DROGAS aANTI-hipertensivas

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( Fármacos Anti-hipertensivos
I)- Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
	Ex: Captopril (Capoten®, captopril®, generico);
	 Enalapril (Renitec®, Eupressin®, Enalapril);
	 Fosinopril (Monopril®);
	 Benazepril (Lotensin®);
	 Lisinopril (Zestril®);
	 Moexipril (Univasc®);
	 Perindopril (Coversyl®);
	 Quinapril (Accupril®);
	 Ramipril (Triatec®);
	 Trandolapril (Gopten®).
	Nosso principal exemplo será o captopril, que junta às outras drogas já citadas, vão inibir a enzima conversora de Angiotensina (ECA ou cininase II). 
	A renina, produzida no rim, vai atuar sobre o angiotensinogênio para formar a angiotensina I, que por sua vez sofre ação da ECA(cininaseII) e é convertida em Angiotensina II; esta ultima terá duas ações: uma ação vasoconstritora, contribuindo para o aumento da RVP, e outra ação ao estimular a secreção de aldosterona, que vai promover maior retenção de Na+ e H²O. Esses dois mecanismos citados contribuem para elevação da pressão arterial. Além disso, a ECA participa do processo de degradação da Bradicinina, que é um potente vasodilatador. (A Bradicinina é um potente vasodilatador, diminuindo a RVP e assim reduz a Pressão Arterial.)
	
Mecanismo de Ação:
	O Captopril, o Enalapril(enalaprilat) e os outros IECA vão atuar inibindo a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA/cininase II). Essa inibição gera dois efeitos principais que contribuem para a redução da PA: 1- Impede a conversão de Angiotensina I em Angiotensina II, impedindo a ação vasoconstritora da angiotensina II e inibindo o estímulo para secreção de aldosterona; (porem sabe-se que existem outras enzimas, alem da ECA, capazes de converter Angitensina I em Angiotensina II. Por isso que esse mecanismo dos fármacos IECA não é a principal mecanismo no controle da PA). 2- Quando esses fármacos inibem a ECA, vão impedir que ela participe do processo de degradação da Bradicinina, que é um potente vasodilatador, e com isso diminui a RVP e a PA. 
	(Ou seja, o captopril e os outros fármacos inibidores da ECA controlam a PA através da inibição (parcial) do sistema renina-angiotensina-aldosterona, e também ao inibirem a degradação da bradicinina, que é um potente vasodilatador.)
O captopril e o lisinopril são drogas ativas (não é uma pró-droga), e sua ação não depende de uma conversão prévia (por isso pode ser usado em uma emergência hipertensiva). Porem o Enalapril, o benazepril, o fosinopril, o moexipril, o perindopril, o quinapril, o ramipril e o trandolapril são todos pró-drogas, e dependem de uma conversão prévia para se tornarem fármacos ativos, sendo que essa conversão ocorre principalmente no fígado. (ex: o enalapril é uma pró-droga, e não exerce ação diretamente, antes o enalapril precisa ser convertido no organismo em enalaprilat, que por sua vez é um inibidor da ECA). Os IECAs que são pró-drogas precisam ser convertidos previamente para poderem agir, logo são fármacos que demoram mais a começar a agir, não sendo indicados para tratar emergências hipertensivas; mas são bons para o tratamnto crônico da hipertensão.
	Os inibidores da ECA (IECA) reduzem a pressão arterial (PA) principalmente por reduzirem a RVP. Praticamente não ocorre alteração no Débito Cardíaco e da freqüência cardíaca. Ao contrário dos vasodilatadores diretos, esses fármacos não produzem ativação simpática reflexa (não gera taquicardia reflexa) e por isso podem ser utilizados com segurança em pacientes portadores de cardiopatia isquêmica. 
	Os inibidores da ECA são muito úteis no tratamento de pacientes com nefropatia diabética, visto que diminuem a proteinúria e tendem a estabilizar a função renal (mesmo na ausência de redução da pressão arterial). Esses benefícios ocorrem porque os IECA melhoram a hemodinâmica intra-renal, com diminuição da resistência das arteríolas eferentes e consequente redução da pressão capilar no glomérulo.
	Os inibidores da Eca se mostram também bastante úteis no tratamento da insuficiência cardíaca, bem como após IAM. 
Farmacocinética: 
	Todos os inibidores da ECA, (exceto o fosinopril e o moexipril), são eliminados pelos rins, por isso em um paciente com insuficiência renal é necessário reduzir as doses dos fármacos.
	O enalapril administrado primeiro precisa ser convertido em enalaprilat, que é um metabólito ativo, e as concentrações máximas de enalaprilat só são observadas dentro de 3-4 horas após administração do enalapril. A meia vida do enalaprilat é cerca de 11horas. As doses de enalaprilat são de 10-20mg, 1-2 vezes ao dia.
	O lisinopril (é um derivado de lisina do enalaprilat) tem meia vida de 12horas, doses de 10-80mg, uma vez ao dia, são eficazes na maioria dos pacientes.
Efeitos adversos: 
	Pode ocorrer hipotensão (principalmente em pacientes com hipovolemia ou perda de líquidos);
	Pode gerar um insuficiência renal aguda (principalmente em pacientes com estenose da artéria renal bilateralmente)
	Hipercalemia (favorece a retenção de K+, por isso a combinação com diuréticos espoliadores é uma boa, porem se forem combinados com diuréticos poupadores ou então com suplementação de K podem conduzir a uma hipercalemia perigosa);
	Tosse seca (ate 20% dos usuários pode apresentar; a bradicinina e a substância P parecem ser responsáveis pela tosse)
	Angioedema (raro) (Presença de edema de pele, mucosas ou vísceras, acompanhadas de urticárias);
	Os IECA são contra-indicados durante a gravidez (podendo causar hipotensão fetal, má-formações e ate morte do feto, o mais indicado para corrigir a pressão na gravidez é metildopa!!)
	O captopril em doses altas ou em pacientes com insuficiência renal pode vir a causar neutropenia e proteinúria.
	Outros efeitos podem incluir febre medicamentosa, erupções cutâneas e alteração de paladar.
II) - Inibidores dos Receptores AT1
	 
	 Ex: Losartan (Cozaar®) (Torlos H = losartan + hidroclorotiazida)
		Valsartan (Diovan®)
		Telmisartan (Micardis®)
		Olmisartan (Benicar®)
		Irbesartan (Avapro®)
		Eprosartan (®)
		Candesartan (Atacand®)
Mecanismo de Ação:
	???Os receptores AT1 são os receptores (tipo 1) de Angiotensina II. Os fármacos acima citados são inibidores competitivos da Angiotensina II, ou seja, vão competir com a angiotensina II pelo receptor AT1 (inibindo efeitos como vasoconstrição e maior retenção renal de sódio). Esses fármacos inibidores dos receptores AT1 são mais seletivos que os inibidores da ECA, pois eles nada interferem com o metabolismo da bradicinina, interferem apenas com a ligação da angiotensina II com o receptor tipo 1, e assim exercem uma inibição mais completa dos efeitos da angiotensina II que os IECA. (uma vez que os receptores AT1 estão inibidos, a angiotensina II fica mais disponível para se ligar aos receptores AT2, essa ligação pode gerar efeitos como vasodilatação e aumento da excreção renal de sódio; “efeitos que favorecem a diminuição da pressão”) 
	
Efeitos Adversos: 
	(se assemelham muito aos efeitos dos IECA), hipotensão, hipercalemia, contra-indicado na gravidez, IRA, neutropenia, proteinúria, etc. Porém a tosse seca e o angioedema “ate” podem ocorrer, mas são bem mais característicos dos IECA, sendo raro esses efeitos nos inibidores dos receptores AT1. 
Obs: O metabolismo desses fármacos é principalmente hepático, sendo assim esses fármacos não são indicados para pacientes com insuficiência hepática. 
III) Antagonistas dos receptores adrenérgicos: 
 (drogas que antagonizam as catecolaminas nos receptores α e β adrenérgicos)
	III.1) β-Bloqueadores: 
Propranolol:
	Uma droga protótipo é o propranolol, bastante usado no tratamento da pressão.
É um bloqueador β1 e β2 de eficácia reconhecida no tratamento da hipertensão e da cardiopatia isquêmica. Hoje sabemos que todos os β-bloqueadores tem utilidade no tratamento da hipertensão leve a moderada. Na hipertensão grave, os vasodilatadores usados podem causar uma taquicardiareflexa perigosa, mas se os B-bloqueadores forem usados simultaneamente, previne-se essa taquicardia reflexa.
	Os B-bloq reduzem a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca, assim são úteis para tratar hipertensão nessa população. 
	-Mecanismo de ação: O propranolol é bloqueador β não seletivo (atua tanto sobre β1 quanto β2), o propranolol diminui a pressão arterial principalmente por diminuir o débito cardíaco. 
	O bloqueio dos receptores β1 leva a duas conseqüências: 1- haverá uma diminuição da freqüência cardíaca e do débito cardíaco, e isso contribui para diminuição da pressão arterial. 2- Inibe o estímulo (das catecolaminas) para produção de renina, assim o bloqueio dos receptores β1 deprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona, pois deprime a produção de renina. (é possível que os B-bloq também atuem sobre os receptores adrenérgicos pré-sinapticos, reduzindo a atividade nervosa simpática vasoconstritora)
Efeitos adversos: 
	Pode gerar Pode induzir broncoespasmo em pacientes com asma ou DPOC;
 
 
				IV) Diuréticos: 
	
	Os diuréticos reduzem a pressão arterial principalmente por espoliar sódio do organismo e diminuir o volume extracelular. Alguns diuréticos ainda terão ação vasodilatadora direta, como a Indapamida, que tem tanto atividade diurética quanto atividade vasodilatadora. 
	Os diuréticos são eficazes em diminuir a pressão arterial de 10 - 15mmHg na maioria dos pacientes, e quando usados isoladamente, mostram-se eficazes para tratar hipertensão essencial leve a moderada. Nos casos de hipertensão grave os diuréticos devem ser combinados com outras drogas anti-hipertensivas. 
Uso dos diuréticos: 
	Os mecanismos de ação e farmacocinética dos diuréticos já foram discutidos no outro resumo, vou dar apenas uma pincelada! 
	Os diuréticos Tiazídicos (Túbulo Distal) mostram-se apropriados para tratamento da maioria dos pacientes com hipertensão leve a moderada (ex: hidroclorotiazida (clorana®), clortalidona(higroton®)). Nos casos de hipertensão grave, teremos combinação de fármacos anti-hipertensivos e pode ser necessário usar diuréticos mais potentes, como os Diuréticos de Alça (ex: furosemida)
 Efeitos adversos:
	Quando se usa diuréticos para tratar a hipertensão, a espoliação de potássio é um dos principais efeitos adversos, mas a utilização simultânea de diuréticos poupadores de potássio pode evitar a hipocalemia. Os diuréticos também podem causar espoliação de magnésio, diminuir a tolerância a glicose, promover hiperlipidemias e promover hiperuricemia (ruim para quem tem gota)
	
		 V) Vasodilatadores: 
	A esse grupo pertencem: 
a) Os vasodilatadores orais, Hidralazina e Minoxidil, utilizados para tratamento ambulatorial, à longo prazo, da hipertensão. 
b) Os vasodilatadores parenterais, nitroprussiato, diazóxido e fenoldopan, utilizados no tratamento das emergências hipertensivas.
c) Os Bloqueadores dos canais de cálcio, usados tanto no tratamento ambulatorial à longo prazo, quanto no tratamento de emergências hipertensivas. 
?? a) Hidralazina...
 Minoxidil...
?? b) nitroprussiato de sódio...
 diazóxido...
 Fenoldopam...
c) Bloqueadores dos canais de cálcio: 
	ex: Diidropiridinas (nifedipina)
	 Não-diidropiridinas (Verapamil, diltiazem)
	
	Esses fármacos podem ser empregados nas anginas e arritmias devido a seus efeitos antianginosos e antiarrítmicos, porem esses fármacos tambem são muito úteis no tratamento da hipertensão.
	O mecanismo de ação já foi descrito em outro resumo... 
	[“O canal de cálcio mais presente no músculo liso e cardíaco é o canal tipo L; e sabe-se que ele possui receptores para diversas drogas. As diidropiridinas (como a nifedipina) parecem se ligar a um local enquanto o Verapamil e o diltiazem parecem se ligar a outros locais no canal de cálcio
	Essas drogas, ao se ligarem em receptores nos canais de cálcio, vão bloquear/diminuir a entrada de cálcio através da membrana. No músculo liso teremos um efeito de relaxamento (vasodilatação)e no músculo cardíaco isso vai diminuir a força de contração e a freqüência cardíaca (o bloqueio dos canais pode ser parcialmente revertido pelo uso de drogas que aumentam o fluxo de cálcio pela membrana, como os simpaticomiméticos”]
	O mecanismo de ação na hipertensão é o mesmo; esses fármacos vão inibir a entrada de cálcio nas células musculares lisas arteriais e células musculares cardíacas.
	O Verapamil, o Diltiazem e a família das Diidropiridinas (nifedipina (Adalat®), Amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, Nisoldipina, nimodipina, nitrendipina) são todos bastante eficazes para reduzir a pressão arterial. Porem as diferenças hemodinâmicas influenciam na escolha do fármaco: 
	As diidropiridinas (ex: nifedipina) são mais seletivas como vasodilatadoras e exercem bem menos efeito sobre a FC e a força de contração se comparado ao Verapamil e diltiazem (as diidropiridinas vão afetar mais o sistema vascular, principalmente as arteríolas, promovendo vasodilatação e reduzindo a RVP e conseqüentemente reduzindo a Pressão Arterial. A nifedipina pode levar a uma ativação simpática reflexa, inclusive com taquicardia reflexa,o que pode aumentar o DC, por isso recomenda-se que a nifedipina não seja a primeira escolha para tratar hipertensão; ela causa uma vasodilatação tão intensa que conduz a uma taquicardia reflexa, também existem estudos indicando maior risco de IAM nesses pacientes). 
	O Verapamil (+ potente) e o Diltiazem atuam menos sobre o sistema vascular e atuam bem mais sobre os canais de cálcio no coração, promovendo redução da freqüência cardíaca (FC) e da força de contração, levando a redução do débito cardíaco e reduzindo a pressão arterial (PA). 
 
Efeitos Adversos: 
	Rubor, cefaléia, tontura, hipotensão (em conseqüência de uma vasodilatação excessiva), Edema de MMII, constipação, Nifedipina pode causar taquicardia reflexa, verapamil pode causar bradicardia intensa, insuficiência cardíaca e agravar a isquemia miocárdica (devido à taquicardia reflexa ou então bradicardia intensa)
Indicações terapêuticas: 
	Os BCC são usados nas anginas (estável, instável e prinzmetal), são usados APÓS o IAM, no tratamento de algumas arritmias, e são bastante úteis no tratamento da hipertensão
	( Farmacologia clínica dos agentes anti-hipertensivos:
	Primeiramente o médico deve diferenciar se é uma hipertensão essencial ou se é uma hipertensão secundária, cuja causa pode ser tratada por procedimentos cirúrgicos definitivos ou outros métodos. Um importante recurso para verificar a intensidade da hipertensão é pedir um MAPA (monitorização ambulatorial da pressão arterial), que é um exame de 24horas com varias aferições da PA. Confirmado a presença de HAS, o médico deve escolher o melhor tratamento considerando a intensidade da HAS, idade, sexo, possíveis lesões em órgãos-alvo, presença de outras doenças, etc. Alem disso o médico deve instruir o paciente para mudanças no estilo de vida (combater obesidade, hiperlipidemia, estresse, sedentarismo, tabagismo, excesso de ingestão de sal, etc.)
Terapia ambulatorial da HAS:
	Para pacientes com hipertensão leve, o tratamento inicial pode ser não-farmacológico, como restrição de sódio na dieta, redução do peso (combate a obesidade), pratica regular de exercícios físicos, etc.
	Para o tratamento farmacológico da hipertensão leve a moderada uma única droga pode ser suficiente para normalizar a pressão arterial. Essa “monoterapia” pode começar com diuréticos tiazídicos, inibidores dos receptores AT1, B-bloqueadores ou então inibidores da ECA (IECA). Esses fármacos são recomendados como terapia inicial na hipertensão leve a moderada. Outras opções para a monoterapia inicial incluem: Bloqueadores dos receptores AT1, bloqueadores dos canais de cálcio, associação de bloqueadores alfa e beta, agentes simpaticoplégicos centrais (ex: clonidina). Os bloqueadoresalfa Não devem ser considerados terapia de primeira linha. 
	É importante verificar se o paciente tem outras doenças, assim uma única droga poderia beneficiar duas doenças; ex: diuréticos podem beneficiar os hipertensos e que também apresentam insuficiência cardíaca; os b-bloq e os BCC podem beneficiar também os pacientes que tem angina. Etc.
	A raça também é importante, os negros respondem melhor a BCC e diuréticos, e respondem menos a B-bloq e IECA.
	Se apenas uma droga não estiver controlando a pressão arterial, pode-se fazer combinações de drogas. Ex: se não for utilizado inicialmente um diurético, ele geralmente deve ser o segundo fármaco a ser escolhido. Se houver necessidade de combinar 3 drogas, a associação de um IECA, um diurético e um vasodilatador direto (BCC ou hidralazina) é frequentemente eficaz. Existem muito fármacos destinados ao tratamento da hipertensão que já vem com combinações apropriadas, como um IECA + um diurético, ou então um B-bloq + um tiazídico. (essas associações dificultam no manejo das concentrações, mas diminuem o numero de comprimidos a serem tomados, o que facilita a adesão ao tratamento)
	Estudos recentes sugerem que o alvo do tratamento deve ser uma pressão de 138/83 mmHg, valores abaixo disso não produzem nenhum benefício adicional.
 
Tratamento da Crise hipertensiva:
	A crise hipertensiva pode ser dividida em Urgência hipertensiva e em Emergência hipertensiva;
	( Urgência hipertensiva: 
	Importante elevação da PA, mas sem sintomas graves e sem evidência de lesão de órgãos-alvo. Objetiva-se reduzir a pressão em ate 48 horas para evitar complicações em órgãos-alvo. (o tratamento deve iniciar logo após feito o diagnóstico, o ideal é reduzir nas primeiras horas, porem essa redução não pode ser de uma só vez, “não é necessário normalizar por completo logo nas primeiras horas”). Pode-se adotar medicações pela via oral.
	Inicialmente deve-se deixar o paciente em um local calmo e de pouca luz (ajuda a reduzir a PA); o ideal é que o paciente possa ficar ate 6 horas de observação e acompanhado nos dias seguintes; 
	Muitas medicações orais são a primeira escolha para o tratamento das urgências hipertensivas, o objetivo inicial da terapia é reduzir pelo menos 20% da PA média. As medicações mais usadas no tratamento das urgências hipertensivas são: 
-Diuréticos de Alça (furosemida), 
-B-bloqueadores (o mias usado é o propranolol, 40mg inicial e repetido a cada 2-3horas, pode gerar broncoespasmo e bradicardia), 
-Inibidores da ECA (captopril; inicial de 25mg repetido a cada 1 ou 2 horas se necessário), 
-Bloqueadores dos canais de cálcio, 
-Agonistas alfa2 adrenergicos (clonidina; 1 comp de 0,2mg e depois 0,1mg a cada hora ate controlar a pressão, dose máxima de 0,6 mg. obs: tem mostrado bons resultados o seu uso);
-Minoxidil (vasodilatador arterial potente, 5-20mg, pode causar retenção de água e taquicardia, por isso é bom combinar com b-bloq e diurético, geralmente é usado para aquela hipertensão persistente.): 
Em casos mais graves ou resistentes pode-se usar medicações pela via parenteral.
	( Emergência hipertensiva: é definida como uma rápida descompensação da função de órgãos alvo devido a uma elevação extrema e inapropriada da PA, a crise é acompanhada de sinais que indicam lesão em órgão alvo, há risco de lesões teciduais irreversíveis e ate morte. Nesses casos a redução da PA deve ser o mais rápido possível. As emergências hipertensivas mais comuns são: AVC, edema agudo de pulmão, encefalopatia hipertensiva.
	Nessa situação é indicado que o paciente seja internado e se necessário um centro de tratamento intensivo; o ideal é medicação parenteral para controle mais rápido da PA, e apos atingido níveis melhores de PA, inicia-se o controle com drogas de administração oral. 
	Os principais anti-hipertensivos parenterais no Brasil são: 
	-nitroprussiato de sódio;
	-nitroglicerina;
	-B-bloq (propranolol, metoprolol); 
	-hidralazina;
	-Enalaprilato; 
(não tenho mais tempo para descrever essas drogas...)