Antidepressivos [Resumo]

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Antidepressivos 
----------------------------------------- FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA I -------------------------------------------- 
 
 
▸Depressão: Alteração fixa do humor que influencia 
profundamente o comportamento e o pensamento; 
▸Sintomas da Depressão: Humor deprimido, 
interesse ou prazer acentuadamente diminuídos (em 
quase todas as atividades), acentuada perda ou ganho 
de peso, ou diminuição ou aumento de apetite, insônia 
ou hipersonia, agitação ou retardo psicomotor, fadiga 
ou perda de energia, sentimento de 
autodesvalorização ou culpa excessiva, diminuição da 
capacidade de pensar ou se concentrar, pensamentos 
recorrentes de morte, ou ideação ou tentativa de 
suicídio e sentimentos de desesperança; 
 
Etiologia 
 
• Fatores Biológicos: downregulation de 
neurotransmissores (serotonina, 
norepinefrina, dopamina), Anormalidades do 
Sono; 
• Psicológicos: Capacidade de lidar com o 
estresse, abuso ou negligência na infância, 
ausência da figura materna; 
• Ambientais: Substâncias psicoativas, estilo de 
vida; 
 
Regulação Pré-Sináptica da 
Serotonina 
 
 
Legenda: 1) ISRS; 2) Tricíclicos Não Seletivos; 3) IMAO; 
 
Regulação Pré-Sináptica da 
Dopamina e Norepinefrina 
 
 
Legenda: 4) Tricíclicos Não Seletivos.; 5) IMAO; 
 
Classificação dos Antidepressivos 
 
• Antidepressivos Tricíclicos (ADT); 
• Inibidores da MAO (IMAO); 
• Inibidores Seletivos da Recaptação de 
Serotonina (ISRS); 
• Inibidores da Recaptação de Serotonina e 
Noradrenalina (IRSN); 
• Antidepressivo Noradrenérgico e 
Serotoninérgico Específico (ANASE); 
 
Antidepressivos Tricíclicos (ADT) 
 
▸Imipramina, Trimipramina, Doxepina., Amitriptilina, 
Noxiptilina, Opipramol, Clomipramina, Desipramina, 
Protriptilina, Nortriptilina, Butriptilina; 
▸Primeira geração de medicamentos desenvolvidos 
para tratar a depressão; 
▸Seu uso para depressão diminuiu muito à medida 
que agentes mais seguros foram desenvolvidos; 
 
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Antidepressivos 
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▸São usados ocasionalmente para tratar transtorno 
obsessivo compulsivo (TOC), transtorno de déficit de 
atenção, transtornos de pânico e fobia, transtornos 
de ansiedade e uma variedade de outras condições; 
▸Potentes inibidores da recaptação de serotonina, 
dopamina e norepinefrina; 
▸O mecanismo de ação comum aos antidepressivos 
tricíclicos em nível pré-sináptico é o bloqueio de 
recaptura de monoaminas, principalmente 
norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor 
proporção dopamina (DA). Aminas terciárias inibem 
preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias 
a de NE; 
▸Efeitos adversos do uso de ADTs: Causam 
sedação, confusão e falta de coordenação motora. 
Produzem alguns efeitos adversos problemáticos, 
principalmente em razão da interferência no controle 
autonômico. Em superdosagem, podem causar 
arritmias ventriculares associadas ao prolongamento 
do intervalo QT; 
 
Inibidores da MAO (IMAO) 
 
▸A monoaminoxidase é uma enzima mitocondrial 
presente no tecido nervoso responsável pela 
desaminação e consequente inativação de alguns 
neurotransmissores, tais como: norepinefrina, 
dopamina e serotonina; 
▸Regularizam os níveis de aminas endógenas que 
possam estar em excesso; 
▸Dois subtipos: MAO-A e MAO-B (MAO específicos 
e MAO inespecíficos). Possuem eficácia semelhante 
aos tricíclicos, sendo administrados quando estes não 
respondem ao tratamento; 
 
 
 
 
▸Inibem não só a MAO encefálica, mas também 
oxidases que catalisam a desaminação oxidativa de 
fármacos e substâncias potencialmente tóxicas, como 
a tiramina (encontrada em alguns tipos de alimentos, 
bebidas alcoólicas, queijos, chocolate, carnes em 
conservas, salsichas, lentilhas, amendoim e outras 
sementes); 
▸MAO-A: tem preferência de substrato pela 5-HT e 
é o principal alvo para os IMAOs antidepressivos; 
▸MAO-B: tem preferência de substrato pela 
feniletilamina e a dopamina. É inibido seletivamente 
pela selegilina, usada no tratamento da Doença de 
Parkinson; 
 
Tipos de MAO de 1ª e 2ª Geração 
Inibidores da MAO de 
Primeira Geração: Não 
Seletivos e Irreversíveis 
Iproniazida 
Nialamida 
Isocarboxazida 
Iproclozida 
Fenelzina 
Feniprazina 
Octamoxina 
Inibidores da MAO de 
Segunda Geração: 
Seletivos (e em alguns 
casos, reversíveis) 
Moclobemida 
Brofaromina 
Toloxatone 
Cimoxatone 
Almoxatone 
 
▸MAO de 1ª Geração: Alta ocorrência de efeitos 
colaterais - crises hipertensivas, casos de necrose 
hepática e muitas interações medicamentosas; 
▸MAO de 2ª Geração: Possuem efeitos colaterais 
menos pronunciados. Ao contrário dos IMAO 
Irreversíveis, a atividade da MAO retorna aos níveis 
anteriores logo após a suspensão do tratamento; 
▸Efeitos Adversos do uso de IMAOs: Hipotensão, 
tremores, excitação, insônia e em superdosagens, 
convulsões; 
 
Amitriptilina 
Antidepressivos 
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Inibidores Seletivos da 
Recaptação de Serotonina (ISRS) 
 
 
 
▸Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Escitalopram, 
Citalopram; 
▸Usados também para TOC, transtorno do pânico, 
fobia social, bulimia e tensão pré-menstrual; 
▸Relacionados a distúrbios no TGI: Sertralina está 
frequentemente associada com diarreia, enquanto a 
Paroxetina está associada com constipação; 
▸Possuem perfis farmacocinéticos variados, que 
incluem meia vida, farmacocinética linear versus não 
linear, efeito da idade na sua depuração e no seu 
potencial de inibir isoenzimas metabolizadoras de 
medicamentos do citocromo P450 (CYP); 
▸Efeitos adversos do uso de ISRSs: Náusea, anorexia, 
insônia, perda de libido e frigidez. Alguns efeitos são 
resultantes do aumento da estimulação dos 
receptores 5-HT pós sinápticos. A Síndrome de 
Serotonina, caracterizada por elevação rara da 5HT, 
pode ocorrer com a administração de um ISRS e de 
um IMAO – hipertermia, rigidez muscular, mioclonus 
e flutuações rápidas do estado mental e dos sinais 
vitais; 
 
Inibidores da Recaptação de 
Serotonina e Noradrenalina 
(IRSN) 
 
▸Venlafaxina, Duloxetina; 
▸Mais potentes que os ISRS e com menos efeitos 
colaterais que os Tricíclicos; 
▸Não inibem a recaptação de dopamina – 
ocasionando menos efeitos colaterais; 
 
 
 
▸Os IRSN atuam inibindo reversivelmente o processo 
de recaptação dos neurotransmissores envolvidos; 
▸A venlafaxina e seu metabólito ativo O-
desmetilvenlafaxina (ODV) apresentam fraca atividade 
como inibidores da recaptação de dopamina A 
venlafaxina e o ODV não apresentam afinidade por 
receptores adrenérgicos alfa-1, receptores 
muscarínicos ou histamínicos e também não inibem a 
monoaminoxidase. Alteram a sensibilidade de 
receptores beta-adrenérgicos após dose única, 
diferente de outros antidepressivos que levam à 
dessensibilização desses receptores após doses 
repetidas; 
▸Efeitos adversos: Cefaleia, insônia, disfunção sexual, 
boca seca, tontura, sudorese e perda de apetite – por 
conta do aumento da ativação dos receptores 
adrenérgicos. Em superdosagem, os sintomas mais 
comuns são a depressão do SNC, toxicidade por 
serotonina, convulsão e anormalidades na condução 
cardíaca; 
 
Antidepressivo Noradrenérgicos e 
Serotoninérgicos Específicos 
(ANASE) 
 
▸Mirtazapina; 
▸A ação da mirtazapina se dá através do aumento 
da atividade noradrenérgicas e serotonérgica central. 
É um antagonista de auto e hetero-receptores alfa-2 
adrenérgicos pré-sinápticos e antagonista 5-HT2 e 5-
HT3 pós-sináptico; 
Antidepressivos 
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▸Apresenta fraca afinidade pelos receptores 5-HT1a 
e 5-HT1b pós-sinápticos. Sua afinidade pelos 
receptores histamínicos H1 explica o efeito sedativo; 
▸Apresenta fraca atividade por receptores 
muscarínicos e dopaminérgicos; 
 
Fármacos Antidepressivos 
 
Imipramina 
 
 
 
▸Antidepressivotricíclico usado para tratar 
depressão e distúrbios do humor; 
▸Absorção: rápida e quase que completamente 
absorvido a partir do trato gastrintestinal. A ingestão 
de alimentos não afeta a absorção e a 
biodisponibilidade. Durante sua primeira passagem pelo 
fígado, a Imipramina (administrada por via oral) é 
parcialmente convertida em desmetilimipramina, um 
metabólito que também exibe atividade 
antidepressiva; 
▸Distribuição: Cerca de 86% da Imipramina se ligam 
a proteínas plasmáticas. As concentrações de 
Imipramina no fluido cerebrospinal e no plasma são 
altamente correlacionadas. Tanto a Imipramina como 
seu metabólito desmetilimipramina passam para o leite 
materno em concentrações análogas às encontradas 
no plasma; 
▸Metabolismo: É extensivamente metabolizada no 
fígado. A molécula é transformada principalmente por 
desmetilação e, em menor extensão, por hidroxilação. 
Ambas as rotas metabólicas estão sob controle 
genético; 
▸Excreção: É eliminada do organismo com meia-vida 
média de 19 h. Aproximadamente 80% do fármaco 
são excretados através da urina e cerca de 20% nas 
fezes, principalmente na forma de metabólitos inativos. 
A quantidade de Imipramina inalterada e de seu 
metabólito ativo desmetilimipramina excretados 
através da urina são de 5% e 6%, respectivamente. 
Apenas pequenas quantidades são excretadas através 
das fezes; 
 
Fluoxetina 
 
 
 
▸Antidepressivo inibidor seletivo da recaptação da 
serotonina; 
▸Indicado para o tratamento da depressão, associada 
ou não a ansiedade, da bulimia nervosa, do transtorno 
obsessivo-compulsivo (TOC) e do transtorno disfórico 
pré-menstrual (TDPM), incluindo tensão pré-
menstrual (TPM), irritabilidade e disforia; 
▸É 15 a 16 vezes mais potente como bloqueador da 
serotonina que a amitriptilina ou a doxepina. Sua ação 
sobre o bloqueio dos receptores muscarínicos 
anticolinérgicos, histamínicos (H1), serotoninérgicos (5-
HT1 e 5-HT2) e noradrenérgicos (a1 e a2) é muito 
pequena; 
▸ADME: Bem absorvida por via oral. As 
concentrações máximas no plasma ocorrem depois 
de aproximadamente 6 a 8 h. A presença de alimento 
causa um leve atraso na velocidade de absorção, mas 
não afeta seu grau. Cerca de 94,5% da fluoxetina liga-
se as proteínas séricas, incluindo a albumina e a a1-
glicoproteína. É metabolizada no fígado, sendo em 
parte metabolizada em norfluoxetina 
(desmetilfluoxetina), metabólito ativo. A meia-vida no 
soro da fluoxetina é de 2 a 3 dias, e a da norfluoxetina, 
7 a 9 dias. A norfluoxetina e vários outros metabólitos 
não identificados são excretados pela urina (65 %) e 
nas fezes (15 %) por mais de 30 dias. Como o fígado 
é o principal local de metabolização da fluoxetina, seu 
comprometimento pode afetar a eliminação da droga; 
 
 
Antidepressivos 
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Venlafaxina 
 
 
 
▸Inibidor potente da recaptação neuronal de 
serotonina e norepinefrina e inibidor fraco da 
recaptação da dopamina; 
▸Absorção: No mínimo 92% da dose de venlafaxina 
é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de 
liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 
40% a 45% devido ao metabolismo pré-sistêmico. 
Após a administração da cápsula de liberação 
controlada, as concentrações plasmáticas máximas de 
venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina são alcançadas 
em 5,5h e 9h, respectivamente; 
▸Distribuição: As concentrações plasmáticas no 
estado de equilíbrio da venlafaxina e da O-
desmetilvenlafaxina são atingidas em 3 dias de 
tratamento em dose múltipla com venlafaxina de 
liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear 
no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após 
administração a cada 8h; 
▸Metabolismo: Sofre extenso metabolismo hepático. 
A venlafaxina é biotransformada no seu metabólito 
ativo, a O-desmetilvenlafaxina, pela isoenzima CYP2D6 
do P450; 
▸Excreção: São excretados principalmente pelos 
rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é 
recuperada na urina em até 48h como venlafaxina 
inalterada (5%), O-desmetilvenlafaxina não- conjugada 
(29%), O-desmetilvenlafaxina conjugada (26%) ou 
outros metabólitos secundários inativos (27%); 
 
 
 
 
Mirtazapina 
 
 
 
▸Antagonista alfa2 pré-sináptico centralmente ativo, 
que aumenta a neurotransmissão noradrenérgica e 
serotoninérgica central. A melhora da 
neurotransmissão serotoninérgica é especificamente 
mediada através de receptores 5-HT1, porque os 
receptores 5-HT2 e 5-HT3 são bloqueados pela 
mirtazapina; 
▸A atividade antagonista da histamina H1 de 
mirtazapina está associada com suas propriedades 
sedativas. Não apresenta atividade anticolinérgica e, 
em doses terapêuticas, praticamente não tem efeito 
sobre o sistema cardiovascular; 
▸ADME: Após a administração oral, a substância ativa 
é rapidamente e bem absorvida (biodisponibilidade 
~50%) atingindo níveis plasmáticos de pico depois de 
aproximadamente 2h. A ligação às proteínas 
plasmáticas é de aproximadamente 85%. A meia vida 
média de eliminação é de 20-40h. A ingestão de 
alimentos não tem influência sobre a farmacocinética 
de mirtazapina. Extensivamente metabolizada e 
eliminada através da urina e das fezes dentro de 
poucos dias. As maiores vias de biotransformação são 
a desmetilação e a oxidação, seguidas pela 
conjugação. As enzimas CYP2D6 e CYP1A2 do 
citocromo P450 estão envolvidas na formação do 
metabólito 8-hidróxi de mirtazapina, ao passo que a 
CYP3A4 é considerada responsável pela formação 
dos metabólitos N-desmetil e N-óxido. O metabólito 
desmetil é farmacologicamente ativo e parece ter o 
mesmo perfil farmacocinético que o composto 
principal;