Tolerância imunológic

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Tolerância imunológica
Antígeno
● Reconhecidos pelo organismo como estranhos
● Estimulam resposta imune
● Próprios ou não próprios
● Não – próprios - Hetero Antígenos 
● Antígenos próprios -Autoantígenos
1° linha- membranas cutâneas ou mucosas
2° linha- células da resposta inata, substância produzidas, inflamação, febre
3° linha- Células T e B e APC
Receptores antigênicos 
● Reconhecem especificamente os antígenos
● TCR e BCR
● Receptores de células B e T são codificados por um rearranjo de segmentos gênicos 
pré existentes
● Ocorre no desenvolvimento inicial dos linfócitos
● Os Receptores específicos para um Ag são gerados antes do encontro dos linfócitos 
com esse Ag
- A Tolerância imunológica seleciona células com capacidade de reagir a Ag 
próprios. 
● Linfócitos geram constantemente Receptores cintra Ag próprios
● Linfócitos auto reativos
● Tolerância seleciona os autorreativos
Tolerância 
● Sistema imune tem habilidade de reagir a vários Ag não próprios 
- É tolerante contra Ag próprio
● Tolerância imunológica: não responsividade a um Ag
● Autotolerância: tolerância aos autoantígenos
Tolerância: se ocorrer falhas (reação contra auto antígenos)
Autoimunidade: Sistema imune ataca o próprio 
Doenças autoimunes: Danos em moléculas, células, tecidos e órgãos próprios
Tolerância central
● Ocorre nos órgãos linfóides primários/centrais (timo e medula óssea) onde linfócitos 
são desenvolvidos
● Onde linfócitos B e T expressam inicialmente os receptores de Wg
● Mecanismos que eliminam a maioria dos linfócitos B e T auto reativos durante 
seu desenvolvimento inicial
● Tolerância induzida durante o desenvolvimento inicial dos linfócitos 
Tolerância periférica
● Se a etapa para Tolerância central não der certo
● Ocorre nos órgãos linfóides periféricos/ secundários (Baço, linfonodos, Tecidos 
linfóides associados a mucosa)
● Onde são iniciadas as respostas dos linfócitos contra Ag estranhos
● Previne que e linfócitos maduros auto-reativos ataquem Ag próprios 
● “Tolerância induzida em linfócitos maduros” 
Etapas
● Linfócitos surgem do precursor linfóide que diferencia em B e T
● Eliminam ou inativam linfócitos que expressam receptores de alta afinidade para 
antígenos.
TOLERÂNCIA CENTRAL: Linfócitos imaturos recebe apresentação de antígenos próprios 
- Pode sofrer apoptose: deletados/destruídos 
- Linfócitos B: pode ocorrer reedição do receptor para que célula não 
reconheça mais autoantígenos 
- Linfócitos T: se reconhecer auto antígeno há desenvolvimento das células T 
regulatórias (Tcd4)
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: Linfócitos maduros reconhecendo autoantígenos:
- anergia 
- APOPTOSE
- SUPRESSÃO (pode ocorrer no desenvolvimento dos maduros e do Tcd4) 
Tolerância central da célula T
● Ocorre no timo
● Seleção negativa: quando ocorre reconhecimento forte do auto antígeno sofre 
apoptose
- Deleção
- Reconhecem Ag com grande avidez
● Desenvolvimento de células T regulatórias: reconhece antígeno próprio 
fracamente
- Deixam o timo e inibem as respostas contra auto antígeno na periferia 
1. Seleção positiva: testa a interação TCR com o MHC (se não tem interação, sofre 
morte celular)
2. Seleção negativa: se passar pela positiva Testa interação TCR contra antígenos 
próprios (se tem TCR auto-reativo há morte celular)
3. Célula R madura
AiRE- proteína reguladora autoimune no linfócito T
● Fator de transcrição humano expresso por células medulares do timo (MEC's) e em 
DC
● Promove expressão em um amplo repertório de transcritos que codificam proteínas 
normalmente residentes nos órgãos da periferia
● Regula Tolerância central dos linfócitos T
● Mutação na AIRE: causa poliendocrinopatia autoimune (auto Acs neutralizantes 
contra IL-17). 
● Produzida nas células epiteliais tímica celular
● Produz proteínas de diferentes tecidos para apresentar para célula T autorreativa e 
reconhecer assim essas autorreativas: causa apoptose
● No caso da Mutação das proteínas (Ag restritos a tecidos =TRAs): impede que 
células apresentam Antígenos próprios para ocorrer seleção negativa, causando 
autoimunidade quando células encontram autoantígeno nos tecidos.
Mecanismo de Tolerância periférica da célula T
● Resposta normal: 
- Células dendríticas apresentam antígeno em MHC. 
- Receptor B7 reconhece CD28
- MhC reconhece TCR da célula T
- Mecanismos de transcrição são ativos e células T efetoras e de memória são 
geradas
● ANERGIA:
- CÉLULA T reativa ao auto antígeno porém não tem B7
- Célula Não tem responsividade funcional 
● Supressão 
- Ação da célula T regulatória
- Interação da TRG com a APC ligada ao linfócito T
- Bloqueia ativação
● Deleção: em caso de reconhecimento muito forte causando apoptose da célula 
Anergia
● CÉLULA NÃO EXPRESSA B7: pois não tem estímulos externos
● Pode ocorrer por:
- B7 reconhece autoantígeno, mas não é ativado 
- Receptores podem ser inibitórios do B7
1. CD apresenta antígeno
2. Antígeno próprio é reconhecidos
Receptores inibidores
● Há produção de moléculas naturalmente que inibem ativação da célula T (ex: 
CTLA4)
1. Quando célula T é ativado, ela expressa CtLA4= sinal inibitório intrínseco 
à célula. 
2. Célula aT regulatória tem as moléculas inibitórias que fazem reduzir números 
de B7 das APCs, suprimindo resposta e ativação do linfócito T
- Bloqueio e remoção de B7 na APC: ocorre coestimulação de B7 
reduzida - inibe ativação das células T regulatórias 
Ctla4 em todos os linfócitos T.
Tolerância periférica- supressão pelas Treg
● Células T regulatórias:
- Inibem respostas imunológicas da célula T
- Inibe outras células 
- Mantém autotolerância (maioria de Tolerância central)
- Expressam alto níveis de CTLA4 (capturam B7 das cel. Dendríticas)
- Produz citocinas imunossupressoras (IL 10 e TGFbeta)
- Baixa da habilidade das APCs em estimular células T
- Consumo de IL2 
● IL2 é responsável pela expansão clonal, consumindo 
interleucinas para células T regulatórias fazerem supressão
Fatores que determinam tolerogenicidade de autoantígeno
Mecanismos de autoimunidade
● falhas na autotolerância
● Auto-imunidade 
○ Doenças Auto-Imunes Órgão-Específicas 
○ Doenças Auto-Imunes Sistêmicas 
● Os fatores que contribuem 
○ Suscetibilidade genética – genes MHC 
○ Gatilhos ambientais (infecções e local no tecido) 
○ Mudanças na microbiota 
○ Alterações epigenéticas nas células imunológicas 
Características gerais das doenças autoimunes
● Podem ser sistêmicas ou órgão específicas
● Vários mecanismos efetores responsáveis pela lesão do tecido em diferentes 
doenças autoimunes
● Tendem a ser crônicas, progressivase de autoperpetuação
1. Genes suscetíveis podem gerar falha na autotolerância por linfócitos serem 
autorreativos.
2. Estímulos ambientais: lesões teciduais e inflamação podem ativar APC teciduais que 
podem ativar linfócitos autorreativos e causar doença autoimune 
Bases genéticas da autoimunidade
● Associação mais forte com o gene MHC (HLA) 
● Polimorfismos em genes não HLA associados à autoimunidade
● Mutações de gene único que causam doenças autoimunes
Associação de alelos HLA com Doenças Autoimunes
● Quem tem doença tem alterações nos alelos
● Não necessariamente modificações causa doença
Polimorfismos genéticos não HLA
Mutações de genes únicos que causam Doenças Autoimunes
Papel das Infecções na Autoimunidade
● Autotolerância Célula Dendrítica apresenta B7 causando autotolerância 
● Ativação das APC: infecções podem ativar APC que passa a expressar moléculas 
coestimuladoras que podem tornar célula T autorreativa, para gerar lesão no tecido 
próprio. Ocorre Autoimunidade 
● Mimetismo molecular: Ag microbianos têm relações próximas com Ag próprios, por 
isso célula dendrítica ao apresentar Ag próprio para célula T, a célula pode confundir 
gerando autoimunidade