladora autoimune)
Tolerância Periférica da Célula T 
Os mecanismos de tolerância periférica são 
anergia (não responsividade funcional)
supressão pelas células T regulatórias 
deleção (morte celular)
A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno
A tolerância periférica é importante para a manutenção da não responsividade a autoantígenos que são expressos em tecidos periféricos e para a tolerância a autoantígenos que somente são expressos na vida adulta, após a produção de muitos linfócitos maduros específicos para este antígeno. Os mecanismos periféricos também podem servir como um suporte para os mecanismos centrais
ANERGIA
A exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno, na ausência de coestimulação ou imunidade inata, pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno. Neste processo, conhecido como anergia, as células autorreativas não morrem, mas tornam-se não responsivas a um antígeno
TCD4+ que reconhece epítopo em APC deficiente de moléculas co-estimuladoras se torna anérgica: incapaz de responder ao antígeno.
-Ausência ou baixa expressão de B7 nas APCs em repouso -Infecções e inflamação aumentam expressão de B7
SUPRESSÃO PELAS CÉLULAS T REGULATÓRIAS
Linfócitos T regulatórios são um subconjunto de células T CD4+ cuja função é suprimir as respostas imunológicas e manter a autotolerância
DELEÇÃO (APOPTOSE)
Estimulação repetida de T resulta em morte celular por apoptose
Tolerância central
A tolerância central certifica-se de que o repertório de linfócitos maduros se torne incapaz de responder a autoantígenos que são expressos nos órgãos linfoides centrais (timo – para as células T; medula óssea – para os linfócitos B). Entretanto, a tolerância central não é perfeita e alguns linfócitos autorreativos acabam por completar sua maturação. Dessa maneira, os mecanismos de tolerância periférica são necessários para prevenir a ativação desses linfócitos potencialmente perigosos
A tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição.
Os órgãos linfoides centrais contêm, principalmente, autoantígenos e antígenos internos, porque os antígenos estranhos (p. ex., microrganismos) que entram a partir do ambiente externo costumam ser capturados e levados para os órgãos linfoides periféricos, como linfonodos, baço e tecidos linfoides associados às mucosas. Logo, eles não ficam concentrados no timo ou na medula óssea. 
A tolerância periférica também é mantida pelas células T regulatórias (Treg) que suprimem ativamente os linfócitos autoantígeno-específicos. A supressão pelas células Treg ocorre nos órgãos linfoides secundários e nos tecidos não linfoides. 
Falha nos mecanismos de autotolerância 
1. Não deleção de clones autorreativos no timo
Gene AIRE 
Fator de transcrição 
Expressão ectópica de autoantigenos no timo
Falha na seleção negativa do timo -> Liberação de células T autorreativas para a periferia -> autoimunidade
Ex: Mutações no AIRE, Síndrome PoliendócrinaAutoimune (candidiasemucocutânea, hipoparatireoidismoe doença de Addison– adrenal)
2. Liberação de antígenos sequestrados
Exemplos de antígenos sequestrados: Proteína básica da mielina (MBP), esperma, cristalino
Liberação de antígeno: trauma ou infecção (bacteriana ou viral) -> autoimunidade
3. Mimetismo antigênico ou molecular
Sequências proteicas similares em patógenos (vírus e bactérias) e vertebrados -> reatividade cruzada
Ex: Esclerose Múltipla:
homologia entre mielina e peptídeos virais 
Influenza, adenovírus, poliomielite, Epstein--Barr e vírus da hepatite B
4. Expressão inapropriada de MHC 4
Expressão de MHC classe II é restrita a APC. APC. 
Expressão inapropriada de MHC classe II e aumento de classe I em células não APC
Ex: Diabetes Mellitos Tipo 1
Células βdo pâncreas – aumento de MHC classe I e presença de classe II
Hipersensibilidades
Tipo I – mediada por IgE (Imediata): Dentro de poucos minutos após exposição ao alérgeno, este se liga à anticorpos IgE, ativando e degranulando os mastócitos
Tipo II –mediada por anticorpos: A reação citotóxica envolve uma reação entre IgG ou IgM contra antígeno aderido à célula (do órgão afetado). Isso tipicamente resulta em ativação da cascata do complemento e destruição da célula, a qual o antígeno está aderido
Ex: Anemia hemolítica auto-imune, Tireoidite de Hashimoto, doença de graves
Tipo III –mediada por imunocomplexos: Acontece a formação e deposiçãolocalizada de grandes quantidades de imunocomplexos. Geralmente provocada por infecções crônicas, que provocam depósitos nos rins e articulações. 
Ex: Artrite reumatoide, LES (Lupus Eritematoso sistêmico)
Tipo IV –mediada por células (tardia): Linfócito T reconhece o antígeno apresentado e começa a liberar citocinas como TNF e INF. Elas estimulam macrófagos e neutrófilos. Os Macrófagos e neutrófilos atacam no local onde está sendo liberado essas citocinas e destroem o tecido.
Ex: Diabetes mellitus, Artrite reumatoide, esclerose múltipla