Aula CITOCINAS

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Profa. Wilma A. Starke-Buzetti - 2016
Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – FEIS/UNESP
Disciplina de Imunologia
Turma: Ciências Biológicas
TÓPICOS ABORDADOS
• PRINCÍPIOS GERAIS
• CITOCINAS ESTIMULADORAS DA HEMATOPOIESE
• SUBPOPULAÇÕES CELULARES
• CITOCINAS DO PERFIL INFLAMATÓRIO
– Citocinas Inflamatórias
– Citocinas Antiinflamatórias
• OUTRAS CITOCINAS E SUAS FUNÇÕES EFETORAS
• QUIMIOCINAS E MOLÉCULAS DE ADESÃO
PRINCÍPIOS 
GERAIS
Mensageiras da resposta imune - “conversa” entre células.
• São pequenas moléculas glicoprotéicas (<30kDa);
• Atuam em concentrações muito baixas: 10-4 a 10-6 mol/μL;
• P/ exercer sua função, necessitam de receptores celulares;
• Ação rápida (secreção ou expressas na membrana celular);
• Auto-limitada (com meia vida curta);
• Regulação dos efeitos determinada pela disponibilidade de
citocinas e de receptores;
O que são citocinas?
Princípios Gerais das Citocinas
Produzidas por várias células!
Tudo isso acontece... Graças às citocinas!
Th: células T helper; Tc: células T citotóxicas
http://e-portefoliobio.blogspot.com.br/2011/03/mecanismos-de-defesa-especifica.html
Infecções; 
Agentes“estranhos”; 
Doenças autoimunes; 
Inflamação; 
Tumores, etc
Ativação Celular
Produção de Citocinas
Interação: Receptor 
das Céls Alvo
Ação Biológica
Porque são produzidas?
Princípios Gerais das Citocinas
Exemplo de Sinalização, via CTL
Genes Reguladores
Transcrição de novas seq. de nucleotídeos
Síntese de novo RNA mensageiro
Síntese de novas proteínas c/ativ. específicas 
Atuam na resposta imunológica e em
diferentes funções celulares
Estímulo sinal
Como são processadas?
Princípios Gerais das Citocinas
Ações locais ou sistêmicas?
em grande quantidade
Princípios Gerais das Citocinas
Quais são as formas de ação?
- Hematopoiese
- Crescimento celular
- Ativação celular
- Inflamação
- Imunidade
- Reparo de tecidos
- Fibroses
- Morfogênese
- Quimiotaxia
Funções Gerais das Citocinas
Princípios Gerais das Citocinas
Nome Abrevia-
tura
Exemplos
Interleucinas IL IL1, IL2...IL27
Interferons IFN IFN, IFN e IFN
Fatores de 
Necrose Tumoral
TNF TNF e TNF 
Fatores 
Estimuladores de 
Colônia
CSF M-CSF, G-CSF, 
GM-CSF
Quimiocinas 
(“chemokine”)
C Eotaxina, MCP-
1,RANTES, MIP-
1......
NOMENCLATURA
MCP = “macrophage inflammatory protein”; MIP = “monocyte chemottractant protein”
Características Funcionais
Princípios Gerais das Citocinas
- Mais de 200 já foram descritas;
- Estudadas em diferentes doenças/patogenias;
- Analisadas por diversas metodologias: 
- Elisa, Elispot, Citometria, qPCR, etc.
- Classificações “didáticas”:
-Citocinas da Imunidade Inata x Adquirida (ação)
-Citocinas dos Diferentes Perfis Celulares (funções efetoras)
-Citocinas Inflamatórias x Antiinflamatórias (patogenias)
-Citocinas Indutoras x Reguladoras (modulação) , etc.
Quantas são e como são classificadas?
Princípios Gerais das Citocinas
IL-17
CITOCINAS 
ESTIMULADORAS DA 
HEMATOPOIESE
Citocinas envolvidas no amadurecimento 
dos leucócitos e linhagem vermelha 
Citocinas da Hematopoiese
IL-7: diferenciação em 
linfócitos B e T 
(maduros, naive ou 
memória); (fig)
GM-CSF: produção 
de granulócitos e 
monócitos/MØ; (fig)
IL-5: diferenciação e 
quimiotaxia de 
eosinófilos;
IL-3: expansão todos 
os tipos celulares e 
diferenciação ppte em 
mastócitos;
CITOCINAS 
DO PERFIL 
INFLAMATÓRIO
Fase aguda da inflamação 
Inflamação crônica
Anti-inflamatórias
Balanço inflamatório x antiinflamatório
Citocinas do Perfil Inflamatório
Ação
Pró inflamatórias e Inflamatórias:
- IFN- - TNF  e β - IL-1 - IL-6
- IL-8 - IL-12 - IL-27 - IL-17
- etc...
Citocinas do Perfil Inflamatório
Inflamação aguda
TNF: ( )
Principal mediador da res-
posta inflamatória aguda, 
ppte por bactérias gram- e 
outros micróbios.
•Secretada, ppte por MØ;
•Induz ativação e recruta-
mento de neutrófilos e mo-
nócitos;
•Agir em céls nucleadas;
•Apoptose céls tumorais.
•IFN ↑ síntese de TNF.
Citocinas do Perfil Inflamatório
Citocinas do Perfil Inflamatório
Inflamação aguda
CHOQUE SÉPTICO
IL-1, IL-6, IL-8, TNF 
Febre,
Acidose,
Hipotensão,
Ativação do complemento,
Coagualção intravascular,
Dano endotelial,
Falha múltipla de órgãos,
Morte.
IL-1:
Age em conjunto com 
TNF- na inflamação 
aguda.
•Secretada por MØ e 
também por neutrófilos, 
células epiteliais e 
endoteliais. 
• Induzida por produtos 
bacterianos.
Citocinas do Perfil Inflamatório
Inflamação aguda
IL-6:
•Secretada, ppte, por linfócito T e MØ.
• Pró-inflamatória, estimula IL-17 e leva à síntese de 
imunoglobulinas;
• Regula a hematopoiese;
• Regula a oncogênese;
• Participa da ativação de
genes, proliferação, so-
brevivência e diferencia-
ção celular;
•Participa da proliferação
de linfócitos B: anticorpos;
Citocinas da Resp. Inata
Inflamação aguda
angiogênese
IL-12:
Principal mediador da res-
posta inata contra microorga-
nismos intracelulares.
- Estimula prod. de IFN  e 
promove a diferenciação de 
Th1;
- Ativa as células NK;
- Secretadas por DCs e 
MØ
Citocinas do Perfil Inflamatório
Inflamação aguda
IFN-: Ativa macrófagos, induz a expressão de MHC I e II. 
Principal citocina para destruir microorganismos intracelulares.
IL-8: Inflamação e migração celular (quimiotaxia de neutrófilos). 
Produzidas, principalmente, por MØ e células endoteliais.
Inflamação aguda e crônica
Citocinas do Perfil Inflamatório
(Abbas et al., 2007)
Secretada por:
NK, Th1 e CTL
IFN-γ: Imunidade Celular: Microorganismos 
Intracelulares
Outras citocinas e suas funções efetoras
IL-17, IL-21, IL-22, IL23
Elas promovem proteção contra infecções bacterianas mas , quando em excesso, 
podem promover exacerbada inflamação (induzem produção de citocinas 
inflamatórias, como IL-6, IL-1 e TNF-α )
Citocinas do Perfil Inflamatório
Inflamação aguda e crônica
Rubino SJ & Girardin SE. Innate IL-17 and IL-22 responses
to enteric bacterial pathogens . Trends in Immunology, v.33, 
n. 3, p.12-118, 2012 .
P.e., em GALT as Th17 atuam 
contra as bactérias e, quando os 
níveis basais estão equilibrados, 
há homeostase local que impede a 
ruptura da barreira epitelial, 
aumento de componentes 
inflamatórios locais, translocação 
microbiana sistêmica e 
desregulação da flora intestinal.
Antiinflamatória / Supressora
Produção de citocinas
(IL-1, TNF, IL-8)
IL-10
Th1
Função dos
macrófagos
Atividades biológicas da IL-10
IMUNIDADE INATA:
inibidora do processo inflamatório de MØ 
e DC ativadas; 
IMUNIDADE ADQUIRIDA:
imunorreguladora - inibem os perfis 
Th1,Th2 e Th17.
MØ
Treg
Th2
Th17
Citocinas do Perfil Inflamatório
Inibe mediadores 
de mastócitos
- IL-4 - IL-10 - IL-13 - IL-19 - IL-33 - TGF- - etc
Antiinflamatória / Supressora
Atividades biológicas do TGF-
Citocinas do Perfil Inflamatório
-Inibe ativação MØ;
-Inibe síntese de 
citocinas produzi-
das por MØ;
-Inibe proliferação 
de células T e 
produção de 
citocinas Th1
Treg
Melo CW et al. Células T regulatórias naturais (T 
REGS) em doenças reumáticas. Rev. Bras. 
Reumatol. 2008; 48(6): 342-355. 
Citocinas do Perfil Inflamatório
Correspondem a apenas 
5% dos T CD4+ presentes 
no sangue periférico;
Presentes em vários 
tecidos (pouca quantidade)
OUTRAS CITOCINAS E 
SUAS FUNÇÕES 
EFETORAS
IFN-  e β: 
• Inibema replicação por 
enzimas interferentes na 
transcrição do RNA/DNA 
viral);
• Induzem as células a 
secretarem enzimas anti-
virais;
• Secretadas por DCs e 
fagócitos mononucleares;
• Consideradas citocinas da 
resposta imune inata.
Potentes antivirais
Outras citocinas e suas funções efetoras
IL-2:
-Papel de proliferação 
dos linfócitos T e B, 
ativa NK e estimula a 
apoptose de outras 
células.
-Considerada 
citocinas da resposta 
imune adquirida.
Promotora da expansão clonal / comunicação celular
Outras citocinas e suas funções efetoras
IL-4, IL-5 e IL-6
Atividades biológicas das IL-4 e IL-5
Citocinas das doenças alérgicas e das parasitoses
Outras citocinas e suas funções efetoras
IL-4 - Imunidade Celular e Humoral: Microorganismos 
Extracelulares
Outras citocinas e suas funções efetoras
SUBPOPULAÇÕES 
CELULARES
- Resposta Patógenos Intracel. 
- Ativação de fagócitos
- Opsonização
- Resp. à Patógenos Extracel.
- Prolif. e diferenciação linf. B
- Produção Anticorpos
- Ativação eosinófilos
-Expansão céls mielóides
-Produção quimiocinas
-Produção de citocinas pró-
Inflamatórias
-Ppte doenças bacterianas
-Inibição da expansão clonal
- Controle da Resposta Imune 
(supressão imunológica) 
Subpopulações T
Th1 inibe Th2
Th2 inibe Th1
Th17 também e inibida...
Transforming Growth Factor
Receptores de Citocinas
(Benjamini et al., 2000)
QUIMIOCINAS E
MOLÉCULAS DE
ADESÃO
Citocinas quimioatraentes - quimiotaxia
•O que são?
Pequenos polipeptídeos (90-130 resíduos a.a.) – 8 a 12kDa;
A maioria é sintetizada por monócitos e MØ. Mais de 50 descritas.
•Onde atuam?
-Controlam a adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos;
-Papel fundamental na resposta inflamatória  recrutam células 
inflamatórias para o local da lesão;
-Atuam em diversos processos biológicos  hematopoiese, 
angiogênese e metástase de tumores;
-Assim como as citocinas, as quimiocinas também estão envolvidas 
na diferenciação de linfócitos Th1 e Th2.
QUIMIOCINAS
QUIMIOCINAS
QUIMIOCINAS
Inflamação aguda 
(neutrófilo)
Inflamação alérgica
(eosinófilo)
Linfócito T e NK
Mononucleares (T, NK, Mo)
• BILATE, A.M. Inflamação, proteínas de fase aguda, citocinas e 
quimiocinas. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA – v.8,n.3,Set 2007.
• CAVA, A. Schematic representation of the differentiation of naïve CD4 
T cells towards the Th1, Th2, Th17 and Tregs phenotypes [Frontiers in 
Bioscience 14, p.333-343, Jan 2009]
• ABBAS, A.K. Imunologia celular e molecular. 6a ed. Elsevier, p.267-321.
• SITES:
– www.sbi.org.br
– www.sbinfecto.com.br
– www.bv.fapesp.br
• FILMES:
http://youtu.be/iVMIZy-Y3f8
Referências: