Aspectos teóricos da ação dos fármacos 2018 1 (1)

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Atividades em classe (Revisão)
Identifique as 
funções orgânicas
presentes nas 
moléculas abaixo.
Identifique os 
grupos ácidos e 
básicos presentes 
nestas moléculas
Identifique a 
PRINCIPAL via de 
administração 
destas moléculas
Identifique a 
PRINCIPAL via de 
eliminação destas 
moléculas
Atividades em classe (Revisão)
1. Quantas estruturas de ácidos orgânicos
aromáticos são possíveis a partir da fórmula
C7H6O3 ? Todos tem a mesma acidez?
2. O que é tautomerismo? A molécula da histamina
apresenta?
H H
3NH
+
HH
N
HN
Atividade em Grupo: turma prática
Procurar a definição dos seguintes 
conceitos empregados em nossa 
disciplina:
Química 
Farmacêutica 
X Química 
Medicinal
Fármacos X 
Droga X 
Veneno
Índice 
Terapêutico X 
Janela 
Terapêutica
Química Farmacologia
Definições
Química farmacêutica/medicinal
• Planejamento e desenvolvimento de novos fármacos
(NCE)
• Estudo de REA dos fármacos existentes
Diferencial em relação ao médico:
justificar química e estruturalmente por que o
fármaco X é mais tóxico, tem menor ½ vida
ou é mais potente que o fármaco Y
Industria farmacêutica:
Gerência de equipes multidisciplinares (P&D)
• Morfina X heroína:
• Índice terapêutico:
Relação entre a concentração que proporciona que causa efeitos
tóxicos (indesejáveis) em relação aquela necessária para alcançar
efeito terapêutico máximo
Relação entre a estrutura química
e a atividade biológicaHO
O
HO
H
N
CH3
O
O
O
H
N
CH3
C
H3C
O
C
O
H3C
• Seletividade? 
• Potencia?
• Biodisponibilidade?
• Toxicidade? 
Não leva em consideração o efeito crônico
Janela terapêutica
R=H R=OH
ITdigoxina = 2/1,25 = 1,6
ITdigitoxina = 35/17 = 2,0
Uso crônico....
Doses repetidas  acúmulo no
organismo (B) , concentrações
sub-terapêuticas (C)
Visão Geral
Introdução:
Conceitos:
Referências 
Bibliográficas
Atividade em Grupo: turma prática
Procurar a definição dos seguintes conceitos 
empregados no desenvolvimento de fármacos:
Descoberta 
(Discovery)
Hit 
compound
Lead 
compound
Otimização
REA (SAR) Farmacóforo
Desenvolvimento
Testes 
clínicos 
(fases)
Formulação
Introdução
• Relação fármaco (drug) X paciente
Desenvolvimento de fármacos 
Antes séc. XIX:
pharmakon
Métodos empíricos
(plantas ou partes de 
plantas ou extratos)
Isolamento e 
purificação dos 
princípios ativos
Após o séc. XIX:
Modificação 
estrutural dos ativos 
→ otimizar ação e 
propriedades
Síntese, patologia, 
biologia, farmacologia 
→ método racional
Recentemente:
Biologia celular e 
estrutural, genética. 
Therapeutic agents are chemical 
entities that prevent disease, 
assist in restoring health to the 
diseased, or alleviate 
symptoms associated with 
disease conditions. Ulf Madsen and 
Povl Krogsgaard-Larsen In: Textbook of 
Drug Design and Discovery, Fifth Edition, 
5th Edition, 2017.
"Therapeutics is the pouring of a drug of
which one knows nothing into a patient of
whom one knows less."
Introdução
Conceito: investigar a relação
entre a estrutura química e
seus efeitos biológicos.
Fatores que afetam a atividade 
dos fármacos:
• Propriedades FQ: solub., logP, 
pKa
• Estrutura química: ressonância, 
redox, isosterismo
• Efeitos espaciais: 
estereoquímica, volume
Fármacos: introdução
• Onde ?
• Como ?
Classificação dos fármacos depende atuação:
• estrutura química e ação farmacológica
Química Medicinal:
1º) Quanto a sua estrutura química:
Fármacos: introdução
• Classificados de acordo com seu comportamento farmacodinâmico.
• Ex.: diuréticos, hipnóticos,... 
2º) Quanto a sua ação farmacológica:
• OMS
1.Agentes de ação central: atuam no SNC e medula espinhal.
2.Agentes farmacodinâmicos: atuam no corpo interferindo em suas 
funções
3.Agentes quimioterápicos: atuam em microrganismos
4.Agentes mistos: não se encaixam nas classificações anteriores
3º) Quanto a sua ação fisiológica:
Teorias da Ação dos Fármacos
Fármacos Inespecíficos:
• Ação devido a suas 
propriedades FQ
• Empregados em altas doses
• Exemplos: gases 
anestésicos, álcool, fenol, 
“iodo”
Fármacos Específicos:
• Ação deriva-se de sua 
estrutura química
• Interagem nos receptores
• Empregadas em baixas 
doses
• Interage com uma região 
complementar que possua 
grupos funcionais
“Substances that are present 
at the same proportional 
saturation in a given medium 
have the same degree of 
biological action”. 
(Ferguson’s principle)
Teorias da Ação dos Fármacos
Mecanismo de ação dos fármacos
" ... We may assume, that 
there is a substance or 
substances in the nerve 
endings or gland cells with 
which both atropine and 
pilocarpine are capable of 
forming compounds ... 
according to some law of 
which their relative mass and 
chemical affinity for the 
substance are factors."
John N. Langley
"That combining
group of the 
protoplasmic 
molecule to which 
the introduced 
group is anchored 
will hereafter be 
termed receptor."
Paul Erlich
Teoria de Ocupação: ação dos fármacos
• Clark e Baddum (1926)
𝑘𝐷 =
𝑘2
𝑘1
𝑅 [𝐷]
[𝑅𝐷]
𝐸 = 𝑘3 [𝑅𝐷]
𝑅𝑇 = 𝑅 + [𝑅𝐷]
𝐸𝑚 = 𝑘3𝑅𝑇
𝐸 =
𝐸𝑚 [𝐷]
𝐷 + 𝑘𝐷
Teoria de Ocupação: ação dos fármacos
• Ariens (1954) e Stephenson (1956):
• Fenômeno de 2 passos:
1) Complexação
2) Efeito
• Atividade intrínseca
• Agonismo
• Antagonismo
𝑬𝑫 = 𝜶 𝑹𝑫 =
𝜶[𝑹𝑻]
𝟏 +
𝒌𝑫
[𝑫]
Teorias da ação dos fármacos
Teoria da velocidade (Rate theory) : (Paton, 
1961)
• O fármaco só é efetivo no momento de 
encontro com o receptor.
• Ação é função da taxa (rate) de associação 
dissociação entre fármaco e seu receptor
• Agonistas: alta associação/dissociação
• Antagonistas: alta dissociação/ lenta 
associação
Modelos de interação
• Chave-fechadura
Teorias da ação dos fármacos
Encaixe Induzido 
(Koshland, 1961):
• Sítio das enzimas são 
flexíveis
• Substratos/ fármacos 
induzem ajuste no sítio
• Ajuste interação 
(orientação ativa)
Modelos de interação
• Encaixe induzido
inativo ativo
Mudança conformacional:
sinalização, catálise
Resposta biológica  ligante
• agonista
• antagonista
• agonista inverso
Mecanismo de ação dos fármacos
• Teoria dos dois estados:
Modelos de interação
Nem todos os receptores
estão na forma ativa/inativa
Qual o melhor candidato a fármaco ?
• Maior afinidade X resposta biológica
• Benzodiazepínicos  agonista GABAérgico
Tabela 1.1: Barreiro & Fraga Ed. 2001 (pag17) e 2ª ed (pag 22) são diferentes!!! 
Agonista
Antagonista
Antagonista
Ki 
• REA (SAR):
• pequenas modificações na estrutura da molécula líder
(lead) produza análogos e racionaliza os efeitos destas
mudanças na atividade biológica.
• Principais modificações:
•Alteração das cadeias carbônicas:
• Alteração -CH2
• Alteração insaturações
• Alteração anéis
•Substituição de grupos
•Estereoquímica
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
• 𝑨𝒕𝒊𝒗. 𝑩𝒊𝒐𝒍. = 𝒇 𝒑𝒂𝒓𝒂𝒎𝒆𝒕𝒓𝒐𝒔
REA (SAR) X RQEA (QSAR)
• Coeficiente de partição (P)
• Constante de lipofilicidade (π)
Parâmetros lipofílicos:
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
• Constante de Hammet (σ)
Parâmetros eletrônicos:
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
• Hammet (1940): relação estrutura-atividade (REA) dos ácidos
benzóicos e seus derivados X acidez (pKa).
𝑘𝐻 =
[𝑃ℎ𝐶𝑂2
−]
[𝑃ℎ𝐶𝑂2𝐻]
𝜎𝑥 = log
𝑘𝑥
𝑘𝐻
= log 𝑘𝑥 − log 𝑘𝐻
Exemplos de diferentesconstantes eletrônicas:
Exercício de Fixação
A partir dos dados abaixo, justifique através 
de estruturas químicas os dados de 
Hammet para os seguintes substituintes:
-NO2 nas posições:
• Para (σp= 0,78)
• Meta (σm= 0,71)
-OH nas posições:
• Para (σp= -0,37)
• Meta (σm= 0,12)
Exemplo Prático
• Fukata e Metcalf:
• efeito inseticida dos derivados dietil-aril fosfonados
EXERCÍCIO PARA CASA
Tarefa: EXERCÍCIO SOBRE OS ASPECTOS QUANTITATIVOS DA
AÇÃO DOS FÁRMACOS
•Taft (Es)
•Refratividade molar (MR)
•Charton (v)
•Verloop
Parâmetros estéricos:
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
Fator de
correção
volume
• Taft (1956): avaliação efeitos
eletrônicos dos substituintes
alifáticos
• Refratividade Molar: é a
medida do volume ocupado
por um átomo ou um
conjunto de átomos.
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
Medidas do efeito estérico
Efeito indutivo
Efeito estérico 𝐸𝑆 = log 𝑘𝑥 − log 𝑘0
𝑀𝑅 =
𝑛2 − 1
𝑛2 + 2
×
𝑀𝑊
𝑑
Exemplos de diferentes constantes eletrônicas:
Exemplo Prático
• Propriedades anti-histamínicas dos análogos
difenidramina
• Análise de Hansch:
• Considerações sobre π e σ
• Efeito biológico X estrutura química
•Quantificação
•Efeitos aditivos
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
𝜋𝑥 = log𝑃𝑥 − log 𝑃𝐻
log ൗ1 𝐶 = 𝑎 log 𝑃 + 𝑏𝐸𝑆 + 𝜌𝜎 + 𝑑
Equação de Hansch
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
• Análise de Free-Wilson:
• alternativa a análise Hansch
• “num grupo de compostos correlatos (ex.: compostos com mais
de um substituinte), o efeito de um determinado substituinte
independe do efeito do(s) outro(s) substituinte(s) na(s) outra(s)
posição(ões)”
log 1𝐶 = ෍𝑎𝑖𝑋𝑖 + 𝜇
Aspectos Quantitativos da ação de
fármacos
• Árvore de Topliss:
• alternativa não matemática a análise Hansch
Exemplo de Aplicação:
• Árvore de Topliss:
Aspectos Quantitativos da ação de fármacos
Gráfico de Craig:
Permite a correlação entre os valores de π e σ
Exemplo de aplicação
Mecanismo de ação dos fármacos:
Enzimas: 
estímulo, 
inibição, 
alteração
Antimetabólitos
Membranas: 
alteração 
permeabilidade
Quelação
Mecanismo de ação dos fármacos
• Estímulo enzimático
• Coenzimas: vitaminas ou
cofatores (íons)
• Atuam na ativação enzimática
através da complexação e
estereoquímica
•Efeito direto: indução mudanças
conformacionais ou carga
• Interação do cátion com a
substância inibidora enzimática
Cofatores:
Citocromos, 
peroxidades e 
hemoglobina:
• Fe2+
Carboxipeptidases:
• Zn2+
Descarboxilases, 
hidrolases:
• Mg2+
Mecanismo de ação dos fármacos
Inibição enzimática:
Inibidores “tradicionais”:
• inibem enzimas quem impedem o 
desenvolvimento ou levam a morte do 
patógeno.
Antimetabólito:
• composto quimicamente análogo ao 
substrato natural (metabólito) que, após 
ação enzimática, resulta numa biomolécula 
não funcional.
• Requisitos:
• Semelhança estrutural: dimensões, 
fatores eletrônicos, van der Waals
Classificação 
inibidores:
Reversíveis
Competitivos
Não-
competitivos
Incompetitivos
Irreversíveis
Mecanismo de ação dos fármacos
é a formação de uma ligação covalente
com grupos do sítio enzimático, inativando 
a enzima.
Inibição 
Irreversível:
Classificação: 
• Inibidores irreversíveis direcionados para o sítio ativo
• Inibidores irreversíveis reativos (acilação, alquilação): Kcat
Mecanismo de ação dos fármacos
Enzimas
Agem como catalisadores
Alteram o substrato
produto
Como deve ser o fármaco ?
( ) Análogo do substrato
( ) Análogo do produto
( ) Análogo do estado de
transição
Intermediário reacional?
Catálise enzimática
Como ocorre a redução da
energia do estado de transição ?
inibidor
X
Análogo do estado de transição
Inibidores do Estado de transição:
Conceitos importantes:
Estado de 
transição:
Energia de 
ativação:
Requisitos análogo estado 
transição:
Estabilidade 
estrutural
Semelhança 
estado transição
Mecanismo de ação dos fármacos
Mecanismo de ação dos fármacos
• Fármacos com atuação na membrana:
• Complexação do fármaco
• Movimento do complexo para o interior da superfície da membrana
Mecanismo transporte fármaco ocorre em 2 estágios:
Eletrofisiologia
• Anestésicos locais
• Metotrexato
• Acetilcolina
• Digitálicos
• Bloqueadores dos canais de Ca2+
Exemplos de fármacos:
Mecanismo de ação dos fármacos
• Fármacos que rompem a membrana:
Mecanismo de Ação:
• Peptídeos macrocíclicos: tirocidinas, 
polimixinas
• Surfactantes
• Antibióticos ionofóricos: gramicidinas, 
valinomicina
• Polienos
Exemplos de fármacos:
• Resulta de um mecanismo de doador-aceptor de 
(pares de) elétrons ou uma reação ácido-base de Lewis 
(doação H+)
• envolve a interação entre elétron doador e um metal.
Quelação:
• Compostos obtidos a partir da doação de elétrons para 
os metais.
Quelatos:
• Compostos obtidos a partir da formação de uma 
estrutura “organizada” com os metais.
Ligantes:
Mecanismo de ação dos fármacos
N, O ou S
Fe2+, Mg2+, Cu2+, 
Co2+, Zn2+, Mn2+
Mecanismo de ação dos
fármacos
• Isoniazida
• Contaminação (envenenamento) por 
metais
• Tetraciclinas
Exemplos:
Referências
Foye, 7 ed., cap. 3 Eliézer, 3 ed., cap. 1, 3, 4 e 7 A. Gringauz, 1 ed., cap. 1 e 2 D. Sriram, 2 ed., cap. 2 5 ed., caps.: 1, 2 e 12.
E. A. Rekka e P. N. 
Kourounakis, 1 ed., cap. 21
Volume I, caps. 1 a 9
Gareth Thomas, 
Fundamentals of Med Chem
Gareth Thomas, 2th., 
Medicinal Chemistry: an 
Introduction