Genética do Câncer

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Genética do Câncer
PUC MINAS - 2014
PROFa Regina Haddad Rezek Ferreira
-Não é uma doença única, mas é um nome que descreve um conjunto de formas graves de neoplasias (processo caracterizado por proliferação celular descontrolada que forma um tumor=neoplasma).
-Diferença entre tumor benigno e maligno.
- Ataca mais de 1/3 da população responsável por mais de 20% de todas as mortes.
Câncer 
Como o câncer se espalha
Genética do Câncer
Câncer dependente da idade
6 a 7 mutações, em média
Taxa de mutação por volta de 10-7 por gene por célula
Porque não são raros então?
Algumas mutações aumentam a proliferação celular
Algumas mutações afetam a estabilidade do genoma inteiro, aumentando a taxa geral de mutações
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Classificação
Sarcoma – de tecido mesenquimal – ex: osso, músculo, sistema nervoso e tec. Conjuntivo.
Carcinoma – de tecido epitelial – ex: células de revestimento de intestino, bronquios, dutos das mamas.
Hematopoéticos e linfóides – leucemias e os linfomas. 
Base Genética do Câncer
“Todo câncer é genético mas nem todo câncer é hereditário”.
Genes envolvidos:
- Mutações somáticas em um ou mais genes que regulam o crescimento celular (protooncogenesque se transforma em oncogene ~100) e seu controle (supressores~10) e a morte celular programada, a apoptose, além dos genes de reparo do DNA>
Genética do Câncer
Proto-oncogenes são versões não mutantes dos oncogenes - Mutações dominantes (heterozigose)
Ativação depende de ganho de função
Quantitativo
Qualitativo
Podem ser transformados em oncogenes através de:
Mutações de ponto;
Infecções virais;
Amplificação e
Translocação cromossômica.
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Classes de proteínas que são codificadas por oncogenes
Fatores de crescimento
Receptores de Fatores de crescimento
Proteínas envolvidadas com a transdução de sinal
Fatores de Transcrição
Alguns vírus são tumorigênicos (oncogênicos)
Integração de sequências virais no genoma do hospedeiro: produção de proteínas oncogênicas
Como surgiram os oncogenes retrovirais
Genética do Câncer
Ativação de oncogenes por translocações (genes quiméricos) 
t(9;22) em leucemia mielóide crônica
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Tumor-específicooncogene
Câncer (s) a que está ligada
BRCA1
De mama e / ou câncer de ovário
BRCA2
De mama e / ou câncer de ovário
RAS (também chamado HRAS)
Vários tipos de câncer. Em cerca de um terço de todos os cânceres, o gene RAS mutante é para que ele diz que as células cresçam.
MYC
O linfoma deBurkitt(um tipo raro de linfoma que acomete principalmente crianças na África central, mas que tem sido visto em outros lugares).
BCR-ABL
Leucemiamielóidecrônica (LMC)
MSH2
Câncer de cólon
MSH6
Câncer de cólon
MLH1
Câncer de cólon
CDKN2
Melanoma maligno
HPC1
Câncer de próstata
 Tipos de Câncer causados por Oncogenes
Genética do Câncer
Genes Supressores de Tumor
Genes Supressores de Tumor 
Descobertos:
Clonagem posicional de genes que causam cânceres familiares raros
Definindo regiões cromossômicas deletadas em células de tumores
Testando tumores quanto a mutações em genes de cotrole do ciclo celular
Herdados de forma recessiva, por perda de função
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Bloqueio da divisão celular pela p53 e por pRb
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Algumas proteínas que controlam o ciclo celular são supressores tumorais
p53
Retinoblastoma (Rb)
Checar integridade do DNA
Dano?
Pausa para reparo
Irreparável?
Apoptose
Genética do Câncer
A Hipótese de Knudson : dois eventos
Retinoblastoma
Célula somática de uma pessoa normal
Células somáticas raras de pessoas normais; todas as células em pessoas com retinoblastoma familial
Células fundadoras de tumor
Mutação
Mutação
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Genética do Câncer
Eventos múltiplos : Exemplo do Câncer Colorretal
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Genética do Câncer
Cânceres familiais raros identificam genes supressores de tumor
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Epigenética e câncer
Metilação pode “desligar” genes supressores de tumor
Tumores com distúrbios no padrão normal de metilação
CDKN2 - Melanoma
VHL – Doença de Von Hippel Lindau
RB1 - Retinoblastoma
MLH1 – Câncer Hereditário de Colon, Não Polipomatoso
O que são microRNAs?
Pequenos RNAs endógenos fita simples (se enrola formando um duplex) não codificadores de proteínas, com tamanho de ~ 19-25 nucleotídeos.
Potentes reguladores pós-transcricionais.
Função:
 -proliferação
 -diferenciação
 -apoptose
 -carcinogênese: duplo papel (oncogênese e supressor 	tumoral)
O que são microRNAs?
MicroRNAs (miRNA) are small noncoding double-stranded RNA molecules, which play an important role in regulation of gene and protein expression, at the transcriptional and translational levels, affecting important biological processes involved in health and diseases.
MicroRNA processing
The precursors of miRNAs are transcribed from DNA. The processing of miRNAs from primary miRNA transcripts (pri-miRNA) into precursor miRNAs (pre-miRNA) and then into mature miRNAs are mediated by the enzymes Drosha in the nucleus and Dicer in the cytoplasm respectively. The mature miRNA will then associate with a complex called RNA Induced Silencing Complex (RISC). Picture from ambion.com demonstrates the main miRNA processing pathway. Quite recently, a dicer-independent pathway for maturation of miRNA has also been reported (Nature, 29 Apr 2010).