Resumo de Fisiologia dos Hormônios Pancreáticos

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Morfofisiologia do Sistema Endócrino 
Fisiologia dos Hormônios Pancreáticos 
 
 O pâncreas é um órgão do sistema digestório associado às funções digestivas pela 
produção do suco pancreático, que é secretado no duodeno. No entanto, esse órgão 
possui também sua atividade endócrina, motivo de interesse neste estudo, secretando dois 
importantes hormônios para o controle do metabolismo normal de glicose, além de lipídios 
e proteínas: a insulina e o glucagon. 
 
- Estrutura, produção e secreção da insulina: 
 A insulina sempre foi associada ao ‘açúcar no sangue’, mas hoje sabe-se que ela 
está intimamente relacionada ao metabolismo dos carboidratos. No entanto, são os 
problemas com o metabolismo das gorduras os fatores de maior causa de morte entre os 
diabéticos, pois geram acidose e arteriosclerose. Outros problemas podem ser 
apresentados também nessa doença, como a degeneração de tecidos devido à baixa 
produção de proteínas. É clara, portanto, a influência da insulina no metabolismo de 
carboidratos, lipídios e proteínas. 
 De uma forma geral, pode-se dizer que a insulina é um hormônio relacionado à 
abundância de energia, ou seja, a partir da oferta de alimentos ricos em energia pela dieta, 
principalmente em quantidades excessivas de carboidratos, a secreção de insulina é 
aumentada pelo organismo. Assim, a partir do excesso de carboidratos, a insulina funciona 
como molécula capaz de gerar o armazenamento desse açúcar em forma de glicogênio, 
principalmente pelos músculos e pelo fígado. O restante do açúcar, que não pode ser 
armazenado como glicogênio, é então convertido, por ação também da insulina, em 
gordura, e armazenada no tecido adiposo. Por fim, esse hormônio também exerce 
influência sobre as proteínas, de duas formas: realizando a captação de aminoácidos 
pelas células para conversão em proteínas 
e a inibindo o catabolismo de proteínas 
que já se encontram nas células. 
 Para compreensão da ação 
bioquímica da insulina, deve-se saber que 
ela é formada por uma dupla cadeia de 
aminoácidos (A e B), que precisam, 
necessariamente, estarem ligadas para que 
a função do hormônio seja ativada. Assim, 
a insulina é produzida pelas células beta do 
pâncreas como qualquer outra proteína, 
passando por tradução do RNAm para 
produção de uma pré-pró-insulina. Então, essa pré-pró-insulina passa por uma clivagem 
a nível de RER para formar a pró-insulina, que consiste na insulina ligada ao peptídeo C 
(peptídeo conector). Assim, o complexo de Golgi conclui o processo de clivagem separando 
a insulina (cadeias A e B) e o peptídeo C, que são secretados em quantidades equimolares. 
 O peptídeo C possui algumas funções ainda não bem esclarecidas nas membranas 
celulares, mas pode ser utilizado clinicamente para monitoramento da quantidade de 
insulina produzida naturalmente nos diabéticos. A insulina, por sua vez, circula quase 
completamente na sua forma livre pelo sangue, possuindo meia vida plasmática de 6 
minutos. Em cerca de 10 a 15 minutos, toda ela é eliminada do sangue, sendo, a parte que 
não foi ligada aos receptores das células alvo, degradada pela enzima insulinase, que está 
presente mais no fígado. Essa rápida remoção do sangue é importante, pois sua pronta 
ativação e desativação são essenciais para o controle de suas funções. 
Para iniciar seu efeito sobre a célula alvo, a insulina 
deve primeiramente ligar-se ao receptor membranar, que 
é do tipo ‘receptor ligado à enzima’. Esse receptor 
possui quatro subunidades, duas alfa e duas beta, nas 
quais as duas alfa estão para o lado externo da membrana 
e as duas beta são transmembranares, penetrando até o 
contato com o citoplasma. A partir da ligação da insulina 
com as subunidades alfa, as subunidades beta são 
autofosforiladas gerando uma tirosinocinase local, o 
que causa a fosforilação de diversas outras enzimas, 
inclusive dos IRS’s, substratos do receptor de insulina. O 
efeito global é a ativação de algumas enzimas e inativação 
de outras, permitindo que a insulina controle a maquinaria 
metabólica celular a fim de produzir os efeitos desejados 
sobre o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas. 
 Por fim, tem-se os quatro efeitos da insulina a partir de sua ligação com a célula alvo: 
1) em poucos segundos cerca de 80% das células aumentam acentuadamente sua 
captação de glicose do sangue (neurônios são a exceção), o que ocorre por que 
vesículas contendo proteínas transportadoras de glicose são deslocadas até a membrana, 
sob efeito da insulina, trazendo o açúcar para o interior da célula. 2) a membrana celular 
também se torna mais permeável a muitos aminoácidos e íons, o que leva também ao 
transporte dessas substâncias para o citoplasma. 3) alguns efeitos mais lentos ocorrem 
entre 10 e 15 minutos por causa da fosforilação de algumas enzimas a partir do contato da 
insulina, causando modificação de algumas atividades metabólicas. 4) efeitos bem mais 
lentos ainda ocorrem no decorrer dos dias seguintes, a partir da mudança da velocidade de 
tradução dos RNA’s mensageiros e de transcrição do DNA, gerando alteração da 
maquinaria enzimática celular para alcançar os objetivos metabólicos da insulina. 
 
- Funções da insulina: 
 Como já citado, sabe-se que a insulina possui efeito sobre o metabolismo dos três 
principais grupos de moléculas do organismo, como será explicado a seguir. 
 Nesse contexto, após uma refeição rica em carboidratos, o organismo produz 
quantidade muito alta de insulina, devido à grande quantidade de glicose no sangue. A 
insulina promove então forte efeito de captação da glicose pelas células musculares. 
A célula muscular em repouso, no entanto, é pouquíssima permeável à glicose, sendo os 
lipídios a fonte de energia mais utilizada pelos músculos em baixa atividade. Mas, sob duas 
condições, a glicose torna-se o primeiro recurso energético do músculo: primeiramente 
durante exercícios musculares moderados ou intensos, que tornam a membrana da 
célula mais permeável à glicose pelo próprio mecanismo de contração, e, por outro lado, 
logo após às refeições, quando a alta taxa de insulina no sangue leva à entrada de açúcar 
nessas células. Caso o músculo não entre em atividade após a refeição, parte dessa glicose 
é convertida em glicogênio e armazenada na célula muscular para ser utilizada 
futuramente, sendo relacionado principalmente aos picos de explosão muscular durantes 
os primeiros minutos de uma atividade intensa, por um processo energético anaeróbico. 
 Processo semelhante de captação ocorre no fígado, sendo a maioria da glicose 
absorvida na refeição convertida em glicogênio hepático, que fica armazenado para, 
entre as refeições, na ausência de insulina plasmática, ser liberado no sangue, evitando 
uma hipoglicemia grave. Desse modo, a insulina inativa a fosforilase hepática, que é 
responsável pela quebra do glicogênio, e aumenta a atividade da glicocinase, enzima 
responsável pela fosforilação da glicose dentro das células do fígado, além de promover 
maior produção de glicogênio devido à influência sobre a enzima glicogênio sintase. 
De uma forma geral, glicogênio pode aumentar significativamente, sendo armazenada até 
100 gramas dessa substância no fígado. A partir, no entanto, da diminuição da glicose no 
sangue, no período entre as refeições, a ausência de secreção de insulina pelo pâncreas 
faz que sejam revertidos todos esses efeitos, cessando a produção de glicogênio e a 
captação de glicose pelo fígado. A enzima fosforilase é ativada, pela ajuda também do 
glucagon, e faz a quebra de glicogênio em glicose fosfato, para, então, a glicose 
fosfatase retirar o grupo fosfato e permitir a liberação de glicose no sangue. 
Cerca de 60% da glicoseingerida na dieta passa por esse mecanismo de 
armazenamento para posterior liberação no fígado. Porém, quando a quantidade de glicose 
que penetra as células hepáticas é maior do que a que pode ser armazenada ou utilizada 
no momento, a insulina promove a conversão de todo esse excesso de açúcar em 
lipídios, que são empacotados e transportados pelo sangue para armazenamento do 
tecido adiposo. Além disso, a gliconeogênese é interrompida pelo fato de aminoácidos 
necessários para esse processo serem menos disponíveis ao fígado sob ação da insulina, 
o que promove uma redução significativa da produção de glicose pelo organismo. 
Contudo, uma grande exceção dos efeitos da insulina no organismo é vista no 
cérebro, onde a maioria das células neurais pode utilizar a glicose como fonte de 
energia livremente, sem a necessidade da ação da insulina para mediar esse consumo. 
Assim, os neurônios são bastante permeáveis à glicose e, distintamente das outras células, 
eles praticamente só possuem essa fonte de energia, utilizando lipídios em casos extremos 
e com muita dificuldade. Surge então a importância do controle da glicose sérica, já que, 
em níveis críticos, a ausência de glicose sanguínea pode causar o choque hipoglicêmico, 
que gera irritabilidade nervosa, perda de consciência e, até mesmo, o coma. 
Outro efeito importante da insulina é associado ao metabolismo dos lipídios. É logo 
adiantado que esses efeitos são menos visíveis mas possuem, em longo prazo, importância 
equivalente aos efeitos sobre os carboidratos. Isso é notório já pelo fato de que, na ausência 
prolongada de insulina, a pouca quantidade de gordura armazenada pelo tecido adiposo 
gera aterosclerose extrema, que pode causar acidentes vasculares e infartos. Isso é 
decorrente de dois papéis da insulina no organismo. Primeiramente, ela funciona como um 
poupador de gorduras, visto que faz com que a glicose seja utilizada pela maioria das 
células do corpo, não sendo necessária a queima de gorduras; ademais, ela também 
ajuda na produção de lipídios, uma vez que a glicose excedente fornece recurso 
necessário para que, por meio da ação da insulina, sejam produzidos ácidos graxos pelo 
fígado, para posterior armazenamento no tecido adiposo. 
Nesse sentido, três fatores promovem a produção de lipídios pelo fígado. 
Inicialmente, tem-se que, após a quantidade máxima de glicogênio produzida, que varia 
entre 5% e 6% da massa desse órgão, toda glicose que entra permanece em forma de 
gordura, passando de glicose a piruvato, e de piruvato a Acetil-CoA, que é o substrato 
dos ácidos graxos. Depois, quantidade excessiva de íons citrato e isocitrato são 
produzidos para ativar a Acetil-CoA carboxilase, que vai dar continuidade à produção dos 
lipídios. Por fim, a maior parte dos ácidos graxos tornam-se lipídios e são transportados por 
lipoproteínas do sangue até as 
células do tecido adiposo, onde as 
lipoproteínas lipases convertem 
esses lipídios em ácidos graxos 
novamente para serem introduzidos 
no tecido. 
A insulina age sobre as 
células adiposas de duas maneiras. 
Primeiro inibindo a ação da enzima 
que promove a hidrólise dos 
triglicerídeos já existentes, ou seja, 
ela inibe a capacidade dessas células de liberarem ácidos graxos de volta para o sangue 
circulante. Por outro lado, ela também promove um transporte de glicose para dentro das 
células adiposas, como já foi citado, o que causa, além de uma pequena produção de 
ácidos graxos, a produção em massa do alfa-glicerol, molécula que se associa a esses 
ácidos para formar novamente triglicerídeos, forma de armazenamento da gordura. 
Dessa forma, a ausência de insulina prolongadamente, como já foi dito, traz diversos 
problemas que podem ser muito graves, quadro frequente em indivíduos com diabetes. 
Assim, a falta de insulina reverte todos os efeitos de armazenamento de gorduras 
citados antes, o que promove uma maior liberação de ácidos graxos no sangue e 
lipólise das gorduras armazenadas, permitindo a maior utilização dessas moléculas 
como fonte de energia. Isso gera também o aumento excessivo da concentração de 
colesterol e de fosfolipídios no sangue, que são produzidos no fígado a partir dos ácidos 
graxos. Todo esse aumento de gorduras no sangue causa aterosclerose. Além disso, o 
excesso de ácidos circulantes gera maior produção de ácido acético pelo fígado, que 
também possui utilização periférica reprimida pela ausência de insulina, ou seja, tanto 
sua produção aumentada como sua pouca utilização culminam na sua maior concentração 
sanguínea, o que faz surgir uma acidose extrema. 
Finalmente, a insulina influencia também o metabolismo das proteínas, causando 
efeitos bem semelhantes aos já descritos para carboidratos e lipídios. Resumidamente, 
tem-se que a insulina promove maior captação de aminoácidos pelas células, função 
exercida também pelo GH; aumenta os processos de transcrição do DNA e tradução 
do RNA mensageiro para maior produção dos aminoácidos nos tecidos periféricos; 
impede o catabolismo de proteínas nas células, interferindo na atividade dos lisossomos, 
e, enfim, como já foi citado, ela impede a gliconeogênese pelo fígado, o que conserva 
muitos aminoácidos. Sobre a relação com o GH, sabe-se que a insulina atua em conjunto 
com ele para promover o crescimento do organismo. 
- Controle da secreção da insulina: 
Em um constante mecanismo de feedback, o maior controlador da produção de 
insulina é a própria glicose. Proporcionalmente à sua concentração no sangue, a glicose 
entra nas células beta do pâncreas para ser fosforilada e gerar a glicose-6-fosfato. Essa 
é a etapa limitante do processo de secreção do hormônio. A glicose-6-fosfato é então 
oxidada, formando o ATP, que inibe canais de potássio da célula, gerando uma 
despolarização que incita abertura de canais de cálcio voltagem dependentes. Esse 
influxo de cálcio faz que vesículas repletas de insulina se unam à membrana para exocitose. 
 Nesse contexto, em seu nível 
sanguíneo normal de jejum, a glicose não 
exerce efeito sobre a secreção de insulina, 
que permanece em seu valor mínimo. A partir, 
porém, de um súbito aumento da 
concentração de açúcar no sangue, e da 
manutenção dessa alta taxa, a secreção de 
insulina é elevada em dois estágios. 
Primeiramente há um alto pico da secreção, 
durante 3 a 5 minutos, devido à rápida 
liberação de insulina pré-formada nas 
células beta no momento em que a glicose é elevada. Após 5 minutos, no entanto, essa 
taxa de insulina cai cerca de 50%, iniciando uma segunda etapa de secreção, mais longa, 
que consiste na liberação adicional de insulina pré-formada, bem como na ativação do 
sistema de enzimas que sintetiza nova insulina para ser liberada nas próximas 2 a 3 horas. 
 Enfim, sabe-se ainda que outros fatores têm influência na secreção de insulina, como 
a concentração de aminoácidos e de lipídios no sangue, o jejum, alguns hormônios 
gastrointestinais, a concentração do glucagon, a resistência insulínica do organismo 
e alguns estímulos nervosos. Mas a principal forma de controle e influência continua 
sendo o feedback por concentração da glicose sanguínea. 
 
- Funções do glucagon: 
 O glucagon é um hormônio proteico secretado pelas células alfa do pâncreas que 
possui efeito diametralmente oposto ao da insulina. Assim, sua principal função é, 
primeiramente, a de aumentar a glicose sanguínea, sendo ele também, por isso, 
conhecido como hormônio hiperglicêmico. Dessa forma, o glucagon é secretado durante 
a baixa concentração de glicose no sangue, ou seja, no jejum. De duas maneiras esse 
hormônio age para tanto: promovendo a glicogenólise e aumentando a gliconeogênese. 
 Desse modo, a glicogenólise é a consequência maisforte do glucagon, já que pode 
aumentar, em poucos minutos, a glicose plasmática. Isso ocorre numa sequência de 
eventos intracelulares quando o hormônio chega à membrana da célula hepática, ativando 
a adenilil ciclase, o que leva à formação de AMPc. Esse AMPc ativa a proteína 
reguladora da proteinocinase, que ativa a proteinocinase, que ativa a fosforilase 
cinase B. Essa enzima converte fosforilase B em fosforilase A, que é capaz de degradar 
o glicogênio em glicose-1-fosfato. Após outra desfosforilação, a glicose é, então, liberada 
na corrente vascular. 
 Essa sequência de eventos nas células do fígado tem uma peculiar importância, 
tanto para a citologia como para o organismo. Por meio dela, muitos estudos foram 
esclarecidos acerca do sistema de segundo mensageiro, utilizado por milhares de 
substâncias reguladoras e hormônios no corpo. Além disso, sabe-se que, dentro dessa 
corrente sinalizadora, cada produto sucessivo é produzido em quantidade bem maior 
que o produtor precedente. Ou seja, em resumo, essa cascata produz um enorme efeito 
amplificador, importantíssimo na regulação metabólica do organismo. Isso explica como o 
glucagon, além de vários outros hormônios, podem, em tão pouca quantidade, causar um 
drástico efeito metabólico. 
 A segunda consequência do glucagon é o aumento da gliconeogênese também 
pelas células hepáticas, o que permite que, mesmo com o fim das reservas de glicogênio 
para ser quebrado, a glicose continue aumentando no sangue. Desse modo, o glucagon 
possui a capacidade de ativar múltiplas enzimas responsáveis tanto pela captação de 
aminoácidos como pela conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato, que são etapas 
limitantes para produção de glicose. Ademais, o glucagon pode ainda causar a lipase das 
células adiposas para fornecimento 
de energia, bem como impedir que 
o fígado realize a captação de 
lipídios do sangue. Porém, esses 
efeitos somente são expressados 
em caso de extremo jejum, quando 
a concentração desse hormônio 
sobe bem acima do nível máximo 
encontrado no sangue. 
 Pode-se dizer, em síntese, 
que a insulina e o glucagon agem de 
formas complementares e opostas 
no sentido de controlar com precisão 
a concentração de glicose no 
sangue e de fornecer moléculas energéticas para os tecidos do corpo. Assim, em um 
constante equilíbrio por meio de feedback, esses hormônios são fortemente essenciais no 
controle metabólico do organismo, agindo, principalmente, por meio do fígado. 
 
- Controle da secreção do glucagon: 
 Como é esperado, a glicose plasmática é, com certeza, o fator de maior influência 
sobre a secreção do glucagon. De uma forma oposta ao efeito sobre a insulina, a queda 
da glicose no sangue provoca intenso aumento da secreção desse hormônio, que 
funciona como corretor da hipoglicemia, como já citado. Inversamente, o aumento da 
glicose induz à diminuição da secreção do glucagon, já que não seria viável para a vida 
esse hormônio aumentar a glicemia quando ela já está alta. Contudo, a concentração 
elevada de aminoácidos no sangue, principalmente após refeições proteicas, também 
pode estimular intensamente a secreção de glucagon, fato que ocorre de modo igual 
com a secreção de insulina. Nessa condição, excepcionalmente, as respostas desses dois 
hormônios não são opostas. O glucagon tem a capacidade de transformar esses 
aminoácidos rapidamente em glicose, justificando, portanto, essa resposta. 
- Diabetes Mellitus (Tipo 1 x Tipo 2): 
 Diabetes mellitus é uma síndrome causada pelo metabolismo deficiente de 
nutrientes no organismo, resultante da ausência do efeito da insulina. Essa doença pode 
ser dividida em tipo 1 e tipo 2, que possuem quadros muito semelhantes, mas causas 
distintas. A consequência básica é a falta de captação dos nutrientes por quase todos os 
tecidos, exceto no cérebro, o que culmina na pouca utilização da glicose, gerando 
hiperglicemia constante, e na maior utilização de proteínas e lipídios pelo corpo. 
 A diabetes tipo 1 é o tipo mais raro, apresentada por 5% a 10% dos diabéticos. Ela 
consiste na síndrome causada pela falta da produção da insulina, o que geralmente 
decorre de infecções virais ou distúrbios autoimunes que atacam as células beta do 
pâncreas, embora pode haver uma tendência hereditária para degeneração natural 
dessas células. Na maioria dos casos essa doença surge durante a adolescência, apesar 
de não ser uma regra, podendo surgir abruptamente a partir de um distúrbio que prejudique 
a produção de insulina em qualquer idade. Na ausência desse hormônio, a glicose é 
impedida de entrar nas células, já que não possui fácil difusão pela membrana, fazendo 
que a concentração plasmática seja bastante elevada, além de estimular mais produção de 
glicose ainda, como mecanismo compensatório para sua ausência nos tecidos. A partir de 
180mg/ml de sangue, a glicose passa a ser eliminada pela urina, causando uma excreção 
excessiva desse líquido. Essa alta taxa de glicose faz surgir uma desidratação em massa 
do organismo, já que a retenção de água no sangue gera uma desidratação intracelular e, 
nos rins, a glicose da urina produzida atrapalha a reabsorção de água para o sangue, 
fazendo que o indivíduo perca muito líquido e sinta muita sede. Diabetes tipo 1 
prolongadamente ignoradas podem gerar disfunções vasculares, causadas por 
alterações estruturais dos vasos que impedem o fluxo normal do sangue em alguns tecidos. 
As consequências são, além de maior risco de infartos, derrames e doenças renais, a 
neuropatia periférica e a disfunção do SNA. Outros sintomas são a hipertensão, 
decorrente da disfunção renal, a acidose e aterosclerose, decorrentes do metabolismo 
doente dos lipídios, e a astenia: ausência de energia, apesar da ingestão intensa de 
alimentos, causada pela depleção de proteínas do corpo. 
 A diabetes tipo 2 é a mais comum, presente em 90% a 95% dos casos, ocorrendo 
geralmente em indivíduos com mais de 30 anos de idade. Ela consiste na mesma 
anormalidade do metabolismo de nutrientes, mas é causada por uma resistência 
insulínica, em vez de falta da produção desse hormônio. O fator de risco mais presente é 
a obesidade, tanto em crianças como em adultos, e a doença possui uma evolução 
gradual e lenta, ao contrário do tipo 1. Assim, a resistência à insulina leva a dois fatos: o 
aumento na concentração tanto da glicose, impedida de entrar nos tecidos, como da 
insulina, por mecanismo compensatório. O desenvolvimento da resistência insulínica 
começa com excesso de peso e obesidade, visto que o acúmulo de lipídios em tecidos 
gera radicais tóxicos que prejudicam as vias de sinalização necessárias para ativar o 
receptor de insulina das células, sendo cada vez menos receptores ativados. Assim, ocorre 
a síndrome metabólica, com a seguinte sequência de eventos: 1- obesidade; 2- 
resistência insulínica; 3- hiperglicemia de jejum; 4- anormalidades lipídicas e 5- 
hipertensão, estando tudo isso relacionado ao acúmulo de gordura na cavidade abdominal 
em torno das vísceras. Outras doenças que podem ser fatores de risco são a Síndrome do 
Ovário Policístico e a Síndrome de Cushing, além de a transmissão genética também 
ser uma forte influência.