RESUMO: Ansiolíticos e Antidepressivos - Farmacologia

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Ansiolíticos e Antidepressivos - Farmacologia Rafaela Pelloi
Ansiolíticos e hipnóticos
● A ansiedade é um mecanismo de defesa do organismo frente a estímulos que representam
perigo ou ameaça à sobrevivência→ fisiológico.
● Torna-se uma patologia quando é exacerbada → hiperestimulação do SNC
● Causa específica: não se sabe – acúmulo de várias disfunções.
● Todos medicamentos ansiolíticos necessitam de receituário – retenção de receita
1. Benzodiazepínicos
● São os ansiolíticos mais usados, substituíram barbitúricos.
● Exemplos: Midazolam (curta duração), Lorazepam (ação intermediária) e Diazepam
(longa duração)
● Todas são capazes de deprimir o SNC
Mec����mo �� �ção
● Ansiedade → glutamato ativa muito o SNC
● No SNC temos neurotransmissores excitatórios e inibitórios
→ o GABA é inibitório que causa uma hiperpolarização
(aumento da carga negativa)
● Quando o GABA ativa seus receptores ionotrópicos
(GABA A) permite a entrada de cloro através do poro. O
influxo de cloreto causa hiperpolarização do neurônio e
diminui a neurotransmissão – inibindo a formação de
potenciais de ação.
● Benzodiazepínicos se ligam ao receptor GABA A (subunidades alfa e gama)-
potencializando o fluxo de cloro →
Aumenta a neurotransmissão
GABAÉRGICO
● BZD são agonistas alostéricos (não se
ligam no mesmo sítio de GABA) →
Potencializa a ação do GABA (efeito
inibitório).
● Todos os benzodiazepínicos têm
propriedades sedativa e calmante, e
alguns podem produzir hipnose (sono
produzido “artificialmente”) em doses
mais elevadas.
● Além disso, outras substâncias se ligam
a receptores GABA → hormônios, álcool.
● Álcool com BZD simultaneamente podem
inibir muito o SNC – perigoso!!
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Bár�i��r��o� v����s B��
● Uso do fenobarbital (barbitúrico) + GABA –
aumenta a frequência de duração da abertura
dos canais à entrada de muito cloro perigoso!
● *Suicídio com gardenal (barbitúrico)
● Os barbitúricos também inibem os impulsos
excitatórios no receptor AMPA, diminuindo a
ativação do glutamato nesse receptor.
● Devido a esses vários mecanismos de ação e à
sua propensão a causar profunda depressão do
SNC e coma em grandes doses, os barbitúricos
foram substituídos, em grande parte, por
sedativos e agentes antiepilépticos mais
seguros.
Uso� ��r��êut����
Ansiolíticos
● Os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento dos sintomas da ansiedade secundária ao
transtorno de pânico, do transtorno de ansiedade generalizada (TAG), do transtorno de
ansiedade social e por performance, do transtorno de estresse pós-traumático, do
transtorno obsessivo-compulsivo e da ansiedade extrema encontrada, às vezes, em
fobias específicas
● Efeito ansiolítico é menos sujeito a tolerância do que os efeitos sedativos e hipnóticos –
tolerância está associada a diminuição na densidade de receptores GABA.
● Os benzodiazepínicos de ação mais longa, como clonazepam, lorazepam e diazepam, são
preferidos nos pacientes com ansiedade que pode exigir
tratamento por tempo prolongado
Hipnóticas
● Temazepam e triazolam – ação intermediária e ação curta
respectivamente. Os de ação longa são perigosos por
causarem sedação excessiva.
● Atuam na fase 2 e no REM do sono → prolongamento do
estágio 2 do sono e reduz o tempo total do sono REM (período
que ocorre os sonhos)
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Amnésicos
● Nem todos são amnésicos a curto prazo, porém a longo prazo todos são amnésicos- perda
gradual da memória)
● Fármacos de ação curta - Midazolam – pré-medicação em procedimentos desconfortáveis
(ex.: endoscopias).
Convulsões
● Lorazepam e diazepam são fármacos de escolha no controle do estado epilético.
● Diazepam usado no tratamento agudo de abstinência do etanol reduzindo risco de
convulsões por abstinência – tolerância cruzada
Flu����ni�
● Antagonista competitivo do sítio de BZD
● Diminui os efeitos dos benzodiazepínicos
Efe���� ad���s��
● Sedação
● Ataxia em doses elevadas
● Não causam depressão respiratória mas existem
o risco quando associados com outros fármacos.
● BZD podem piorar a apneia obstrutiva do sono
● Não ingerir bebidas alcoólicas → depressão do
SNC
● BZD não devem ser usados por mais de 4 meses.
● Síndrome de abstinência: não interromper o tratamento de forma abrupta
● Overdose - por conta da tolerância
● Alguns estudos mostram que o uso contínuo de benzodiazepínicos podem elevar a chance de
ter Alzheimer
● Estudo: risco da demência associada ao uso de benzodiazepínicos
In�e��ções ����ca���t��a�
● Inibidores enzimáticos (inibidores da CYP3A4): cimetidina, dissulfiram, estrógenos,
fluvoxamina → aumenta meia vida
● Indutores enzimáticos (indutor de P450): rifampicina, tabaco → diminui meia-vida
● Warfarin – anticoagulante → aumenta o efeito do BZD – desloca proteínas plasmática
● Dependência: Pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos benzodiazepínicos se
doses elevadas forem administradas por longos períodos.
● Os benzodiazepínicos com meia-vida de eliminação curta, como o triazolam, induzem
reações de abstinência mais abruptas e graves do que as observadas com os de
eliminação mais lenta, como o flurazepam.
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2. Compostos Z
● Principal exemplo: Zolpidem
● Tratamento da insônia → indução do sono
● Meia vida adequada que consegue manter o sono e pouca sonolência ao acordar.
● VANTAGENS: Ocorre menor dependência e mantém o sono mais equilibrado
● Efeitos adversos: pesadelos, agitação, amnésia anterógrada, cefaleia, distúrbios
gastrintestinais, tonturas e sonolência diurna
● Zaleplona é um hipnótico não benzodiazepínico oral similar ao zolpidem; contudo, a zaleplona
causa menos efeitos residuais nas funções psicomotoras e cognitivas em comparação ao
zolpidem ou aos benzodiazepínicos. Isso pode ser devido à sua rápida eliminação, com uma
meia-vida de cerca de 1 hora.
3. Antidepressivos
● Devem ser considerados fármacos de primeira escolha em ansiedade crônica,
especialmente em pacientes com inclinação para dependência ou vício.
● ISCS → escitalopram ou paroxetina
● Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina (ISCSNs) →
venlafaxina e duloxetina,
● Podem ser usados sós ou prescritos em associação com uma dosagem baixa de
benzodiazepínico durante as primeiras semanas de tratamento
4. Buspirona
● A buspirona alivia a ansiedade sem causar efeitos sedativos, hipnóticos ou eufóricos
pronunciados. Ao contrário dos benzodiazepínicos, o fármaco não tem propriedades
anticonvulsivantes e miorrelaxantes
● O fármaco pode exercer seus efeitos ansiolíticos ao atuar como agonista parcial nos
receptores 5-HT1A (receptores de serotonina) cerebrais; todavia, possui também afinidade
pelos receptores dopamínicos D2 cerebrais
Não é eficaz no tratamento de curta duração ou estados agudos.
Van����n� e ��s���ta���
● São melhor tolerados do que os BZD;
● NÃO causam sedação, relaxamento
muscular ou ação anticonvulsivante
● NÃO apresenta potencial para
dependência;
● NÃO potencializa os efeitos de alteração
do desempenho do álcool.
● DESVANTAGEM: mais caros
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5. Barbitúricos
● São depressores não seletivos do SNC (inibem vários receptores GABAA).
● Foram os primeiros ansiolíticos a serem utilizados.
Cla���fic�ção
● Ação ultracurta (tiopental – 30min); ação curta (pentobarbital – 2h); ação
● intermediária (amobarbital -3 a 5 h); ação prolongada (fenobarbital – mais de 6 h).
Mec����mo �� �ção
● Ligam-se a subunidades específicas do receptor GABAA em sinapses neuronais do SNC,
facilitando a duração de abertura dos canais iônicos de cloreto mediados pelo GABA →
aumento da hiperpolarização da membrana
● Possui ação inibitória maior que os BDZ.
Uso ����pêut��� e ���it�� ��ve���s
● Possuem muitas desvantagens (Substituídos pelos BDZ como hipnóticos e sedativos) →
baixo índice terapêutico, suprimem o sono REM, rápido desenvolvimento de tolerância, alto
potencial de dependência e abuso eindução microssomal enzimática frequente.
● Efeitos adversos: hipersedação, erupções cutâneas, diminuição da ação de outros
fármacos (potente indutor de enzimas hepáticas).Não há antídoto.
Antidepressivos
Te�r�a ��� m��o���na�
● Primeiramente proposta por Schildkraut em 1965, afirma que a depressão pode ser causada
por déficit funcional de
● transmissores de monoaminas, norepinefrina e 5-hidroxitriptamina (5-HT), em certos
locais do cérebro, enquanto a mania resulta de excesso funcional.
● Evidências recentes sugerem que a depressão pode associar-se à neurodegeneração e à
redução da neurogênese no hipocampo.
● Enfoques atuais concentram-se em outros mediadores (p. ex., hormônio liberador de
corticotrofina), nas vias de transdução de sinais, em fatores de crescimento etc., mas as
teorias continuam imprecisas.
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Cla���fic�ção d�� ��ti���r���iv��
● 1. Antidepressivos tricíclicos (ADT) -
protótipos dos medicamentos antidepressivos.
Mecanismo de ação: inibição da recaptação
neuronal dos NT noradrenalina e serotonina. Ex.:
Amitriptilina (Tryptanol), Imipramina (Tofranil),
Nortriptilina, Clomipramina.
● 2. Inibidores seletivos da recaptação de
serotonina e noradrenalina (ISRSN) - inibem a
recaptação de 5-HTA e NOR aumentando a
concentração desse NT na fenda sináptica. Ex.:
Venlafaxina, Desvenlafaxina, Duloxetina
● 3. Inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRS) - Bloqueiam a recaptação de
aminas pelas terminações nervosas através de sua
competição pelo sítio de ligação das proteínas
transportadoras. Ex.: Fluoxetina (Prozac),
Citalopram, Sertralina, Paroxetina.
● 4. Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO)
– Atuam bloqueando ação da enzima monoamina oxidase (MAO), sendo, dessa forma,
utilizados no tratamento da depressão. É de longa duração. EX.: Fenelzina, Selegilina,
Moclobemida, Tranilcipromida.
● Antidepressivos atípicos – não apresentam mecanismo de ação bem elucidados. Ex.:
Bupropiona.
1. Antidepressivos tricíclicos (ADT)
● Os ADTs eram a classe dominante de antidepressivos até a introdução dos ISRSs nas
décadas de 1980 e 1990.
Mec����mo� �� �ção
● Impedem a recaptação de NOR e 5-HT
(serotonina) pelos neurônios pré-sinápticos
→ esses NT ficam mais tempo na fenda
sináptica.
● Os ADTs bloqueiam receptores muscarínicos
(colinérgicos), histaminérgicos de tipo 1, 1 e
-adrenérgicos, serotoninérgicos.
Efe���� ad���s��
Por bloquear receptores muscarínicos:
visão turva, xerostomia, constipação,
retenção urinária. Além disso, podem causar
taquicardia e arritmias em doses excessivas.
A sedação pode ser significativa,
especialmente durante as primeiras semanas
do tratamento, e está relacionada com a
capacidade que esses fármacos têm de
bloquear os receptores H1, histamínicos
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2. Inibidores seletivos da Recaptação de 5-HT
Mec����mo� �� �ção
● Os ISRSs bloqueiam a recaptação de
serotonina, levando ao aumento da
concentração do neurotransmissor na fenda
sináptica
● Atuam bloqueando especificamente a
proteína recaptadores de serotonina
● A fluoxetina difere dos outros fármacos da
classe por ter uma meia-vida muito longa
(50 h), e a meia-vida do metabólito ativo,
S-norfluoxetina, é ainda mais longa, beirando
os 10 dias à menor chance de causar
síndrome da interrupção.
Efe���� ad���s��
São os mais potentes e possuem baixa
toxicidade
São menos perigosos e possuem menos
efeitos adversos que nos ADTs
Efeitos adversos também podem ocorrer:
distúrbios do sono (paroxetina e fluvoxamina
– sedativos; fluoxetina e sertralina –
estimulantes), distúrbios sexuais (diminuição
da libido), náuseas e vômitos, ansiedade,
etc.
3. Inibidores da MAO
Mec����mo �� �ção
● No neurônio, a MAO funciona desaminando oxidativamente e inativando qualquer excesso de
neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e serotonina) que possa vazar das vesículas
sinápticas quando o neurônio está em repouso → Os iMAOs inibem essa enzima → resulta
em aumento dos estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina no interior dos
neurônios e maior difusão na fenda sináptica.
● O IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima
● Esses fármacos inibem a MAO não só no cérebro, mas também no fígado e no intestino
● Os IMAOs são indicados para pacientes deprimidos que não respondem ou são alérgicos aos
ADTs ou que apresentam forte ansiedade → os IMAO são considerados os fármacos de última
escolha em vários centros de tratamento.
Efe���� ad���s��
● Tiramina → MAO está também no fígado e intestino, ela degrada a tiramina (encontrada em
queijos, carnes, bebidas alcoólicas, chocolates, etc.) no intestino. Com uso das iMAOs há
excesso de tiramina que pode ser tóxica – estimula liberação de catecolaminas. Causa: “crise
hipertensiva” com sinais e sintomas como cefaleia occipital, rigidez no pescoço, taquicardia,
náuseas, hipertensão, arritmias cardíacas, etc.
● Pode causar sonolência, visão turva, xerostomia, etc.
● Devido ao risco de síndrome de serotonina, o uso de IMAO com outros antidepressivos é
contraindicado.
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4. Atípicos
● Bupropiona → antidepressivo inibidor da recaptação de dopamina e noradrenalina. É
utilizado principalmente quando o indivíduo não responde bem ao uso de ISRS. Não interfere
na libido (evita disfunções sexuais) Pode ser um adjuvante no tratamento ao tabagismo, isso
por aumentar os níveis de dopamina Está associado ao aumento dos riscos de crises
convulsivas.
➢ NOR (pré-frontal) → melhora de energia, concentração, motivação, foco
➢ DOPA (circuito do prazer) → pico e queda da dopamina -> fissura de fumar, comida
e etc
● Agonista do receptor da melatonina → A agomelatina é um agonista dos receptores MT1 e
MT2 da melatonina
● Moduladores e estimuladores da Serotonina→ Vilazodona e vortioxetina → Aumenta a
transmissão de 5-HT.