Fármacos Antidepressivos e Depressão

Prévia do material em texto

 Fármacos Antidepressivos 
 Estado depressivo:
	O mais comum são os distúrbios de humor (BECK), principal causa de incapacidade e morte prematura.
	* Alterações de humor: tristeza profunda (+ comum), melancolia, desânimo, apatia, dificuldade de concentração.
	* Alterações de Autocrítica: negativismo acentuado, pessimismo, sentimento de rejeição e auto-acusação.
	* Alterações vegetativas: anorexia/bulimia, insônia, perda de peso, fadiga, cefaléia, perturbações sexuais.
	* Alterações motoras: lentidão psicomotora, agitação.
	* Sentimento de autopunição: desejo de fuga, isolamento, idéias suicidas. 
 Classificação: 
[A depressão pode ser classificada em depressão unipolar – Neurótica e psicótica- ou então depressão bipolar (maníaco-depressiva ; fase maníaca e fase depressiva)] 
	Depressão Unipolar (duas formas):
Neurótica ou reativa ou exógena (distimia, Depressão menor) + 60% 
		- A causa geralmente é detectável;
		- Sintomatologia associada à perda real ou simbólica (notícias ruins, 			 perdas, problemas, doenças graves, etc) 
		- Tendência à regressão espontânea
 		- Suporte psicoterápico
		- Suporte medicamentoso: - Ansiolíticos;
						- Inibidores da recaptação de monoaminas 
						- antipsicóticos 
Psicótica ou exógena (Depressão Maior) + 25% 
		- Causa não é identificável (não responde a mudanças do estilo de vida)
		- História familiar geralmente presente;
		- Sintomatologia é mais intensa e debilitante
		- A terapêutica é imperativa e o tratamento é crônico;
			 1) Medicamentos: - Bloq. da Recaptação de monoaminas 
						- Inibidores da MAO (monoaminaoxidase)
								(menos empregado)
			 2) Terapia de eletrochoque (eletroconvulsoterapia)
	Depressão Afetiva Bipolar (Maníaco-depressiva) + 15%
	- tem um forte componente familiar	
	-A alternância de estados depressivos com maníacos é a tônica dessa patologia; 
	
	A) Fase Maníaca (hiperatividade) [estado exaltado de humor, alegria muito 	aumentada, com atitudes exageradas e hiperativas, o paciente chega a se sentir 	invencível e poderia ficar dias sem dormir e falar sobre vários assuntos sem 	parar]
	
	Pode-se usar na mania: (Lítio, antipsicóticos)
	Antipsicóticos (Clozapina – Leponix®)
	Sais de lítio ( Ex: )
	-Carbonato de lítio – Carbolitium® 
-Latência de 5-10 dias para começar a agir;
-A dose que trata é muito próxima à dose que intoxica;
-Mecanismo proposto de ação: (- redução da síntese de mediadores intracelulares AMPc e IP3; - redução da excitabilidade da célula nervosa)
-Efeitos adversos: Náuseas, vômitos, diarréia (+ comum)
 sedação
 edema discreto inicial
 poliúria e polidipsia (muito comum) 
 bócio (o medicamento leva à menor captação de iodeto, menor produção de T3 e T4 e com isso o TSH sobe, podendo conduzir ao bócio)
 Arritmias (depressão sinusal é o mais comum) 
 Nefropatia tubular (pode levar a IR)
 Manifestações centrais (tremores, confusão, convulsões)
 Reações alérgicas 
 
- Alternativas ao lítio:
 - carbamazepina (Tegretol®) 
 - Valproato (Depakene®) 
	
	
	B) Fase Depressiva: [o oposto da fase maníaca, o humor está em baixa, a pessoa 	tem sentimento de inferioridade, incapacidade e cansaço...]
	
	Pode-se usar: (Antidepressivos)
	Bloqueadores da captação de monoaminas;
	Inibidores da MAO. 
	 Etiopatogenia das Depressões: 
 	(ainda não é bem explicada... o professor falou hipóteses mais prováveis...)
Hipóteses clássicas: São baseadas em alterações bioquímicas em sinapses do SNC, (provavelmente no sistema límbico)
Hipótese das catecolaminas: o defeito estaria no metabolismo ou redução da liberação de catecolaminas (basicamente noradrenalina), diminuindo a concentração de noradrenalina na fenda sináptica.
 Hipótese das Indolaminas: (a 5-Hidroxitriptamina - ou serotonina – é o mais estudado neurotransmissor indolamínico). O defeito estaria na síntese e/ou liberação de serotonina para a fenda sináptica, reduzindo a disponibilidade desta na fenda.
 Hipótese da Supersensibilidade: essa hipótese é baseada em alterações na 	sensibilidade das sinapses monoaminérgicas. (desenvolvimento lento).
	- Nas terminações sinápticas: aumento da sensibilidade dos receptores α-2 	adrenérgicos e triptaminérgicos 1A e 1D.
	- Nas membranas pós-sinápticas: Aumento da sensibilidade dos receptores 
	β-adrenérgicos e receptores triptaminérgicos 2 (manifestações da depressão) 
Outras possibilidades de mecanismos que podem estar envolvidos na etiopatogenia da depressão são:
		- O estresse excessivo levando a uma hiperatividade crônica do sistema 	hipotálamo-hipófise-suprarrenal, que é um sistema pró-depressão. 
		- Alterações anatômicas: ex: diminuição da densidade óssea, alterações 		anatômicas no lado direito do córtex (“seria isso uma conseqüência ou um fator 	de risco?”)
	 Farmacologia dos Antidepressivos: 
	Temos dois grupos de antidepressivos: os Bloqueadores da Recaptação de Monoaminas e os Inibidores da MAO (IMAO).
	 Química: 
	
	A) Agentes tricíclicos:
	Núcleo característico com três anéis, são usados a quatro décadas. A Imipramina e a amitriptilina são os protótipos dessa classe. São inibidores mistos da recaptação de serotonina e noradrenalina. (outros: nortriptilina, clomipramina)
	
	B) Agentes Heterocíclicos e atípicos (Fármacos de 2ª e 3ª geração):
	Entre 1980 e 1996 surgiram fármacos antidepressivos heterocíclicos, denominados como fármacos de segunda e terceira geração. Os fármacos heterocíclicos não diferem notavelmente quanto à potencia dos fármacos mais antigos.
	C) Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) 
	Os antidepressivos tricíclicos e heterocíclicos possuem muitos efeitos adversos (anti-muscarínicos, anti-histamínicos, bloq receptores α-adrenérgicos, etc), efeitos esses que são indesejados no tratamento antidepressivo. Porem os ISRS, como a Fluoxetina, são antidepressivos eficazes, seletivos para serotonina e com uma toxicidade muito baixa (atuam mais rapidamente, menos efeitos sedativos e antimuscarínicos, menor toxicidade aguda, grande eficácia em pacientes que não respondem bem aos tricíclicos e heterocíclicos).
	D) Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO) 
	
	 Farmacocinética: 
Tricíclicos: A maioria tem absorção incompleta e sofrem significativo metabolismo de primeira passagem. Alta ligação a proteínas e lipossolubilidade elevada, volumes de distribuição muito grandes.
Heterocíclicos: A farmacocinética dessas drogas assemelha-se à dos tricíclicos. Trazodona tem meia vida curta, já a Bupropiona tem meia vida mais longa, permitindo ate dose única ao dia. (2ª e 3ª geração): 2ª geração (Amoxapina, Maprotilina, Trazodona, Bupropiona) e 3ª geração (Venlafaxina, Mirtazapina, Nefazodona) Semelhante aos tricíclicos. A trazodona e a venlafaxina tem curta meia vida (precisam de doses fracionadas ao longo do dia), enquanto a bupropiona e a venlafaxina tem liberação prolongada (dose única).
ISRS: Fluoxetina, o seu metabólito ativo (norfluoxetina) tem meia vida muito longa (7 a 9 dias no estado de equilíbrio dinâmico), o que permitiu a introdução de uma formulação para administração 1 vez por semana! Os outros fármacos desse grupo também têm meia vida longa (exceto tianeptina)
Inibidores da MAO: São facilmente absorvidos pelo TGI, e a inibição da MAO pode persistir mesmo quando essas drogas já não são mais encontradas no plasma. Após a suspensão do fármaco, a tranilcipromina pode exercer efeito por ate 7 dias e a fenelzina pode exercer efeito por ate 2 ou 3 semanas; Mecanismo de ação dos antidepressivos: 
Hipótese Clássica: 
 Esses antidepressivos vão aumentar a oferta de neurotransmissores (monoaminas: nesse caso principalmente noradrenalina e/ou serotonina) nas fendas sinápticas do SNC; através de: 
	1- Bloqueio da recaptação de monoaminas: (agentes tricíclicos, agentes heterocíclicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina - ISRS), com isso a “disponibilidade” desses neurotransmissores na fenda será maior! 
	2- Inibição da MAO (inibindo a Monoamina Oxidase) [a MAO é uma enzima que atua na degradação metabólica de monoaminas. Possui isoforma MAO –A e MAO – B. A MAO-A é a principal responsável pela degradação de noradrenalina, serotonina e tiramina. A MAO-B é mais seletiva para dopamina. A MAO atua degradando as monoaminas e impede que elas se acumulem, os fármacos que inibem a MAO impedem que essa degradação aconteça e aumentam a disponibilidade das monoaminas.] 
	(Teremos os inibidores reversíveis e os irreversíveis; o bloqueio irreversível da MAO permite um acúmulo significativo de Tiramina e torna o paciente mais susceptível a reações hipertensivas devido à tiramina obtida no alimento. O inibidor reversível da MAO- moclobemida- oferece menor risco de reações hipertensivas). 
Hipóteses mais recentes:
	O efeito antidepressivo estaria também ligado a uma indução de dessensibilização dos receptores, a partir do uso crônico dos fármacos. (Uma Down-regulation). 
- Nas terminações sinápticas: dessensibilização dos receptores α-2 adrenérgicos e triptaminérgicos 1A e 1D.
- Nas membranas pós sinápticas: dessensibilização dos receptores β- adrenérgicos e triptaminérgicos (controlando as manifestações da depressão)
	
 2 Grupos de Fármacos:
	1º- Bloqueadores da Recaptação de Monoaminas (tricíclicos, heterocíclicos e ISRS.)
2º- Inibidores da MAO
1º Bloqueadores da Recaptação de Monoaminas (tricíclicos, heterocíclicos e ISRS.)
 Farmacocinética: alimento pode interferir com a absorção (tomar em jejum), grande biodisponibilidade, metabolismo hepático e excreção renal (cuidado com pacientes com hepatopatia e IR), Não há relatos de tolerância ou dependência dos fármacos
 Efeitos farmacológicos:
	- Efeito Terapêutico: Elevação do Humor, (leva 2-3 semanas para começar a 		 agir, e a droga só tem efeito em pacientes realmente deprimidos, ou seja, NÃO 	 eleva o humor de pessoas normais).
	- Efeitos Adversos: centrais- sedação, sonolência, fadiga, fraqueza;
			 Antimuscarínicos: (boca seca, midríase, taquicardia, 					 retenção urinária, constipação intestinal, etc) os ISRS tem 				 bem menos efeitos antimuscarínicos e de sedação!!
			 Bloqueia α 1 adrenérgico, o que pode levar a vasodilatação 			 com hipotensão postural e ate taquicardia
			 Efeitos cardíacos, como taquicardia (devido efeito 					 antimuscarínico, bloq α1, etc)
			 Sudorese intensa
			 Transição maníaca (psicose)
			 Icterícia colestática e priapismo (raro)
 Interações medicamentosas: 
Fármacos que aumentam [ ] plasmática de Antidepressivos tricíclicos - ATC (fenitoína, salicilatos, fenilbutazona, glicocorticóides, neurolépticos, contraceptivos hormonais) 
Fármacos que diminuem a [ ] plasmática de ATC (barbitúricos e carbanazepina)
Fármacos que tem sua resposta aumentada pelos ATC (álcool, barbitúricos, opióides, anti-histamínicos de ação direta: descongestionantes nasais, broncodilatadores)
 Indicações terapêuticas: 
	- Depressão, 
	- Síndrome do pânico;
	- Distúrbios obsessivo-compulsivos (Compulsão);
	- Enurese noturna;
	- Bulimia e anorexia nervosas;
	- Dor crônica (ligado a fatores neuronais ou não, ex: herpes zoster, câncer, etc)
2º Inibidores da MAO: 
 Farmacocinética: São facilmente absorvidos pelo TGI, e a inibição da MAO pode persistir mesmo quando essas drogas já não são mais encontradas no plasma. Após a suspensão do fármaco, a tranilcipromina pode exercer efeito por ate 7 dias e a fenelzina pode exercer efeito por ate 2 ou 3 semanas; 
 Classificação: 
	Inibidores Irreversíveis: - Fenelzina (Nardil®)
				 - Tranilcipromina (Parnate®) 
	Inibidores Reversíveis: (são mais novos, seletivos para MAO-A)
			 - Moclobemida (aurorix®)
??				 (vantagens
											)
Efeitos Farmacológicos: 
	- Terapêuticos: Elevação do Humor (em 14 a 21 dias, obs, eleva o humor de pacientes deprimidos e de pessoas normais/não deprimidas, diferente dos bloqueadores da recaptação de monoaminas);
	- Efeitos Adversos: Centrais- insônia, irritabilidade;
			 Transição maníaca (psicose);
			 Efeitos cardiovasculares (hipotensão)
			 Efeitos antimuscarínicos (boca seca, constipação, etc)
			 Graves (necrose hepatocelular)	
 Interações medicamentosas:
 Potencializam o efeito: -álcool, barbitúricos, opióides
		 - Aminas de ação direta e indireta (tiramina)
			 - β-bloq adrenérgicos
			 - Antimuscarínicos;
			 - Antidepressivos tricíclicos (ATC) 
Falta dar uma olhada no katzung pag 407 - 414 
 
2 grupos de antidepressivos
 �
�
 
1º - Os Bloqueadores da Recaptação de monoaminas�
Agentes Tricíclicos (1ª geração)
Agentes Heterocíclicos e atípicos (2ª e 3ª geração)
Inibidores seletivos da recaptação de Serotonina (ISRS)�
�
2º - Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)�
�