Citocinas: Comunicação Celular Imune

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Citocinas
Moléculas que efetuam a comunicação entre as células do sistema imune Forma solúvel e também ligadas à membrana celular 
• Mudança de expressão de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas na membrana celular 
• Deslocamento celular de um local para outro
 • Sinalização para células imunes ↑ ou ↓ a transcrição ou a atividade de determinadas enzimas • Alteração nas funções efetoras da célula
 • Sinalizar sobrevivência e morte celular
Nomeadas como interleucinas e classificadas em ordem de descobrimento Exemplos: Interleucina 1 (IL-1), interleucina 2 (IL-2) Exceções: Fator de Necrose Tumoral (TFN), Interferons (IFN)
 Quimiocinas :Subpopulação de citocinas responsáveis por mobilização de células imunes
CITOCINAS CLASSIFICADAS QUANTO A ACAO
endocrinas: acao em célula distante
paracrinas (IL-2 atua nos 3 modos): ação em célula próxima
autócrinas: elas liberam e produzem a própria citocina
PROPRIEDADES GERAIS DE CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Propriedades gerais de citocinas e quimiocinas 
Citocinas mediam a ativação, proliferação e diferenciação de células-alvo
• Regulação de outras citocinas ou Acs
 • Indução de morte programada de células-alvo 
• Modulação de expressão de receptores de superfície celular para quimiocinas, outras citocinas ou para elas mesmas 
Regulam a intensidade e duração da resposta imune
Pleiotropia, redundância, sinergismo, antagonismo e indução de cascata- regulação da atividade celular de forma coordenada e interativa 
pleitropia: Diferentes efeitos biológicos, dependendo da célula-alvo
sinergismo: Efeito combinado de 2 citocinas é melhor que o efeito individual
antagonismo: Efeito de uma citocina inibe ou antagoniza o efeito de outra
indução de cascata: Ação de uma citocina induz a célula-alvo a produzir uma ou + citocinas adicionais
PRINCIPAIS CELULAS PRODUTORAS DE CITOCINAS
Linfócitos T auxiliares, células dendriticas e macrófagos 
FUNCOES BIOLOGICAS DAS CITOCINAS
· Geração de resposta imune celular e humoral
· Indução de resposta inflamatória
· Regulação de hematopoese
· Reparação tecidual
In vivo, as citocinas raramente, ou mesmo nunca, agem sozinhas
Mistura de citocinas combinação de efeitos sinérgicos e antagônicos ampla variedade de consequências 
FAMILIA DE CITOCINAS: Interleucina 1 Hematopoetina (citocina de classe I) Interferon (citocina de classe II) Fator de necrose tumoral Interleucina 17 Quimiocinas
Família Interleucina 1 (IL-1)
 • Secretadas no início da resposta imune 
• Células dendríticas e monócitos ou macrófagos
 • Resposta ao reconhecimento de Ags virais, parasitários ou bacterianos
 • Atividade pró-inflamatória
 • ↑ de permeabilidade capilar 
• ↑ de migração de leucócitos para o tecido infectado
 • Efeitos sistêmicos
 • Estimulação do fígado a produzir proteínas de fase aguda (ex.: IFNs α e β, IL-6 e a quimiocina CXCL8)
 • Indução de efeitos protetivos (ex.: destruição de RNA viral e febre)
 • Ativação de linfócitos B e T (resposta imune adaptativa)
Família Hematopoetina (citocinas de classe I) • Membros representativos: • IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-13, IL15, IL-21, IL-23, GM–CSF (fator estimulador de granulócitos e macrófagos), G-CSF (fator estimulador de granulócitos), hormônio de crescimento, prolactina, eritropoetina • Funções: • Proliferação de linfócitos T e B (ex.: IL-2) • Diferenciação de linfócitos B em plasmócitos (ex.: IL-6) • Diferenciação de linfócitos T auxiliares (ex.: IL-4, IL-12) • Diferenciação de CTHs e células progenitoras em linhagens de leucócitos (ex.: IL-3, GM-CSF, G-CSF) • Proliferação de eosinófilos (ex.: IL-3, IL-5, GM-CSF) • Degranulação de basófilos e liberação de histamina (ex.: IL-3, IL-5, GM-CSF)
• Geralmente, ancoradas na membrana celular 
• Formas solúveis: clivagem da região extracelular ou uma mesma citocina com ambas as formas (solúvel e ligada à membrana) 
• Ligantes e receptores primariamente expressos por várias células do sistema imune
 • Outras células → expressão de ligantes e receptores sob condições fisiológicas e patológicas específicas
Antagonistas de citocinas
 Proteínas que inibem a atividade biológica das citocinas :Ligação ao receptor de citocina e ligação direta à citocina
• Antagonista de receptor de IL-1 (IL-1Ra)
 • Bloqueia a ligação de IL-1α e IL-1β
 • Secretada pelas mesmas células que secretam IL-1α e IL-1β
 • Controle da resposta imune mediada por IL-1
 • Expressão reduzida de IL-1Ra → artrite reumatoide e diversas outras doenças autoimunes
Antagonistas de citocinas
 • Receptores solúveis de citocinas
 • Clivagem enzimática dos domínios extracelulares dos receptores de citocinas • Competição por citocinas com os receptores ligados à membrana
 • Diminuição do potencial de resposta das citocinas • Exemplo: sIL-2R ou (ou sCD25)
 • Linfócitos Treg com altos níveis de CD25 na superfície celular → liberação de sIL-2R após ativação → “absorver” o excesso de IL-2
 • Altos níveis de sIL-2R no sangue de pacientes com cânceres hematológicos = mau prognóstico 
• Liberado pelas células tumorais ou por linfócitos Treg?
Antagonistas de citocinas “Estratégias virais” 
• Geração de produtos virais que interferem na secreção de citocinas
 • Geração de homólogos de citocinas 
• Produção de proteínas solúveis ligadoras de citocinas 
• Expressão de homólogos de receptores de citocinas 
• Geração de produtos virais que interferem na sinalização intracelular
 • Indução de antagonistas de citocinas na célula hospedeira
Doenças relacionadas a citocinas
 Defeitos na regulação de expressão de citocinas e seus receptores 
• Imunodeficiências
 • Incapacidade de defesa contra determinados patógenos
 • Ex.: Deficiência de IFN-γ → ↑ suscetibilidade de infecção por micobactérias
 • Choque séptico → superprodução de citocinas como TNF-α e IL-1β
 • Diabetes → TNF-α e IL-6 
• Câncer
 • Mieloma e plasmacitoma: ↑IL-6 → proliferação celular
 • Cânceres de células sanguíneas: ↑ de [ ]s séricas do receptor de IL-2 (IL-2R)
TERAPIAS BASEADAS EM CITOCINAS
Terapia anti-IL-1
Forma recombinante de IL-1Ra (Anakinra) Artrite reumatoide
Terapias anti-IL-2
Anticorpos monoclonais contra IL-2R Basiliximab (Simulect) Daclizumab (Zenapax) Prevenção de reações de rejeição de transplante