Diagnóstico e acompanhamento laboratorial das alterações no metabolismo de carboidratos

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Digestão e Absorção 
Visão Geral 
Digestão oral - amilase salivar 
Digetão intestinal – amilase e demais enzimas do suco pancreático: 
 Maltase – maltose → glicose + glicose 
 Sacarase – sacarose → glicose + frutose 
 Lactase – lactose → galactose + glicose 
Absorção intestinal: 
 Transporte passivo a favor do grandiente de concentração; 
 Transporte ativo: SGLT1, transportador de baixa afinidade, unidirecional e dependente de ATP; 
 Transporte facilitado: GLUT5, transportador de baixa afinidade, unidirecional e dependente de ATP; 
Circulação entero-hepática: 
 O fígado regula o metabolismo dos carboidratos, processo vital ao humano, pois a glicose é a fonte 
preferencial de nutriente ao cérebro, hemácias, sistema musculoesquelético e córtex renal. 
Mecanismo Digestão 
Na boca, as glândulas salivares secreta a-amilase, amilase salivar, ela é uma amilase, ou seja, significa que 
degrada amido. A ação dessa enzima vai gerar dissacarídeo (maltose, lactose, sacarose), Maltotriose e as 
dextrinas de limite alfa (oligossacarídeos). 
O estômago no auge da refeição terá pH 2. Conforme aumenta o processo da digestão vai secretando cada vez 
mais ácido, caiu no duodeno, o pâncreas secreta a-amilase pancreática que termina de degradar o amido em 
Maltose, Maltotriose, Dextrinas de limite alfa, porém os monossacarídeos só irão ser degradados na borda em 
escova. 
Mecanismo Absorção 
No lúmen ficarão os três monossacarídeos, que tem que atravessar até a célula do intestino (enterócito) e 
depois ir pro sangue. 
Glicose e galactose competem pelo mesmo transportador (transportador de glicose dependente de Na+). A 
frutose é transportada pelo GLUT5 (transportador de glicose/carboidrato, independente de insulina). Após os 
 
três entrarem para o sangue (glicose, galactose e frutose) saem pelo GLUT2 (transportador independente de 
insulina). 
Fatores que dificultam ou impedem a absorção 
Alguns grupos populacionais apresentam carência de lactase na idade adulta. A deficiência dessa enzima 
impede a hidrólise da lactose que se acumula no lúmen intestinal. 
A grande pressão osmótica exercida pela lactose não-absorvida promove um influxo de água para o intestino 
A lactose degrada pela ação bacteriana, forma vários ácidos com a liberação de dióxido de carbono. 
A combinação desses efeitos provoca distensão abdominal, cólicas, náusea e diarreia. Essa condição é 
conhecida como intolerância a lactose 
Hormônios Insulinotrópicos, as Incretinas 
As incretinas GLP-1 e Polipeptídeo inibidor gástrico (GIP) são hormônios produzidos pelo trato 
gastrointestinal e liberados no intestino em resposta à ingestão de alimentos. Desempenham importante papel 
na modulação da atividade das células β-pancreáticas, com isso potencializam a secreção de insulina, além de 
aumentar a sensibilidade dos seus tecidos-alvo. O GLP-1 é rapidamente inativado pela enzima dipeptidil-
peptidase 4 (DPP-4). Assim, duas classes de medicamentos que melhoram a ação incretínica, os agonistas do 
receptor do GLP-1 (GLP1-R) e os inibidores da DPP-4, têm sido muito utilizadas para o tratamento do diabetes 
mellitus do tipo 2. 
Atuação dos Incretinomiméticos e dos Inibidores da dipeptidil peptidase (DPP4). 
Os incretinomiméticos são medicamentos peptídeos que mimetizam várias das ações do peptídeo 
semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e têm demonstrado reduzir níveis de hemoglobina glicada (A1C) em 
pacientes com DM2. Adicionalmente, incretinomiméticos reduzem as glicemias pós-prandial e de jejum, 
suprimem a liberação elevada do glucagon, e são associados com redução de peso. 
Os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) aumentam os níveis de GLP-1 endógeno pela inibição da 
degradação enzimática do GLP-1. Estudos clínicos em pacientes com DM2 têm demonstrado que 
inibidores da DPP-4 reduzem A1C elevada, reduzem as glicemias pós-prandial e de jejum, suprimem a 
liberação elevada do glucagon e são neutros quanto ao peso. 
Glicose: Estímulo Principal para Secreção de insulina 
Como ocorre: 
1. Há um aumento nos níveis da glicose sanguínea, sobretudo nos vasos que nutrem as células β. 
2. Esse maior nível de glicose sanguínea resulta em uma maior captação de glicose pelas células β 
pancreáticas, facilitada por um transportador de alta capacidade de glicose, o GLUT-2, o qual é 
independente de insulina 
3. Assim que a glicose entra na célula, ela é prontamente fosforilada por duas enzimas: a hexoquinase 
IV (glicoquinase) e a hexoquinase I. A Glicoquinase, a isoforma IV de alta atividade de hexoquinase, 
é a principal enzima a fosforilar a glicose, sendo ela o verdadeiro "sensor" de glicose. Com a 
fosforilação, a glicose se transforma em Glicose 6-fosfato (G6P), a qual fica impossibilitada de sair da 
célula só restando entrar no metabolismo oxidativo, sendo seu principal destino catabólico a glicólise. 
4. O metabolismo da glicose em piruvato pela glicólise gera uma certa quantidade de ATP. 
5. O piruvato formado no citoplasma é transportado à mitocôndria, onde é convertido em acetil-CoA pela 
piruvato desidrogenase (PDH). 
6. Subsequentemente, acetil-CoA entra no ciclo de Krebs levando a um aumento de NADH e FADH2. 
Esse metabolismo adicional da glicose gera mais ATP e a fração ATP/ADP aumenta no citoplasma 
7. Essa relação ATP/ADP aumentada provoca o fechamento dos canais de potássio sensíveis ao ATP, e 
a consequente despolarização da membrana celular. 
8. Essa despolarização atinge o limiar e deflagra um potencial de ação (PA) na célula β. 
9. Esse PA promove a abertura dos canais de cálcio voltagem-dependentes (CCVDs), e o consequente 
influxo do cálcio através desses canais. 
10. O aumento resultante no cálcio intracelular estimula a secreção da insulina, o hormônio armazenado 
dentro dos grânulos que foram exocitados da célula β. 
 
Resumo e Fatores importantes: 
Quanto mais glicose a gente ingere, mais glicose chega ao sangue; quanto mais glicose no sangue, mais ela 
entra na célula β; quanto mais glicose entra, mais glicose é oxidada e mais ATP produz; quanto mais ATP no 
citoplasma da célula β, mais canais de potássio são fechados e o corre despolarização; quanto mais 
despolarização, mais cálcio entra na célula β; quanto mais cálcio entra, mais insulina é secretada; quanto mais 
insulina é secretada, maior seus níveis no sangue. 
Esta é a fase de liberação imediata de insulina. Se o estímulo secretório persistir, segue uma resposta tardia e 
prolongada que envolve a síntese ativa de insulina. 
Outros fatores, incluindo neurotransmissores, hormônios e certos aminoácidos (leucina e arginina), também 
estimulam a liberação de insulina, mas não sua síntese. 
A estimulação das célula β por esse outros fatores, pode levar à ativação de isoformas da fosfolipase C (quando 
os receptores acoplados a proteína Gq são ativados, como o M3 da acetilcolina), promovendo a hidrólise de 
fosfolípides de membrana e gerando inositol 1-4-5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 ativa os 
canais de cálcio localizados na membrana do retículo endoplasmático com a saída de cálcio da organela e 
aumento da concentração desse íon no citosol. 
O DAG, por sua vez, também produz o mesmo efeito sobre a concentração de cálcio intracelular, ao ativar os 
canais de cálcio sensíveis à voltagem da membrana plasmática, permitindo a passagem do cátion do meio 
extracelular para o intracelular. O DAG também ativa a proteína quinase C (PKC), que ativa proteínas dos 
grânulos secretórios de insulina que, juntamente com o Ca2+, promoverão a ativação do sistema de 
microtúbulos e microfilamentos, responsável pela translocação desses grânulos para as proximidades da 
membrana plasmática e consequente exocitose. 
Outra função proposta para a PKC é de ativação da adenilato ciclase (que também ocorre por outros 
mecanismos, durante a glicólise) com o consequente aumento do conteúdo intracelular de AMPc. 
A indução da produção de AMPc ativa a proteína quinase A (PKA),e também é um dos mecanismos de 
secreção da insulina (quando os receptores acoplados a proteína Gs são ativados, como o β2 da adrenalina). 
A PKA pode, ainda, estimular a secreção de insulina por duas maneiras distintas: 1) pela fosforilação do canal 
de Ca2+, sensível à voltagem, permitindo a entrada do íon na célula; 2) pela fosforilação de alguns 
componentes não tão específicos da maquinaria secretória, mas que garantem a sua eficiência. 
Além da glicose, uma série de outros secretagogos, incluindo aminoácidos como a leucina, e o alfa-
cetoisocaproato também são estimuladores metabólicos "primários" da liberação de insulina, e provavelmente, 
pelo menos em parte, envolvem as mesmas vias de sinalização metabólica ativadas, pela glicose. 
Também existem alguns "potencializadores" fisiológicos importantes da secreção de insulina. Estas aumentam 
a liberação de insulina apenas em concentrações permissivas de glicose. O último grupo inclui as incretinas, 
o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP), bem 
como a colecistocinina (CCK), o peptídeo YY (PYY) e a oxintomodulina, liberadas do intestino em resposta 
ao trânsito de alimentos. Estes são responsáveis pela liberação maior de insulina em resposta à ingestão de 
alimentos comparada a uma mudança idêntica na glicemia imposta pela injeção intravenosa do açúcar. 
As incretinas atuam através de receptores acoplados à proteína G [Gs] específicos (GPCRs, por exemplo, 
GLP1R e GIPR) na superfície das células β para aumentar as concentrações intracelulares de AMPc, ativando 
a proteína quinase A (PKA), bem como a proteína de troca ativada diretamente pelo cAMP tipo 2(EPAC2) e 
outras vias de sinalização (mediadas, por exemplo, por β arrestina e MAPK). 
Como falado, as células β expressam um canal de K+ sensível ao ATP na membrana, o qual compreende duas 
subunidades: um canal de K+ retificador intrínseco (Kir6.2) e o receptor de sulfonilureia (SUR1), sendo o 
último o local de ligação dos agentes hipoglicêmicos orais (sulfonilureias) usados no tratamento do diabetes. 
 
Produção de Insulina 
Células β das ilhotas de Langerhans: 
 Sintetizada enquanto pré-pró-hormônio; 
 RER → Aparelho de Golgi. No retículo endoplasmático, a pré-pro-insulina possui um peptídeo 
inicial e quando ela passa para o complexo de golgi ela perde esse peptídeo inicial e se transforma 
em pró-insulina e só lá nas vesículas secretoras, a partir da ação das endopeptidases, é que ela perde 
o peptídeo C que é um marcador utilizado no diagnóstico de diabetes. 
Grânulos secretores: 
 Pró-insulina- 5% 
 Insulina + peptídeo C – 95% 
 
Pâncreas endócrino 
Em um homem adulto, o pâncreas endócrino contém aproximadamente 1 milhão de células nas ilhotas de 
Langerhans. Dentro dessas ilhotas, encontram-se quatro tipos de células: as células beta, responsáveis pela 
produção de insulina; as células alfa, produtoras de glucagon; as células delta, que liberam somatostatina; as 
células PP, que produzem peptídios pancreáticos. De modo mais específico, a insulina, produzida pelas 
células beta, é uma proteína pequena, constituída de duas cadeias polipeptídicas (“A” e “B”), sendo que a 
cadeia “A” contém 21 aminoácidos e “B” contém 30 aminoácidos. 
A insulina é sintetizada no pâncreas como um precursor inativo de uma única cadeia pré-pró-insulina. Tal 
síntese é realizada com uma sequência de sinal aminoterminal, que dirige a passagem da insulina para as 
vesículas secretoras. A remoção proteolítica da sequência de sinal, assim como a formação das três pontes 
dissulfeto, produzem a pró-insulina que, por sua vez, é estocada nos grânulos de secreção encontrados nas 
células pancreáticas do tipo B. 
A partir do momento em que a elevação da glicose sanguínea desencadeia a secreção da insulina, a pró-
insulina é convertida em insulina ativa por proteases específicas, que clivam duas ligações peptídicas para 
formar a molécula de insulina madura. 
As concentrações dos hormônios peptídicos dentro dos grânulos de secreção são tão altas que os conteúdos 
das vesículas são virtualmente cristalinos. Quando o conteúdo desses grânulos é liberado por exocitose, uma 
grande quantidade desses hormônios é disponibilizada repentinamente. Os capilares são fenestrados, 
pemitindo assim que as moléculas secretadas do hormônio entrem facilmente na corrente circulatória, sendo 
transportadas até as células-alvo, ou seja, as células responsáveis pela regulação dos estoques de nutrientes 
no organismo (células hepáticas, musculares e tecido adiposo). 
Arcabose e Sulfonilurea 
Acarbose 
Acarbose é um pseudotetrassacarídeo de origem microbiana. A Acarbose exerce sua atividade no trato 
intestinal. Tal ação é baseada na inibição das enzimas intestinais (α-glicosidases), envolvidas na degradação 
dos dissacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos. Isso causa um retardo, dependente da dose, na digestão 
desses carboidratos. 
Além disso, o mais importante é que a glicose derivada desses carboidratos é liberada e absorvida no trato 
gastrintestinal mais lentamente. Dessa maneira, a Acarbose retarda e reduz a elevação pós-prandial da glicose 
no sangue. Como resultado desse efeito balanceador da captação de glicose a partir do intestino, as flutuações 
dos níveis de glicose sanguínea no decorrer do dia mostram-se reduzidas e os valores médios da glicose 
sanguínea diminuem. 
Sulfonilureias 
A principal ação consiste em aumentar a liberação de insulina do pâncreas. Isso ocorre mediante ligação a um 
receptor de sulfonilureia de alta afinidade que está associado a um canal de potássio sensível ao ATP. 
A ligação de uma sulfonilureia inibe o efluxo de íons de potássio através do canal, com consequente 
despolarização celular. A despolarização faz com que os canais de cálcio regulados por voltagem sejam 
abertos, resultando em influxo de cálcio e liberação de insulina pré-formada. 
Ações Gerais da Insulina 
Medir a entrada de glicose nos tecidos muscular e adiposo. 
Estimular: 
 Glicogênese hepática e muscular; 
 Lipogênese; 
 Glicólise. 
Inibir os processos catabólicos: 
 Glicogenólise; 
 Lipólise; 
 Gliconeogênese 
 
Reeptor e Via de Sinalização da Insulina 
Receptor 
O receptor de insulina é formado por uma proteína heterotetramérica, composta por duas subunidades α e duas 
subunidades β, que atua como uma enzima alostérica na qual a subunidade α inibe a atividade tirosina-quinase 
da subunidade β. Este receptor está presente em praticamente todos os tecidos dos mamíferos, mas suas 
concentrações variam desde 40 receptores nos eritrócitos circulantes até mais de 200.000 nas células adiposas 
e hepáticas. A ligação da insulina à subunidade α, localizada no meio extracelular, permite que a subunidade 
β adquira atividade quinase levando a alteração conformacional e autofosforilação, que aumenta ainda mais a 
atividade quinase do receptor. 
 
Sinalização intracelular 
Quando a insulina se liga a seu receptor, inicia-se várias vias bioquímicas através da ativação de proteínas 
denominadas substrato do receptor de insulina (IRS). As IRS's ativam duas importantes vias, a via da proteína 
cinase ativada por mitógenos (MAP cinase) e da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3 cinase). A via da MAP cinase 
tem papel importante no crescimento, diferenciação e aumento do tempo de vida das células pela inibição da 
apoptose (papel antiapoptótico). A via da PI3 cinase também possui as funções que a MAP cinase, porém em 
menor intensidade. Além destas funções, a PI3 cinase aumenta a síntese de proteínas e glicogênio (papel 
anabólico). Outra ação muito importante da PI3 cinase é a ativação da proteinocinase B (PKB, também 
chamada de Akt) que por sua vez leva a translocação de vesículas contendo transportadores de glicose tipo 
4 (GLUT-4) para a membrana plasmática. Uma vez na membrana, estes canais oferecem uma passagem para 
a glicose, aumentando a permeabilidadeda membrana plasmática a este substrato energético e diminuindo sua 
concentração no meio extracelular (papel hipoglicemiante). 
 
Proteinas Transportadoras de Glicose 
GLUT-5: 
 Intestino delgado 
 Km baixo 
 Independente de insulina 
GLUT-2 
 Fígado, pâncreas 
 Km elevado 
 Absorção rápida quando há elevação da glicemia 
 Independente da insulina 
GLUT-4: 
 Tecidos muscular estriado e adiposo 
 Km intermediário 
 Dependente de insulina 
GLUT-1 e GLUT-3: 
 Enterócitos e neurônios 
 Km baixo 
 Independente da insulina 
 Absorção de glicose mesmo sob hipoglicemia 
 
Metabolismo Intermediário da Glicose 
Glicose-6-fosfato: 
 O início do metabolismo da glicose: glicoquinase e hexoquinase 
 Um centro de vias metabólicas 
Glicólise: oxidação da glicose a piruvato 
1. A glicose vai ser ativada para as reações subsequentes. Vai ser fosforilada no carbono 6. Um grupo 
fosfato é transferido de ATP para glicose, fazendo a glicose 6 fosfato. 
2. Após isso, A glicose 6 fosfato (aldose) é convertida em seu isômero, frutose 6 fosfato (cetose). 
3. Um grupo fosfato é transferido de ATP para frutose-6-fosfato (carbono 1), produzindo frutose-1,6-
bifosfato. 
4. A frutose-1,6-bifosfato é clivada para formar duas trioses (dois açúcares) com três carbonos 
(dihidroxicetona-fosfato e gliceraldeido-fosfato) 
5. O dihidroxiacetona-6-fosfato (DHAP) é convertido em gliceraldeído-3-fosfato. São formadas 2 
moléculas de gliceraldeído-3-fosfato porque a molécula de dihidroxiacetona-6-fosfato sofreu 
isomerização e se transformou em gliceraldeído-3-fosfato e a outra molécula é a molécula de 
gliceraldeído-3-fosfato que sobrou da 4º reação. 
6. Gliceraldeído-3-fosfato é oxidado pelo NAD e fosforilado usando fosfato inorgânico em 1,3-
bifosfoflicerato. 
7. O 1,3-bifosfoglicerato doa um de seus grupos fosfato para o ADP formando uma molécula de ATP e 
transformando-se em 3-fosfoglicerato no processo 
8. O 3-fosfoglicerato é convertido em seu isômero, o 2-fosfoglicerato 
9. O 2-fosfoglicerato perde uma molécula de água, tornando-se fosfoenolpiruvato, que é uma molécula 
instável, pronta para perder seu grupo fosfato na etapa final de glicólise 
10. O fosfoenolpiruvato doa prontamente seu grupo fosfato para o ADP formando uma segunda molécula 
de ATP. Quando perde seu fosfato, o fosfoenolpiruvato converte-se em piruvato, produto final da 
glicólise. 
Gliconeogênese 
Quando a concentração de glicose circulante vinda da alimentação diminui, o glicogênio hepático e 
muscular é degradado (num processo que se chama glicogenólise fazendo com que a glicemia volte a 
valores normais. 
Mas, pode ser que este suprimento de glicose não seja sempre suficiente; entre as refeições e durante 
longos jejuns, ou após exercícios vigorosos, o glicogênio é depletado (consumido), situação que 
também ocorre quando há deficiência do suprimento de glicose pela dieta ou por dificuldade na 
absorção pelas células. 
Nessas situações, os organismos necessitam de um método para sintetizar glicose a partir de precursores 
não-carboidratos. Isso é realizado pela via chamada gliconeogênese, a qual converte piruvato e 
compostos relacionados de três e quatro carbonos em glicose. Portanto, três etapas diferem da glicólise: 
1. A reação que era catalisada pela piruvato quinase na glicólise passa a ser catalisada pela 
piruvato carboxilase e pela fosfoenolpiruvato carboxiquinase. O piruvato é transformado em 
oxaloacetato pela piruvato carboxilase. O oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela 
fosfoenolpiruvato carboxiquinase. O fosfoenolpiruvato é transformado em frutose-1,6-
bisfosfato por enzimas participantes na glicólise, que catalisam reações reversíveis, podendo 
operar a via no sentido inverso. 
2. Há a conversão da frutose-1,6-bisfosfato em frutose-6-fosfato. Esta reação é catalisada pela 
frutose-1,6- bifosfatase. 
3. Nesta etapa faz-se a conversão de glicose-6-fosfato em glicose. O grupo fosfato ligado ao 
carbono 6 da glicose-6-fosfato sofre hidrólisse catalisada pela glicose-6-fosfatase. O produto 
dessa reação é a glicose não fosforilada que, assim, pode atravessar a membrana plasmática. A 
enzima glicose-6-fosfatase só ocorre no fígado e rins. 
Regulação do Metabolismo de Carboidratos 
Momento pós-absortivo: 
 Regência da insulina; 
 Exacerbação da glicogênese, da lipogênese; 
 Redução da glicogenólise, da lipólise, da gliconeogênese; 
Momento do jejum: 
 Regência dos hormônios antagonistas da insulina; 
 Exacerbação da glicogenólise, da lipólise, da gliconeogênese 
 Inibição da glicogênese, lipogênese 
Ações da Insulina em Tecidos e Órgãos específicos 
Tecido Adiposo: 
 Estímulo à entrada de glicose nos adipócitos: expressão de transportadores de membrana – GLUT 4; 
 Estímulo à entrada e esterificação de ácidos graxos – lipogênese; 
 Estímulo à oxidação da glicose e ao ciclo da pentose-fosfato; 
 Inibição da lipase hormônio-sensível. 
Fígado - influências diretas ou reativas ao padrão metabólico dos tecidos adiposo e muscular: 
 Ativação da glicoquinase 
 Inibição das ações hormonais dependentes do AMP-c 
 Ativação da glicogênio sintetase 
 Estímuloa à glicólise 
 Inibição da gliconeogênese e da cetogênese 
Composição Sanguínea: 
 Redução da glicemia; 
 Redução da concentração de ácidos graxos; 
 Pequena redução da concentração de Aas. 
Hormônio antagonistas da Insulina 
Glucagon: 
 Células alfa das ilhotas de Langerhans; 
 Estimula glicogenólise e gliconeogênese hepática; 
 Regulação da glicemia. 
Glicocorticóides: 
 Córtex da adrenal; 
 Estimula o catabolismo proteico e a gliconeogênese. 
Adrenalina: 
 Medula da adrenal; 
 Resposta ao medo, excitação, etc.; 
 Estimula glicogenólise muscular e hepática. 
Hormônio do crescimento: 
 Aumenta a mobilização de ácidos graxos e a redução do consumo de glicose 
Regulação da Insulina e seus Antagonistas 
Fígado em jejum 
Um indivíduo em jejum está sob ação hormonal do glucagon. 
O glucagon vai agir sobre o hepatócito, já que ele não age na célula muscular. Agindo no hepatócito, ele tem 
um receptor de membrana, esse receptor de membrana está associado a proteína G, quando esse receptor é 
ativado, a proteína G também é ativada liberando o GTP. O GTP vai ativar a adenilato-ciclase e essa enzima 
ativa irá converter o ATP em AMPc. O AMPc é o efetor alostérico positivo da proteína-cinase A (Pka), ou 
seja, quando os níveis citoplasmáticos de AMPc aumentam há a ativação dessa enzima. A proteína-cinase A 
ativa irá promover eventos de fosforilação. Inicialmente, a proteína-cinase A ativa irá fosforilar a fosforilase-
cinase, essa enzima quando está fosforilada ela está ativa e estando ativa e por também ser uma cinase irá 
promover eventos de fosforilação em outro substrato que nesse caso será a glicogênio-fosforilase. A 
glicogênio-fosforilase quando está fosforilada está ativa ela então vai promover a degradação do glicogênio, 
ou seja, a ativação da glicogenólise. 
É perceptível que a cascata de sinalização que se iniciou com o aumento dos níveis de AMPc da célula, que 
promoveu a ativação da PKA, PKA fosforilou a fosforilase-cinase que na sua forma ativa ativou a glicogênio-
fosforilase com objetivo de ativar a glicogenólise. No entanto, não é suficiente apenas ativar a glicogenólise. 
É importante também inativar a glicogênese para que não haja perda de energia. 
A proteina-cinase-A que já tinha fosforilado a fosforilase-cinase, também fosforila a glicogênio-sintase que é 
uma enzima da via anabólica, só que essa enzima quando está fosforilada ela fica inativa. Ou seja, a proteina-
cinase-A desencadeia processos de ativação da glicogenólise e inativação da glicogênese através da 
fosforilação sinergística (cooperativa) pelos mesmos mecanismos e estratégias que são as modificações 
covalente das enzimas (fosforilações). 
Vale ressaltar, que numa mesma célula para o mesmo metabolismo é possível observar diferentestipos de 
regulação, tais como, regulação hormonal, regulação alostérica (através do AMPc) e também regulação 
através da modificação covalente das enzimas. Ou seja, vários mecanismos de regulação agindo 
cooperativamente para que um objetivo final seja alcançado. 
 
Figado em Estresse 
 
A adrenalina pode ter o mesmo efeito que o glucagon, de ativar processos que desencadeiem na degradação 
do glicogênio e inibir sua síntese. 
Acontecerá em um tecido hepático de um indivíduo que está em condição de estresse, portando, vai haver 
liberação de adrenalina e essa adrenalina vai agir sob receptores B-adrenérgicos nessa célula. 
Uma vez que a adrenalina se ligou aos receptores B-adrenérgicos na célula hepática, a cascata de sinalização 
será a mesma que a do glucagon, ou seja, o efeito final é a ativação da glicogênio-fosforilase para degradação 
do glicogênio e inativação da glicogênio-síntase para inativar a glicogênese 
A mesma adrenalina quando age em receptores a-agonista nessa mesma célula, apesar de ter o mesmo produto 
final que será a ativação da glicogenólise e a inativação da glicogênese, ela vai conseguir através de um 
mecanismo de sinalização diferente do glucagon. A adrenalina quando se liga a receptores de membrana do 
tipo a-agonista vai promover ativação de uma cascata de sinalização no qual haverá a ativação da enzima 
fosfolipase C. A fosfolipase C vai agir sobre lipídeos de membrana (PIP2), quebrando esses lipídeos e 
liberando 2 produtos diferentes que são o IP3 e o DAG, esses produtos vão ter caminhos diferentes. 
Via do IP3: 
O aumento do IP3 dentro da célula irá promover a liberação do cálcio do retículo endoplasmático, ou seja, vai 
haver um aumento dos níveis de cálcio no citoplasma. 
O aumento do cálcio no citoplasma vai aumentar a formação do complexo Cálcio-calmodulina e esse 
complexo vai estimular a fosforilase-cinase e a proteína-cinase-dependente de calmodulina. 
Quando a fosforilase-cinase é ativada pelo complexo cálcio-calmodulina, vai promover mecanismos de 
fosforilação, fosforilando a glicogênio-fosforilase e deixando-a na sua forma ativa para que possa ativar a 
glicogenólise. 
O complexo cálcio-calmodulina também vai estimular a proteína-cinase-dependente de calmodulina, essa 
enzima vai promover ao mesmo tempo a fosforilação da glicogênio-síntase deixando-a inativa e inativando a 
glicogênese. 
Via do DAG: 
O DAG vai ativar a enzina proteína-cinase-C (PKC) que tem o mesmo efeito de fosforilar a glicogênio-
sintase, ou seja, inibir essa enzima fazendo com a glicogênese seja inativada. 
Fígado Alimentado 
O indivíduo vai possuir um aporte de glicose, um aporte de substrato energético e o objetivo da célula hepática 
não será a degradação do glicogênio e sim o armazenamento do excesso de glicose na forma de glicogênio. 
Nessa célula, não será identificada a ação hormonal do glucagon e da adrenalina e sim a ação hormonal da 
insulina. 
A insulina através da sua cascata de sinalização que vai envolver o receptor de insulina, ativação do substrato 
do receptor, ou seja, toda a cascata de sinalização mediada por esse hormônio vai promover a ativação das 
chamadas fosfatases. 
Existem várias enzimas do tipo fosfatase que vão agir em diversos pontos desse metabolismo. A fosforilase-
cinase quando está fosforilada ela está em sua forma ativa e isso promove a ativação da glicogenólise. O 
inverso desse objetivo, é exatamente desfosforilar essa enzima, então uma proteína fosfatase vai remover o 
grupamento fosfato dessa enzima e ela desfosforilada estará inativa, estando inativa não irá fosforilar a 
glicogênio-fosforilase impedimento que a glicogenólise ocorra. 
Além disso, é importante desfosforilar as enzimas do tipo glicogênio-fosfatase que estão fosfosriladas, pois 
vieram de um momento anterior no qual o indivíduo estava em jejum e havia a necessidade de fosforilar essa 
enzima. Uma outra proteína-fosfatase vai desfosforilar a glicogênio-fosforilase, tornando-a inativa, fazendo 
com que a glicogenólise fique inativa também. 
Vale ressaltar que a proteina-fostase possui a glicose como efetor alostérico positivo. Se há um fluxo maior 
de glicose na célula porque o indivíduo está bem alimentado, a própria glicose vai estimular a ação da fosfatase 
para que ela possa promover esse mecanismo de regulação. Além da ação das duas fosfatases anterior, há uma 
proteina-fostase que vai agir sob a glicogênio-sintase. Quando essa fosfatase desfosforilar essa enzima ela se 
torna ativa, fazendo com que a síntese do glicogênio fique estimulada. 
A mesma insulina com seus mecanismos de regulação e ativação, vai estimular a atividade da fosfodiesterase 
que possui a função de degradar o AMPc em AMP, ou seja, desfazer o AMPc e isso é importante pois 
diminuindo os níveis de AMPc diminuem também a atividade da proteina-cinase-A que é uma proteína 
importante para os mecanismos de fosforilação e nesse indivíduo é importante ser estimulado mecanismos de 
desfosforização. 
 
Diabetes Mellitus 
Compreende um grupo heterogêneo de distúrbios do metabolismo de etiologia multifatorial, caracterizado 
pela presença de hiperglicemia crônica acompanhada de alterações do metabolismo dos carboidratos, lipídeos 
e proteínas, consequência tanto de defeitos na secreção de insulina quanto na ação insulínica. 
Tríade Sintomatológica 
Poliúria: elevada na necessidade de urinar. Mecanismo hiperosmolar 
Polidipsia: sede excessiva. Mecanismo hiperosmolar ( organismo requer mais água para "diluir" a quantidade 
de glicose que estaria a mais no sangue) 
Polifagia: fome excessiva. Associação com perda de peso (gliconeogênese exarcebada) 
Classificação Etiológica 
Diabetes Tipo 1 (8% a 10% dos casos): 
 Autoimune - Subtipo 1A 
 Idiopático – Subtipo 1B 
 Diabetes autoimune de instalação lenta (LADA); 
Diabetes Tipo 2 (80% a 90% dos casos); 
Diabetes Gestacional (2% a 4% das gestações); 
Outros tipos específicos (menos de 2% ou 3% dos casos). 
 Ex: diabetes latente do adulto. 
Ocorrência dos tipos de diabetes 
 
Diabetes Mellitus tipo 1 
Características 
 Destruição total das células beta do pâncreas, responsáveis pela produção de insulina 
 Forma mais severa; 
 Início abrupto com propensão à cetoacidose; 
 Maior incidência em jovens e crianças; 
 Redução ou ausência de insulina endógena; 
 Controlada com insulina exógena. 
Genes e DM1 
INS: 2º > contribuinte: VNTR classe I no promotor 
PTPN22 (1p13.2) tirosina fosfatase linfóide, supressor da ativação de linfócitos T 
CTLA4 (2q33) regulador negativo da ativação de células T 
IL2RA (10p15) células Treg, cruciais na manutenção da homeostase 
 HLA antigeno leucocitário humano, responsável por 50% da susceptibilidade ao diabetes 
Autoanticorpos encontrados na DM1 
Os marcadores conhecidos de autoimunidade são: 
 Anticorpo anti-ilhota (ICA) 
 Auto anticorpo anti-insulina (IAA) 
 Anticorpo antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD65) 
 Anticorpo antitirosina-fosfatase IA-2 e IA-2B 
 Anticorpo antitransportador de zinco (Znt8) 
Geralmente, autoanticorpos precedem a hiperglicemia por meses a anos, durante um estágio pré-diabético. 
Quanto maior o número de autoanticorpos presentes e mais elevados seus títulos, maior a chance do 
indivíduo desenvolver a doença. 
Etinopatogenia 
Associação com HLAs (antígenos de histocompatibilidade): 
 Antígenos DR3 ou DR4 – 90% dos diabéticos tipo I, em caucasianos; 
 Antígeno DR2 – aparente proteção 
Fatores ambientais: 
 Vírus (Coxsackie A – citolítico; Coxsackie B4  GAD; Rubéola, EBV, CMV) 
 Lactoalbumina bovina  p69 
Componente autoimune: 
 Infiltrado linfocitário no pâncreas 
 Autoanticorpos anti-ilhotas (85%, no início da doença) 
 Anti-insulina (60% no início da doença) 
 Anti-GAD 
Etinopatogenia Multifatorial DM1 Autoimune 
Evidências de fatores genéticos: 
 Maior risco entre gêmeos de diabéticos tipo 1; 
 Associação com alguns loci específicos (IDDM1,IDDM2, ...) 
 Associação positiva (DR3 e DR4) e negativva (DR2) com tipos específicos de HLA. 
Evidências de fatores ambientais: 
 Coexistência de somente 50% entre gêmeos homozigóticos 
 Associação com infecção por vírus específicos 
 Associação com a introdução precoce do leite de vaca na dieta de recém-nascidos 
Diabetes Mellitus tipo 2 
Características 
 Incapacidade de absorção das células musculares e adiposas. Por muitas razões, suas células não 
conseguem metabolizar a glicose suficiente da corrente sangüínea. Esta é uma anomalia chamada de 
"resistência Insulínica". 
 Forma moderada ou leve; 
 Frequentemente diagnosticada ao acaso; 
 Incidência maior em adultos, principalmente obesos; 
 Forte componente genético – ocorrência familiar; 
 Ausência de associação com HLA. 
Etinopatogenia 
Combinações diversas de fatores genéticos e ambientais resultam em expressões fenotípicas variadas, com 
diferentes contribuições de resistência periférica à insulina e deficiência de produção e secreção 
compensatória do hormônio. 
Resistência periférica à insulina: 
 Alterações genéticas nos receptores de insulina; 
 Em obesos: distenção dos adipócitos (??), maior volume de diluição. 
Hiperinsulinemia reativa seguida de redução da fase precoce da resposta insulínica: 
 “Down-regulation” dos receptores de insulina. 
Populações com maior risco de DM2 
 Maiores de 45 anos; 
 Obesidade – IMC ≥ 25 Kg/m2; 
 História familiar de diabetes; 
 Diabetes gestacional ou macrossomia fetal prévia; 
 Hipertensão arterial sistêmica; 
 HDL-c < 35mg/dL e Trig.> 250 mg/dL; 
 Alterações prévias da tolerância à glicose; 
 Afro-americanos, hispano-americanos e outros. 
Mecanismos Envolvidos na Resistência à Insulina 
A resistência insulínica é definida pela incapacidade dos tecidos-alvos de responderem normalmente a ação 
da insulina. Esta incapacidade de resposta se deve à dessensibilização dos receptores e consequentemente 
comprometimento de grande parte de suas vias bioquímicas reguladas por este hormônio. A resistência à 
insulina pode ser ocasionada por diversos fatores, porém, a maioria deles leva ao excesso de ácidos graxos 
livres. 
“Somente quando os indivíduos insulino-resistentes não podem mais manter o estado de hiperinsulinemia 
compensatória, observa-se o aumento da liberação de AGL e hiperglicemia em jejum” 
Excesso de Ácidos Graxos Livres: 
Quando a estocagem de lipídios no tecido adiposo começa a ultrapassar a quantidade fisiologicamente 
suportável para estas células, o hormônio leptina começa a ser produzido e liberado na corrente sanguínea. 
Este hormônio liberado pelos adipócitos saturados promove a estimulação do sistema nervoso simpático que 
ativa a lipase sensível ao hormônio no tecido adiposo. Esta lipase promove a quebra dos triacilgliceróis 
armazenado nos adipócitos e sua distribuição para os outros tecidos corporais na forma de ácidos graxos. Estes 
ácidos graxos trafegam pela corrente sanguínea com a ajuda da proteína transportadora albumina. A 
redistribuição dos ácidos graxos proveniente da ação da leptina promove aumento significativo dos ácidos 
graxos livres (AGL) circulantes. Após uma dieta rica em lipídios, o sangue também fica repleto de AGL, seja 
pelos quilomícrons que transportam os ácidos graxos absorvido nos enterócitos, seja pelas lipoproteínas de 
transferência lipídica como o HDL, VLDL, IDL ou LDL que possuem em seu interior alguma quantidade de 
AGL. 
Nos momentos em que a concentração de AGL está normal ou diminuída, a glicose tem preferência na 
oxidação com a finalidade de produzir energia (Trifosfato de Adenosina, ATP). Por outro lado, quando a 
quantidade de AGL se eleva, a biodisponibilidade de ácidos graxos cresce e induz o início da β-oxidação 
paralelamente à oxidação da glicose a fim de se obter ATP. Com a oxidação dos AGL, produtos intermediários 
crescem em concentração no citoplasma celular. Substâncias como diacilglicerol e ceramida são exemplos 
destes produtos que ativam proteínas cinases de serina/treonina. Estas cinases são dependentes de 
diacilglicerol ou de ceramida, somente sendo ativadas na presença destes reagentes. Uma vez ativadas, elas 
fosforilam o receptor de insulina em um resíduo de serina ou treonina. A fosforilação deste resíduo de 
aminoácido não é o mesmo que o ativa durante a autofosforilação e o resultado é a inativação da capacidade 
tirosina-cinase. Desta maneira, o resíduo de tirosina não pode ser fosforilado e as vias bioquímicas 
intracelulares do receptor não são deflagradas. Os AGL em excesso podem, portanto, gerar resistência 
insulínica. 
 
Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissomos: 
O Receptor ativado por proliferador de peroxissomos (PPAR) é um receptor intracelular que pode ser 
ativado por vários ligantes diferentes como substâncias eicosanóides, AGL e fibratos. O PPAR está presente 
em vários tecidos corporais como fígado, tecido adiposo, fibroblastos e tecido muscular e tem um papel 
importante na direção metabólica celular. Quando estes receptores interagem com seus ligantes, formam 
um heterodímero com o receptor retinóide X (RXR). O heterodímero se liga a regiões específicas do DNA 
denominados elementos de resposta e estimulam a transcrições de genes específicos. Existem três tipos de 
PPAR, o PPAR α, PPAR δ e PPAR γ. O PPAR α inicia a oxidação hepática e muscular de ácidos graxos e a 
formação de corpos cetônicos durante o jejum. O PPAR δ tem uma potente ação no desaclopamento das 
mitocôndrias através da ativação da termogenina (Proteína Desaclopadora) e na oxidação dos lipídios. Sendo 
assim, ele aumenta a termogênese através da utilização de AGL. (Para saber mais sobre este mecanismo, 
veja "Aumento da termogênese pelo tecido adiposo marrom") O PPAR γ estimula a diferenciação celular de 
fibroblastos para adipócitos a fim de promover uma maior reserva de gordura no tecido adiposo e diminuir a 
saturação dos adipócitos. Ele também promove a ativação da lipase lipoproteica (LPL) no tecido adiposo 
que diminui a quantidade de ácido graxo presente nas lipoproteínas plasmáticas captando estes lipídios e 
armazenando-os no tecido adiposo na forma de triacilglicerol. Deste modo, o AGL diminui e a sensibilidade 
https://lucasnicolau.com/?v=publicacoes&id=2#termogenina
do receptor de insulina aumenta. Logo, a ativação dos PPAR’s tem papel importante no aumento da 
sensibilidade à insulina. 
 
Alterações das Adipocinas: 
Se dá devido a produção inapropriada de substâncias como, adiponectina, leptina, visfantina, resistina, 
citocinas inflamatórias. 
As adipocinas são citocinas produzidas pelo tecido adiposo. Quando estas substâncias sinalizadoras estão 
desreguladas pode-se ocasionar resistência insulínica. Isto se torna comum durante a obesidade e a síndrome 
metabólica. As adipocinas podem exercer um papel anti-hiperglicemiante ou pró-hiperglicemiante. As 
adipocinas anti-hiperglicemiantes diminuem a quantidade de glicose disponível no sangue atuando direta ou 
indiretamente em receptores de insulina. Aquelas denominadas pró-hiperglicemiantes aumentam a resistência 
insulínica e por isto elevam a glicose sanguínea já que os canais GLUT-4 não estarão na membrana plasmática. 
Adiponectina: esta adipocina é produzida constantemente e quase que exclusivamente no tecido adiposo e 
sensibiliza outros órgãos aos efeitos da insulina, principalmente no fígado e no músculo. 
Leptina: apesar de elevar temporariamente os AGL, também eleva a termogênese e o metabolismo basal e o 
resultado é diminuição de gordura armazenada. Por esta razão, a leptina tem efeito protetor do receptor de 
insulina. 
Visfatina: esta adipocina se liga alostericamente ao receptor de insulina e assim altera sua conformação 
original. Com esta alteração, a ligação do receptor à insulina fica facilitada, aumentando sua sensibilidade. A 
visfatina é uma adipocina anti-hiperglicemica, porém, sua ação se torna muito fraca ou praticamentenula 
quando um fator promove resistência insulínica. 
Resistina: aumenta a resistência insulínica e está muito elevada no obeso e principalmente durante a síndrome 
metabólica já que o tecido adiposo se encontra hipertrofiado. 
Processo inflamatório: a IL-6 e o TNF-α ativam enzimas serina/treonina cinases como a c-Jun aminoterminal 
cinase (JNK) e IkappaB cinase (IκK, ou IκB) que ao fosforilarem alguns IRS’s ou o próprio receptor de 
insulina, tornando-os inativos. Além disso, a sinalização da insulina pode ser reduzida através da adição de 
um grupamento NO no receptor de insulina, nos IRS’s ou na PKB (proteinocinase B, Akt). 
Fatores Genéticos: 
Os fatores genéticos associados à resistência insulínica incluem alterações no receptor de insulina e na sua via 
intracelular. O receptor de insulina pode sofrer alterações em que sua afinidade com a insulina diminui. As 
vias intracelulares que podem estar geneticamente alteradas geralmente se relacionam com a JNK. A JNK 
pode sofrer mutações que a torne hiperativa, potencializando sua ação de serina/treonina cinase e induzindo a 
maior resistência insulínica. Em alguns casos, o gene codificante da adiponectina também pode sofrer mutação 
e sua ação se torna diminuída ou ausente, o que facilita a resistência à insulina. 
Exercício Físico: 
Apesar de o sedentarismo já ser um fator preponderante para o desenvolvimento de obesidade que por sua vez 
levará a resistência insulínica se não contornado, o fato de não se exercitar pode por si só ocasionar resistência 
insulínica ou pelo menos favorece-la. 
 Quando se pratica exercícios físicos a musculatura utiliza grande parte de sua fonte de energia, o ATP. Este 
ATP sofre hidrólise para liberar sua energia, sendo convertido em ADP. Caso o músculo precise de mais 
energia ele irá utilizar também o ADP, convertendo-o em AMP. Apesar do músculo contar com o sistema de 
fosfocreatina como meio de repor o ATP perdido, este sistema é limitado e funciona apenas por pouco tempo. 
Logo, é necessário mecanismos que estimulam rapidamente a síntese de ATP para que o músculo possa se 
contrair e não tenha fadiga. Por esta razão, quando a concentração de AMP aumenta a AMPK é ativada já que 
esta enzima é sensível aos níveis citoplasmáticos do AMP. Como já foi explicado acima, a AMPK tem papel 
importante na sensibilização à insulina. 
Por esta razão, e muitos outros, o exercício é fundamental no tratamento da resistência insulínica. 
O exercício físico também atua diminuindo a gordura corporal que é o sítio de maior produção de citocinas 
pró-inflamatórias crônicas durante a obesidade. Com a diminuição dos lipídios armazenados, os adipócitos e 
os macrófagos deixam de produzir estas citocinas, diminuindo a resistência insulínica. Se exercitar também 
reduz a expressão da iNOS. Com menores concentrações desta enzima, menos óxido nítrico é formado e a S-
nitrosação de proteínas da via de sinalização da insulina diminui. Sem a S-nitrosação as proteínas passam a 
estar aptas a cumprirem seu papel e promover a sinalização do receptor. 
https://lucasnicolau.com/?v=publicacoes&id=10
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Resistência à Insulina relacionada à Obesidade 
Maior potencial de produção e liberação de substâncias que exercem efeito negativo na tolerância à glicose: 
 TNF-a 
 Ácidos graxos livres 
 Resistina 
Diabetes Gestacional 
Na gravidez, duas situações envolvendo o diabetes podem acontecer: a mulher que já tinha diabetes e 
engravida e o diabetes gestacional. O diabetes gestacional é a alteração das taxas de açúcar no sangue que 
aparece ou é detectada pela primeira vez na gravidez. Pode persistir ou desaparecer depois do parto. 
Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) é definido como qualquer nível de intolerância a carboidratos, 
resultando em hiperglicemia de gravidade variável, com início ou diagnóstico durante a gestação. 
Sua fisiopatologia é explicada pela elevação de hormônios contra-reguladores da insulina, pelo estresse 
fisiológico imposto pela gravidez e a fatores predeterminantes (genéticos ou ambientais). 
O principal hormônio relacionado com a resistência à insulina durante a gravidez é o hormônio lactogênico 
placentário, contudo, sabe-se hoje que outros hormônios hiperglicemiantes como cortisol, estrógeno, 
progesterona e prolactina também estão envolvidos. 
Metformina e Tiazolidinedionas 
Metformina 
A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos, 
reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. A metformina não estimula a secreção de insulina, não 
tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas. Em diabéticos, a metformina reduz a 
hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou 
sulfonilureias. 
A metformina pode agir através de três mecanismos: 
1. na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise; 
2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da 
glicose periférica; 
3. no retardo da absorção intestinal da glicose. 
A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a 
capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos 
até hoje. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina exerce efeito favorável 
sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos 
controlados de média a longa duração, com a metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e 
triglicerídeos. 
 
Tiazolidinedionas (TZDs) 
O mecanismo básico de ação das glitazonas envolve a ativação dos receptores nucleares da classe PPAR-y, 
os quais controlam mecanismos intracelulares tão variados como diferenciação celular, metabolismo lipídico, 
ação insulínica, imunidade, proliferação celular e tumorigênese. 
O efeito das glitazonas no remodelamento do tecido adiposo resulta em melhora da sensibilidade à insulina, 
já que interfere na liberação de sinais que agem no tecido muscular e no fígado, dos quais os mais estudados 
são os ácidos graxos livres (AGL), o fator de necrose tumoral a (TNFa) e a adiponectina (25,26). As glitazonas 
diminuem os AGL em cerca de 25%, diminuem a secreção de TNFa e aumentam a concentração sérica de 
adiponectina. 
 
Mecanismos que levam às complicações crônicas do diabetes melito 
Glicação das proteínas: consiste na adição de glicose na porção terminal N da cadeia protéica e dos 
aminoácidos dentro da cadeia. A adição de glicose à proteína faz-se lentamente e, depende tanto do tempo de 
contato entre a glicose a proteína como também da concentração da glicose. A Glicação atinge praticamente 
todos os órgãos e tecidos 
Atividade da via dos Polióis: consiste na conversão da glicose em seu derivado, o álcool sorbitol, com a 
presença da enzima Aldose redutase. O sorbitol por sua vez, entra livremente nas células e se metaboliza muito 
lentamente, acarretando um acúmulo de sorbitol intra-celular. O sorbitol se acumula na bainha de Schwann 
do tecido nervoso, acarretando mudança na função dos nervos, com alteração na condução nervosa, mudança 
na sensibilidade, e perda de fibras nervosas. 
Mio-inositol, Fosfoinositídeos e Na,K-ATPase : no tecido nervoso, e provavelmente na retina e rim, a 
hiperglicemia inibe competitivamente a captação de inositol dependente de sódio, levando à redução do mio-
inositol intra-celular e do fosfatidilinositol da membrana celular. A redução da atividade da enzima Na,K-
ATPase acarreta a redução da condução nervosa. 
Glicação das membranas basais: caracteriza a microangiopatia. Consiste no espessamento da membrana basal 
dos capilares (MBC) , pelo acúmulo de carboidratos, principalmente heteropolissacarídeos complexos e 
dissacarídeos (galactose e glicose)unidos à hidroxilisina. A glicose acelera a atividade das enzimas que 
participam na formação da MBC. 
Plaquetas e Função endotelial: no diabetes ocorre aumento da agregação plaquetária, aparecimento de 
microtrombos, diminuição da via média das plaquetas, diminuição da atividade fibrinolítica e aumento do 
Fator de von Willebrand. 
Alterações hemodinâmicas: a hiperglicemia provoca aumento do volume vascular e do fluxo sangüíneo nos 
leitos capilares de alguns tecidos, no rim há aumento da pressão transcapilar glomerular, que produzem lesão 
celular direta, com aumento da matriz mesangial, proteinúria e glomerulosclerose. A lesão renal progressiva 
acarreta mudanças na permeabilidade da barreira glomerular agravando a proteinúria. A mesma sequencia de 
fatos ocorre na retina provocando a retinopatia 
Alterações no metabolismo dos lipídeos: associado ao diabetes é freqüente haver diminuição do HDL 
colesterol que são aos partículas alta densidade e redução das partículas de Baixa e muito baixa densidade 
(LDL e VLDL) que estão associadas ao aparecimento da placa de aterosclerose. 
Diagnóstico e Acompanhamento Laboratorial do Diabetes 
Glicemia em jejum; 
Glicemia pós-prandial; 
Teste de tolerância à glicose; 
Hemoglobina glicada (HbA1c). 
Teste de Tolerância à Glicose (Curva Glicêmica) 
Procedimento: 
 Ausência de outras doenças; 
 150g de carboidratos/dia nos 3 que antecedem o teste; 
 Jejum de 12 horas; 
 75g de glicose ou 1,75g/Kg de peso corporal, por vira oral; 
 Amostragem: são feitas medições sucessivas da glicemia, desde o tempo 0, com 30 min, 60 min, 90 
min e 120 min 
Difícil padronização e vários interferentes: 
 Falsos resultados positivos – sem ajustes, 80% dos indivíduos com mais de 60 anos seriam 
considerados diabéticos; 
 Estado emocional do paciente 
Recurso diagnótico restrito ao paciente “bordeline”, já que o procedimento gera desconforto e estresse no 
paciente, podendo aumentar a glicemia (adrenalina). 
Diagnóstico do Diabetes Gestacional (DG) 
Já na 1° consulta pré-natal: 
 Triagem para excluir diabetes pré-existente; 
A partir da 20° semana, triagem: 
 Glicemia de jejum < 85 mg/dL → Normal 
 Glicemia de jejum ≥ 85mg/dL → GPD 75g/2h 
 Glicemia de jejum ≥ 110mg/dL (2x) → DG 
Glicemia 2h após 75g de glicose por via oral: 
 Teste confirmatório entre a 24° e 28° semana: ≥ 140mg/dL → Diabetes gestacional 
Fatores de Risco para Diabetes Gestacional (DG) 
Idade superior a 25 anos; 
Ganho excessivo de peso na gravidez; 
Deposição aumentada de gordura central; 
Baixa estatura; 
Crescimento fetal excessivo; 
Polidrâmnio (líquido amniótico excessivo); 
Hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez; 
História de morte fetal ou neonatal. 
Hemoglobina Glicada (HbA1c) 
O termo genérico “hemoglobina glicada” refere-se a um conjunto de substâncias formadas com base em 
reações entre a hemoglobina A (HbA) e alguns açúcares. O termo “hemoglobina glicosilada” tem sido 
erroneamente utilizado como sinônimo de hemoglobina glicada. O processo de “glicação” de proteínas 
envolve uma ligação não enzimática e permanente com açúcares redutores como a glicose, ao contrário do 
processo de “glicosilação”, que envolve uma ligação enzimática e instável. 
A HbA é a forma principal e nativa da hemoglobina, sendo que a HbA0 é o principal componente da HbA. 
Na prática, esta corresponde à chamada fração não glicada da HbA. Por outro lado, a HbA1 total 
corresponde a formas de HbA carregadas mais negativamente devido à adição de glicose e outros 
carboidratos. 
Existem vários subtipos distintos de HbA1, tais como HbA1a1, HbA1a2, HbA1b e HbA1c. Desses todos, a 
fração HbA1c, ou apenas A1C, é a que se refere à hemoglobina glicada propriamente dita e corresponde a 
80% da fração glicada. A HbA1c é formada pela ligação da glicose ao aminoácido valina da porção N-
terminal da cadeia beta da hemoglobina por meio de uma ligação estável e irreversível. 
Critérios do Teste 
Diabetes - HbA1c > 6,5%, com confirmação posterior. A confirmação não é necessária, caso estejam 
presentes sintomas ou glicemia > 200 mg/dl. 
Indivíduos com alto risco para o desenvolvimento de diabetes - HbA1c entre 5,7 e 6,4 %. 
Métodos 
Existem vários métodos diferentes para a dosagem de hemoglobina glicada disponíveis para uso no 
laboratório clínico. Esses testes se baseiam nas diferenças físicas, químicas ou imunológicas entre a fração 
glicada (HbA1 ou HbA1c) e a não-glicada HbA0. 
Em geral, os métodos podem ser classificados em dois grandes grupos: 
 Métodos Baseados em Ligações Específicas: esses métodos usam a diferença estrutural ou química 
entre hemoglobina glicada e HbA0 para separar as frações. Os principais exemplos são os métodos 
imunológicos que usam anticorpos direcionados ao N-terminal glicado da hemoglobina (sequências 
que variam de 3 a 8 aminoácidos) e são específicos para a fração HbA1c, sendo que os resultados são 
expressos com porcentagem de HbA1c 
 Métodos Baseados na Diferença de Carga Elétrica Entre GHb e HbA0: a Cromatografia Líquida por 
troca iônica (HPLC) e a eletroforese usam o princípio baseado no fato de que a ligação da glicose, ou 
de outro açúcar, ao amino grupo terminal da cadeia α altera a carga total da hemoglobina, fazendo 
com que a fração glicada migre mais rápido em um campo elétrico ou em resinas de troca iônica, 
permitindo a separação das frações. Os métodos de HPLC por troca iônica permitem a automação e 
são métodos bastante robustos 
Controle Terapêutico 
A A1C é um componente menor da hemoglobina, sendo encontrada em indivíduos adultos não diabéticos em 
uma proporção de 1% a 4% dos indivíduos. A hemoglobina glicada reflete a glicemia média dos últimos 2 a 
3 meses, o que corresponde à meia-vida das hemácias. Quanto maior a glicemia, maior a concentração de 
A1C. Na prática, os valores normais de referência vão de 4% a 6%. Níveis de A1C acima de 7% estão 
associados a um risco progressivamente maior de complicações crônicas. Por isso, o conceito atual de 
tratamento do diabetes define uma meta de A1C em torno de 7%, sendo que esse valor alvo pode ser maior 
ou menor, a depender das características clínicas de cada indivíduo. 
Pontos importantes: 
 Índice retrospectivo da glicemia – 60 dias; 
 Mais de 3% → glicemia média  200mg/dL 
 
Albumina Glicosilada (Frutosamina) 
Albumina glicada é um biomarcador que reflete o nível médio de glicose no sangue ao longo de duas semanas 
anteriores ao exame. 
A dosagem da glicose sanguínea, apesar de ser utilizada tanto como critério diagnóstico como de 
acompanhamento de pacientes com DM, não é considerado um parâmetro eficiente para avaliação do controle 
da glicemia a longo prazo. É nesse sentido que as dosagens da frutosamina e da HbA1c exercem um papel 
fundamental na monitorização do controle glicêmico em pacientes diabéticos, pois ambas conseguem estimar 
a concentração média da glicose sanguínea referente a semanas ou meses anteriores a realização do exame. 
Do total de proteínas glicadas, cerca de 80% refere-se à albumina. A meia-vida circulante da albumina é 
aproximadamente de 20 dias, enquanto a da hemoglobina é de cerca de 120 dias. Logo, a dosagem de 
frutosamina refletiria um período de tempo menor que a HbA1c (2 a 3 semanas) e, portanto, poderia ser 
utilizada como parâmetro auxiliar para o controle glicêmico de portadores de DM em situações nas quais a 
aplicabilidade da HbA1c fosse limitada. Dentre as situações nas quais a quantificação da hemoglobina glicada 
não é aplicável, podem-se citar os casos de hemoglobinopatias, hemólise ou anemias. 
Além disso, as evidências relacionadas à efetividade da terapia no paciente diabético aparecem mais cedo na 
dosagem da frutosamina do que nos ensaios de determinação de HbA1c, o que permite avaliar com maior 
precocidade a necessidade de mudanças no esquema terapêutico ou na dieta, por exemplo. Além disso, a 
quantificação da frutosamina é também importante no controlede pacientes diabéticas grávidas ou no caso 
daqueles que vão se submeter a um procedimento cirúrgico onde soluções efetivas e a curto prazo devem ser 
tomadas. 
Os valores em uma população não diabética variam de 205 a 285 µmol/L. O material utilizado para dosagem 
da frutosamina geralmente é o soro. Várias metodologias estão disponíveis para a dosagem de frutosamina, 
mas a reação colorimétrica, na qual, sob condições alcalinas, a frutosamina sofre um rearranjo de Amadori e 
o composto resultante tem uma atividade redutora, é o mais aplicado na rotina laboratorial. Na presença de 
tampão carbonato, a frutosamina se rearranja em uma forma enólica que reduz o azul de nitrotetrazólio (NBT) 
em formazam de cor púrpura. A absorvância em 530 nm é medida em dois momentos e a mudança de 
absorvância é proporcional à concentração da frutosamina. Esta reação apresenta como interferentes a 
hemoglobina > 100 mg/dL, bilirrubina > 4 mg/dL e concentrações séricas de ácido ascórbico > 5 mg/dL. 
Mesmo que o ensaio de determinação da frutosamina possa ser totalmente automatizado, mais barato e mais 
rápido do que o ensaio de determinação da hemoglobina glicada, sua indicação seria como alternativa à HbA1c 
quando esta apresenta problemas metodológicos ou variações biológicas que impeçam sua utilização. Além 
disso, ainda há uma falta de consenso sobre sua utilidade clínica, além de necessidade de estudos mais 
aprofundados sobre variações em sua concentração nos diferentes grupos populacionais. 
Dosagem da Glicemia 
A dosagem da glicemia geralmente é feita no soro ou plasma, mas alguns laboratórios medem-na no sangue 
total, que é 10% a 15% mais baixa. O método mais utilizado atualmente para dosagem de glicemia é o 
enzimático, com oxidase ou hexoquinase. O tubo ideal para coleta de sangue visando à dosagem da glicemia 
deve conter fluoreto. A coleta sem fluoreto pode ser efetuada, mas deve ser centrifugada logo após a 
venopunção. O armazenamento prolongado da amostra, sem centrifugação e sem fluoreto, permite 
metabolismo da glicose pelas hemácias, que não necessitam de insulina para captação de glicose. A 
temperatura ambiente pode acelerar esse processo. Em refrigerador, a glicose permanece estável por algumas 
horas na amostra de sangue. A adição de fluoreto nos tubos previne estes processos, posto que inibe a glicólise. 
A dosagem de glicemia geralmente é realizada em jejum (sendo recomendada a ausência de qualquer ingestão 
alimentar, exceto água, por pelo menos 8 horas). Hoje, sabe-se que a glicemia de jejum (GJ) é insuficiente 
para acompanhamento do controle glicêmico de pacientes com DM, pois reflete apenas uma medida pontual, 
no momento da coleta de sangue. 
A dosagem de glicemia pós-prandial também pode ser efetuada (1 a 2 horas após o início da ingestão 
alimentar) e permite avaliar picos hiperglicêmicos pós-prandiais associados a risco cardiovascular e estresse 
oxidativo.4 Entretanto, também representa uma medida pontual, que pode não refletir o que ocorre nos demais 
dias e horários não avaliados. Mas pode ser útil em pacientes com DM tipo 2 (DM2) que não realizam AMGC. 
A dosagem de glicemia simultaneamente à realização de uma aferição da glicemia capilar pode ser utilizada 
para testar a acurácia dos resultados do automonitoramento. Esse teste deve ser feito de preferência em jejum, 
já que a concentração de glicose no sangue venoso e capilar é semelhante em jejum, mas amostras pós-
prandiais podem ser 20% a 25% mais elevadas no sangue capilar. O uso de sangue venoso no glicosímetro, 
em vez do sangue capilar, pode eliminar este problema. 
Microalbuminúria em Diabéticos 
Visão Geral 
Em indivíduos normais, a albumina excretada pela urina está em quantidades menores do que 30 mg/24 horas. 
A microalbuminúria é definida como uma excreção entre 30 e 300 mg/24 horas (20 a 200 ug/minuto), portanto 
acima dos valores normais mas abaixo do limite de detecção dos métodos tradicionais de pesquisa de 
albuminúria, como as fitas reagentes. 
O desenvolvimento da microalbuminúria e a subseqüente proteinúria devem-se a fatores como: 
 Alterações da filtração glomerular de proteínas. 
 Aumento persistente da pressão intraglomerular. 
 Causas adicionais, como o fator de permeabilidade das células endoteliais 
Quando estes agentes interagem, proporcionam aumento da passagem de albumina pelas paredes glomerulares 
e provocam um aumento da sua concentração na urina. Vale ressaltar que, a etiologia principal da 
microalbuminúria é o aumento da taxa de filtração glomerular pela perda da seletividade da membrana. Um 
segundo elemento é o aumento da pressão capilar glomerular, o qual pode ocorrer antes mesmo que ocorra 
aumento da pressão arterial sistêmica. Esta pressão intraglomerular aumentada contribui para a ativação de 
fatores de crescimento localizados nas células endoteliais e mesangiais, os quais têm propriedades 
vasoconstritoras que alteram a conformação da membrana glomerular, acarretando o surgimento da 
microalbuminúria. 
Microalbuminúria e Diabetes 
A incidência de microalbuminúria é muita alta no diabetes tipo 2, ocorrendo já no momento do diagnóstico 
do diabetes em um grande número de indivíduos.. 
O diabetes tem sido demonstrado ser a principal causa de doença renal no mundo, sendo, portanto, de grande 
relevância a identificação precoce dos pacientes com elevado risco de desenvolver nefropatia diabética. Isto é 
possível pela triagem sistemática através da avaliação da microalbuminúria. Em relação às crianças diabéticas, 
cerca de 20% delas podem desenvolver microalbuminúria como um sinal precoce de nefropatia incipiente. 
A retinopatia diabética está, também, comprovadamente associada com a microalbuminúria e com a 
hemoglobina glicosilada. 
Valores Referenciais 
O material utilizado para a dosagem da microalbuminúria é a urina de 24 horas, recomendando-se que, no dia 
da coleta, não sejam realizados exercícios físicos vigorosos. Falsos positivos podem ser obtidos se a coleta for 
feita após exercícios vigorosos ou na vigência de patologias renais, como glomerulonefrite ou infecções. 
Os valores referenciais são: 
 Níveis desejáveis = abaixo de 15 ug/min 
 Níveis aceitáveis = 16 a 30 ug/min 
 Microalbuminúria : creatinina = abaixo de 30 mg de albumina : g de creatinina 
Controle Lipídico do Paciente Diabético 
A dislipidemia associada aos diabéticos inclui tanto alterações quantitativas quanto qualitativas das 
lipoproteínas, além de anormalidades no seu metabolismo. As alterações lipídicas mais comuns no Diabetes 
mellitus Tipo 2 são a hipertrigliceridemia e a redução do HDL. 
 
Diabetes e Aterogênese 
Visão Geral 
A aterosclerose é definida pela presença de depósitos de gordura, chamados de placas de aterosclerose, nas 
paredes dos vasos sanguíneos. À medida que se desenvolvem e aumentam de dimensão, as paredes dos vasos 
sanguíneos tornam-se mais espessas . O espaço no seu interior fica mais estreito, o que reduz o fluxo de 
sangue. O local em que a placa se desenvolve, o tipo de artérias afetadas, assim como o facto de a placa 
bloquear parcial ou totalmente a circulação sanguínea, são situações que podem precipitar diferentes tipos de 
doenças cardiovasculares. Vale ressaltar que, as placas de aterosclerose são formadas por colesterol, outros 
tipos de gorduras, resíduos provenientes de células, cálcio e fibrina (uma proteína envolvida na coagulação do 
sangue). 
A diabetes é um fator de risco importante para o desenvolvimento de doença aterosclerótica. A diabetes tipo 
2 está associada a uma desestabilização do equilíbrio normal entre os vários tipos de partículas de gordura 
existentes no organismo que favorece a formação de placas de aterosclerose. 
Apesar de, por si só, ter diabetes tipo 2 ser um fator de risco para doença aterosclerótica, estas pessoas têm 
com frequência outras condições que aumentam também a probabilidade de desenvolver este tipo de doença, 
tais como, níveiselevados de lípidos no sangue, pressão arterial alta, obesidade, não praticar exercício físico, 
doença renal crônica, etc. 
 
Fatores importantes 
Hiperinsulinemia: 
 Proliferação de células da musculatura vascular 
https://www.diabetes365.pt/prevenir/7-passos-para-comecar-a-fazer-exercicio-fisico-e-nao-desistir-logo/
Hiperglicemia: 
 Glicoxidação das LDL; 
 Alterações no reconhecimento dos receptores de LDL; 
 Ausência de sub-regulação; 
 Formação de células espumosas. 
No diabetes, hiperglicemia, resistência à insulina e aumento dos ácidos graxos livres, provocam disfunção 
endotelial alterando mecanismos moleculares que alteram a função e estrutura dos vasos sangüíneos. Eles 
incluem, estresse oxidativo, ativação da proteína quinase C (PKC) e ativação do receptor de produtos finais 
de glicação avançada (RAGE) . Estas alterações diminuem a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) e 
aumentam a endotelina (ET-1), ativam o fator de trascrição nuclearkappa-B (NF-kB) e aumentam os fatores 
pró-trombóticos como o inibidor do ativador de plasminogênio -1 (PAI-1). 
 
Complicações do Diabetes 
Agudas 
Coma Hiperglicêmico 
Controle glicêmico inadequado. 
Com cetoacidose: 
 Hipergliglicemia acentuada; 
 Cetonúria acentuada; 
 Bicarbonato plasmático diminuído; 
Sem cetoacidose: 
 Hiperglicemia acentuada; 
 Ausência ou pequena cetonúria; 
Coma Hipoglicêmico 
Overdose de insulina; 
Mais comum com terapia insulínica intensiva; 
Hipoglicemia; 
Acidose Láctica 
Associado à coexistência de outras doenças ou estresse 
Crônicas 
Etinopatogenia: 
 Glicosilação proteica; 
 Hiperosmolaridade 
 Acúmulo de sorbitol 
 
Microangiopatia: 
 Nefropatia microvascular 
 Retinopatia 
Macroangiopatia: 
 Aterosclerose 
Neuropatia periférica; 
Neuropatia autonômica; 
Infeccções.