IMUNOLOGIA 07 Imunidade Adquirida Resposta Celular

Imunologia

•

CESUPA

0

Marina Rodrigues Pinheiro do Nascimento

18/04/2018

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Imunologia

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Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
1
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA
IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA CELULAR
(Professora Karina Karla)
A imunidade mediada por clulas (IMC) a funo efetora dos linfcitos T e atua como um mecanismo de
defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrfagos ou que infectam clulas no-fagocticas. Assim
como a resposta humoral, a resposta celular um tipo de imunidade especfica (imunidade adquirida ou adaptativa).
Porm, esses dois tipos de respostas apresentam diferenas peculiares:
Imunidade humoral Imunidade celular
 A fase efetora se caracteriza pela
neutralizao dos antgenos extracelulares
por meio do complexo Ag-Ig;
 H uma transferncia de anticorpos no
intuito de realizar a neutralizao ou a
opsonizao.
 A fase efetora se caracteriza pela destruio de antgenos
intracelulares (como vrus e bactrias com ciclo
intracelular) por meio do complexo APCMHC – LTTCR.
 H uma transferncia de clulas T para desencadear a
resposta celular.
A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos
fagossomas dos fagcitos mediada pelos linfcitos T, que reconhecem os
antgenos microbianos e produzem citocinas que ativam os fagcitos e estimulam a
inflamao. As clulas T responsveis pela ativao dos macrfagos so as clulas
T CD4+ auxiliares (LTa) diferenciados, bem como os linfcitos T CD8+, cuja
caracterstica compartilhada seria a capacidade de secretar a citocina interferon-
gama (IFN-γ) que ativadora de macrfagos.
O linfcito T auxiliar a principal clula da resposta imune celular. Ele
apresenta como principais protenas de membrana: TCR (receptor de linfcito T),
CD4+ (marcador fenotpico exclusivo de linfcito T auxiliar), CD3+ (marcador de
linfcito T em geral) e molculas co-estimuladoras (CD28 e CD40Ligante).
O TCR o receptor de linfcito T que caracteriza a resposta imune adquirida, uma vez que ele apresenta ampla
especificidade, encaixando-se perfeitamente com o eptopo apresentado pelo MHC da clula apresentadora de antgeno
(APC). A apresentao bsica TCR-PEPTDEO-MHC o sinal 1, que ocorre depois que a APC fagocita o antgeno.
Porm, apenas estes participantes no so capazes de desencadear a resposta imune. Para isso, entra em ao dos
co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC e o CD28 ao B7.
Aps a fagocitose, o macrfago (representando a APC) pode apresentar o eptopo oriundo do antgeno para os
dois tipos de linfcitos T: tanto para o linfcito T CD4+ quanto para o linfcito T CD8+. Ambas se proliferam, produzem
citocinas e desempenham as suas funes. A imunidade adquirida celular entra em cena quando este macrfago,
oriundo de respostas inatas no-especficas, no consegue destruir por si s o antgeno. Ser necessrio ento a
interveno citotxica celular dos linfcitos, por meio da apresentao antignica. O linfcito T auxiliar, ao ser ativado,
produz citocinas como o IFN-γ, responsvel por fazer do macrfago que apresentou o eptopo capaz de destruir este
antgeno por si s. Por tanto, o linfcito T auxiliar no o responsvel direto por dar fim ao antgeno (funo esta
desempenhada pela prpria APC), mas a clula que realiza esta funo s ser capaz de sofrer influncia deste
leuccito. Se o macrfago apresentar o eptopo ao linfcito T citotxico (o que normalmente acontece com infeces
virais ou clulas tumorais), este se responsabilizar por secretar citocinas que lisam a APC (apoptose) para gerar a
morte do antgeno e eliminar os reservatrios de infeco.
DESENVOLVIMENTO DOS LT EFETORES
O processo de desenvolvimento das clulas T pode ser dividida em quatro fases:
 Fase de reconhecimento: fase na qual as clulas T virgens reconhecem os antgenos (apresentao
antignica) nos linfonodos perifricos e so preparadas, ou estimuladas, para proliferarem e se diferenciarem
em efetoras.
 Fase de ativao: eventos bioqumicos fazem com que a clula se prepare para os prximos estgios.
 Fase de expanso clonal: fase de proliferao de clulas T para que haja um nmero suficiente de clulas
capazes de desencadear a resposta celular.
 Diferenciao celular de LT CD4 e LT CD8 em subpopulaes: o linfcito T CD4+ auxiliar (Th0) pode se
diferenciar em duas subpopulaes de linhagens: Th1 e Th2. Essa diferenciao depende do microambiente
gerado pelas citocinas previamente liberadas pela APC.
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
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 Fase efetora: ativao dos macrfagos para destruir o antgeno por meio de radicais livres (quando a APC
estimulada pelo LT CD4+); ou apoptose dos macrfagos (quando a APC estimulada pelo LT CD8+).
FASES DA IMUNIDADE CELULAR
A induo da imunidade mediada por clulas consiste no reconhecimento do antgeno pela clula T nos rgos
linfides perifricos e na sua diferenciao em linfcitos efetores. O MHC de classe I apresenta o antgeno ao LT
citotxico, enquanto que o MHC de classe II apresenta o antgeno ao LT auxiliar.
Aps a apresentao, h ativao dos linfcitos e a expanso clonal dos mesmos, saindo, logo depois, dos
rgos linfides em direo aos tecidos, onde ocorre, de fato, o mecanismo de morte do antgeno: ou a clula infectada
vai ser eliminada (por apoptose) ou vai ser ativada para destruir antgenos sem sua autodestruio.
FASE DE RECONHECIMENTO
Nessa fase, ocorre os dois sinais: o sinal 1 (TCR-PEPTDEO-MHC) e o sinal 2 (presena dos co-estimuladores:
CD28 e CD40L). Lembrando que o LTa apresentado para MHC de classe II e o LTc apresentando para o MHC de
classe I.
FASE DE EXPANSÃO CLONAL
Fase de proliferao dos linfcitos em resposta a secreo de IL-2 (citocina ativadora de linfcito) pelo prprio
linfcito.
DIFERENCIAÇÃO CELULAR EM SUBPOPULAÇÕES E FASE EFETORA
O LT CD4+ pode dar origem a duas subpopulaes: Th1 e Th2, que se
diferenciam entre si pelos perfis de citocinas a serem secretadas por eles: os LT Th1
secretam IFN-γ; os LT Th2 secretam IL-4 e IL-5. A preferncia pela diferenciao de
algum subtipo se d a partir da natureza do antgeno.
Essa diferenciao dos LT auxiliares responde pelo termo de polarização, isto
porque quando o LT se diferencia para um determinado subgrupo pr-citado, este tem a
funo de inibir o outro, de modo que o LT, em suma, opte apenas pela preferncia de
um subgrupo, para cada resposta celular. Isso faz com que, a cada resposta, haja
sempre um dos subgrupos em nmero bem maior que o outro. Esses subgrupos se
diferenciam por tanto:
 Perfil de citocinas
 Mecanismo efetor
Propriedades da resposta Th1.
A resposta Th1 se manifesta com microrganismos intracelulares:
bactrias intracelulares (Lysteria); parasitas Intracelulares (Leishmania);
micobactrias; vrus. A APC apresenta estes antgenos a um linfcito LT Th0, o
qual vai se diferenciar em LT Th1. As citocinas liberadas por esta resposta so
potentes ativadores de macrfagos, o qual se encarrega de destruir o antgeno.
 Citocinas clssicas: IFN-γ e IL-12. Quando as clulas dendrticas (ou
macrfagos) durante a interao com o LT secretam IL-12, essa
citocina ativa clulas NK presentes no local, que passam a secretar
IFN-γ. Esta citocina secretada aumentar a sntese de IL-12 e atuar
sobre as clulas T que esto interagindo com a clula apresentadora
de antgeno e que ainda no tem um padro de diferenciao (LTh0). A
ativao do Th0 pelo IFN-γ induz a produo de mais IFN-γ e IL-12
nessas clulas, citocinas que definem o padro de LTh1.
 Fatores de transcrio (responsvel por transcrever mais citocinas):
STAT-4 e T-bet (este secretado pela estimulao daquele).
 Istopo: IgG2.
O LTh0 naive (linfcito T virgem), ao ser apresentado ao antgeno
intracelular pela APC, sofre interao com a citocina IL-2. Alguns
microrganismospodem ativar diretamente os macrfagos para secretar IL-12, e
outros podem desencadear a IL-12 de modo indireto. Por exemplo, os vrus e
algumas bactrias estimulam as clulas NK para produzirem IFN-γ, que por sua
vez atua sobre os macrfagos para induzir a secreo de IL-12. A IL-12 liga-se
a receptores das clulas T CD4+ antgeno-estimuladoras, ativa a STAT4 e
promove a diferenciao das clulas T em clulas Th1 (alm de retornar e
influenciar a outros linfcitos T a produzir o T-bet). Os interferons, tal como o
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
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IFN-γ, promovem o desenvolvimento da Th1 por estimularem a produo de IL-12 pelos macrfagos e a expresso de
receptores funcionais sobre os linfcitos T.
A principal funo das clulas Th1 a defesa, mediada pelos fagcitos, contra as infeces, especialmente por
microrganismos intracelulares. O IFN-γ produzido pelas clulas Th1 estimula as atividades microbicidas dos fagcitos,
promovendo, desse modo, a destruio intracelular dos microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O2).
Recruta, por meio da TNF, neutrfilos. Note que neste fase efetora no h ao da IL-12, apenas na ativao.
Propriedades da resposta Th2.
Esta diferenciao ocorre em resposta a parasitas extracelulares
(helmintos) e a alrgenos, que causam estimulao crnica das clulas
T, muitas vezes com pouca ativao dos macrfagos.
 Citocinas: IL-4, IL-5 (recruta eosinfilos), IL-13, IL-10;
 Fatores de Transcriao: GATA-3, STAT-6;
 Istopo: IgE e IgG.
A diferenciao das clulas T antgeno-estimuladoras em
subpopulao Th2 dependente de IL-4, que funciona ativando STAT6,
um fator que estimula, por sua vez, a transcrio de mais IL-4 e de
outros genes de citocina Th2. Essa secreo de IL-4 pelas LTh0 antes
de seu desenvolvimento possvel pois as clulas T CD4+ antgeno-
estimuladas podem secretar pequenas quantidades de IL-4 a partir de
sua atividade inicial. Depois da apresentao pela clula APC ao LTh0,
que produz altas concentraes de IL-4, que por sua vez, ativa a
transcrio de GATA-3 (fator de transcrio que aumenta a secreo de
IL-4) e estimula ainda a produo de STAT6 por esses linfcitos,
responsvel por polarizar, de fato, a resposta Th2. Este IL-4 secretado
responsvel por estimular, ainda, os Linfcitos B a produzirem IgE,
facilmente dosado em casos de alergia ou verminoses.
A principal funo efetora das clulas Th2 ocorre nas reaes
imune mediadas pela IgE e pelos eosinfilos/mastcitos. As citocinas
produzidas durante esta resposta estimula a degranulao dos
eosinfilos para a destruio dos parasitos. Alm disso, as citocinas IL-4,
IL-5 e IL-13 antagonizam as aes do IFN-γ e inibem a ativao da
resposta Th1, assim como o IFN-γ inibe a resposta Th2.
 Se a resposta for para um helminto, o eosinfilo solicitado a
degranular e secretar a protena bsica principal, responsvel
por quebrar as membranas do verme.
 Se a resposta for alrgica, mastcitos, eosinfilos ou basfilos sero solicitados para a degranulao de
histamina, leucrotrienos e prostraglandinas
 Produz anticorpos IgE por meio dos linfcitos B ativados pela IL-4.
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OBS1: Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pr-citadas acontecem de forma polarizada, em que uma
inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hipteses que defendem que: pases muito higinicos, a resposta Th2
mais exacerbada, aumentando a incidncia de asma nos mesmos, uma vez que a resposta Th1 praticamente inibida
pela carncia de microrganismos.
OBS: Esse fato tambm observado em crianas super-protegidas: geralmente, crianas que no tem muito contato
com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam, tendem a
desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a resposta Th2,
facilmente excitvel.
ATIVAO DO MACRFAGO
Os macrfagos ativados so as clulas efetoras da imunidade celular que atuam na eliminao dos
microrganismos e outras fontes de antgenos. Os moncitos recrutados do sangue para os tecidos so expostos a sinais
emitidos pelas clulas efetoras Th1 que esto respondendo aos antgenos nos tecidos. Essa interao resulta em
converso dos moncitos em macrfagos ativados que so capazes de matar microrganismos. A ativao consiste de
alteraes quantitativas na expresso das vrias protenas que conferem aos macrfagos a capacidade de executar
algumas funes que no podem ser assumidas pelos moncitos em repouso.
As clulas Th1 CD4+ ativam os macrfagos por sinais mediados pelo contato liberados pelas interaes CD40-
CD40L e pela citocina IFN-γ. Esta a principal citocina ativadora de macrfagos. CD40L liga ao CD40 nos macrfagos
que esto apresentando antgenos s clulas T e ativa. A necessidade das interaes CD40-CD40L para a ativao do
macrfago assegura que os macrfagos que esto apresentando antgenos s clulas T sejam tambm os mais
eficientemente ativados pelas clulas T.
A ativao dos macrfagos tem como
caractersticas:
 Aumento da motilidade celular;
 Aumento da motilidade membranar;
 Aumento das enzimas lisossomais;
 Aumento da produo de NO e ROIS
(intermedirios reativos do oxignio), em um
processo denominado de explosão respiratória;
 Aumento da produo de citocinas;
 Aumento da capacidade de apresentao
antignica;
 Aumento da capacidade fagocitica e microbicida
DIFERENCIAO CELULAR DE LCD8+ EM LTC
Enquanto o LT CD4+ efetivo a partir da estimulao do macrfago, para que este mesmo, por si s, destrua o
microrganismo, o LT CD8+ o responsvel direto, por meio de sua efetividade, por destruir o microrganismo (inclusive a
APC), por meio da liberao de perfurinas e granzimas.
A diferenciao entre as clulas T CD8+ virgens em linfcitos T citotxicos funcionais requer o conhecimento de
peptdeos associados molculas de classe 1 do MHC (“sinal 1”) e de co-estimuladores e/ou de citocinas (“sinal 2”).
As clulas T CD8+, como j foi visto, amadurecem no timo, mas, quando saem do timo para entrar nos rgos
linfides perifricos, ainda no esto completamente diferenciadas e so incapazes de lisar clulas alvo.O primeiro sinal
para a ativao das clulas T CD8+ virgens o reconhecimento de antgenos, que sempre so peptdeos derivados de
protenas que foram degradadas no citosol associados a molculas de classe I. A natureza do segundo sinal se d por
meio das APCs profissionais, que podem ento fornecer co-estimulao para as clulas T pelas mesmas molculas B7
que co-estimulam as clulas CD4+. Este processo chamado de instruo cruzada e implica em que um tipo celular
(as APCs) possa ativar (ou preparar) as clulas T CD8+ virgens especficas para os antgenos de outras clulas (como
por exemplo, uma clula infectada por vrus ou uma clula tumoral).
As clulas T CD4+ auxiliares podem estimular ainda a diferenciao das clulas T CD8+ por diversos
mecanismos. As clulas T auxiliares podem secretar citocinas, tais como a IL-2, que estimulam a expanso clonal e a
diferenciao das clulas T CD8+. Alternativamente, as clulas T auxiliares expressam CD40L, que se liga ao CD40 nas
APCs para torn-las mais eficientes na estimulao da diferenciao das clulas T CD8+.
A ativao das clulas T CD8+ pelos antgenos e pelos segundos sinais induz a sua proliferao e diferenciao
em clulas T efetoras capazes de funes citotxicas. O aspecto mais especfico da diferenciao dessas clulas o
desenvolvimento de grnulos citoplasmticos ligados membrana e que contm protenas, incluindo a perforina e
granzimas, cuja funo lisar outras clulas. Alm disso, os linfcitos T CD8+ diferenciados adquirem a capacidade de
transcrever e de secretarcitocinas, na sua maioria IFN-γ, linfotoxina (LT) e TNF, que atuam na ativao dos fagcitos e
induzem inflamao.
Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
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O mecanismo de citlise mediado por
linfcitos T citotxicos totalmente guiado
pela interao das granzimas e perforinas
com enzimas prprias da clula. As
perforinas so responsveis por perfurar a
membrana celular da APC e criar a espcie
de um poro, permitindo assim a passagem
das granzimas. Estas, por sua vez, ativam as
enzimas celulares denominadas caspases,
que consistem em um grupo de enzimas que
existem nas clulas, normalmente na sua
forma inativa. Quando estas so ativas e so
estimuladas pelas granzimas, elas so
responsveis por realizar delees em
cadeia na clula e causarem a inevitvel
apoptose da mesma.
Como um segundo mecanismo, h
tambm a interao das molculas de
membrana do LT com protenas expressas
por clulas tumorais ou outras infectadas que tambm devem sofrer apoptose que so denominadas de Fas. Essas
protenas Fas so literalmente denominadas de “protenas de morte” e so reconhecidas pela FasL (ligante Fas)
expresso na membrana dos linfticos T CD8+ ativos, induzindo a apoptose dessas clulas.
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA
A sequncia de eventos na imunidade mediada por clulas tem sido
em grande parte definida pela anlise das DTHs em experincia com
animais.
O homem pode ser sensibilizado para DTHs por infeco
microbiana, por sensibilizao de contato com substancias qumicas ou
antgenos ambientais, ou pela injeo intradrmica ou subcutnea de
antgenos proticos. A exposio subseqente ao mesmo antgeno
(tambm chamada “provocao”) desencadeia a reao. Por exemplo, o
derivado protico purificado (PPD), um antgeno protico de Mycobacterium
tuberculosis, provoca uma reao de DTHs quando injetado em indivduos
que esto sofrendo ou que curaram de tuberculose, ou que foram
vacinados contra esta doena (BCG). A resposta positiva caracterstica
desenvolve-se em 24 a 48 horas. Depois de 4 horas da injeo do antgeno,
acumulam-se neutrfilos em volta das vnulas ps-capilares no local da
injeo. Com cerca de 12 horas o local da injeo torna-se infiltrado por
clulas T e moncitos sangneos, tambm organizados em uma
distribuio perivenular. O fibrinognio escapa dos vasos sanguneos em
volta dos tecidos, onde convertido em fibrina. A deposio de fibrina e, em
menor extenso, o acmulo de clulas T e de moncitos dentro do espao
tecidual extravascular em torno do stio da injeo faz com que o tecido
fique edematoso e torne-se duro (“endurecido”).
O endurecimento, que a marca da DTH, detectvel cerca de 18
horas depois da injeo do antgeno e atinge o mximo depois de 24 a 48
horas. Este hiato para o incio do endurecimento palpvel a razo para se
designar a resposta como de “tipo tardio”. O desenvolvimento do
endurecimento depois de 24 a 48 horas da injeo intradrmica do PPD
um indicador clnico amplamente usado quanto na evidncia de infeco
tuberculosa anterior ou ativa.