TRANSCRIÇÃO AULA - Hormonioterapia do câncer

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HORMONIOTERAPIA DO CÂNCER – AULA F2 -10/04/18 – Profa. Bernadete Maia
-DISCUSSÃO SOBRE DAR A AULA DE ANTINEOPLASICOS ANTES OU NÃO, POIS SERIA INTERESSANTE VER ANTES-
Esta aula objetiva:
Princípios da hormonioterapia do câncer;
Fármacos utilizados;
Problemas associados.
A Utilização de Hormônios na terapia do câncer, veio bem depois das terapias convencionais. Cirurgia, extirpação, depois a Radioterapia, logo após a terapia convencional. E ao longo do tempo através de pesquisas se chegou a conclusão que alguns tipos de Câncer eram responsivos a hormônios. E esses canceres seriam potentes candidatos a hormonioterapia. Neoplasia, novo crescimento.
Quanto as abordagens terapêuticas:
CIRURGIA (remoção da massa tumoral), RADIOTERAPIA (mata células tumorais em divisão, incluindo células tumorais nos tecidos adjacentes), QUIMIOTERAPIA (mata rapidamente células em divisão, incluindo as sadias), TERAPIA DIRIGIDA (inibe especificamente os processos necessários para o crescimento da célula tumoral), IMUNOTERAPIA (estimula o sistema imunológico a reagir contra as células tumorais), TERAPIA HORMONAL (inibe o crescimento e a sobrevida de células tumorais hormônio-dependente).
Elas são malignas ou benignas. Ambas causam prejuízos ao corpo. As benignas podem dificultar interações entre células em determinados compartimentos, que são incompatíveis com a vida. Neoplasia maligna, e aquela cujo crescimento decorre de uma estimulação celular independente da presença de estímulos. Isso pode ocorrer por mutações, divisões erradas. Na maioria dos casos, nossos organismos corrigem essas mutações reparando, e a divisão ocorre normalmente, ou seja a maioria dos cânceres são 100% curáveis.
Em outros casos quando essa correção não é possível, essa célula mutada continua a se proliferar formando o que chamamos de massa tumoral, e vai continuar o processo de crescimento errôneo, mesmo que o estimulo inicial desapareça.
As neoplasias, tem como causa diversos fatores, mutações, produtos químicos, vírus, radiações ionizantes.
Neoplasia é uma massa de tecido anormal decorrente de um crescimento de divisão celular, que não está coordenado (continua após o estímulo terminar), e cuja taxa de crescimento excede aquele dos tecidos normais. É a perca da capacidade das células de controlar o processo de divisão celular. Gerando células sem interesse do Organismo, que normalmente são mortas pelo mecanismo de apoptose. É uma doença crônica degenerativa e de causa multifatorial.
Homeostase: Proliferação celular; programa genético; sinalização molecular; inibição por contato; controle do número (apoptose).
O tratamento do câncer pode se dar por diferentes abordagens, na verdade exige múltiplas terapias, são aplicadas em função segundo ao estadiamento do tumor, muito raramente um câncer é tratado com monoterapia.
O Câncer é um conjunto de mais cem tipos de doenças, por essa perda da capacidade de autocontrole da divisão celular.
A maioria dos canceres quando diagnosticados na fase inicial são curáveis quase por completo. Se o estadiamento já está avançado a terapia é mais paliativa com o interesse de prolongar a vida com qualidade.
Algumas células tumorais, para o seu crescimento depende de hormônios. Então esse tipo de câncer é chamado de hormônio dependente. Essa definição se o câncer é responsivo a hormônio ou não vai depender de detalhes revelados em testes imuno-histoquímicos. Se for, isso é um bom prognostico. Se um câncer de mama, por exemplo não for responsivo a hormônio não é um bom prognostico, indicando uma elevada malignidade do tumor.
A diferença entre as células normais e as neoplásicas é muito pequena, o que favorece a metástase. 80% do que ingerimos é desviado para a produção de células neoplásicas.
Todos os problemas relacionados a hormonioterapia do câncer está relacionado a fatores e efeitos colaterais como os contraceptivos, como o estrógeno.
A Utilização da hormonioterapia começou de maneira empírica. As pesquisas inglesas em 96, observou que mulheres que apresentavam câncer de mama e que eram castradas, retiradas os ovários, elas tinham uma remissão do câncer. Os Ovários são locais de produção de hormônios, eles fizeram essa associação.
Obs: Ooforectomia(retirada total dos ovários) ≠ histerectomia (remoção de parte ou da totalidade do útero, por via abdominal ou vaginal).
Mulheres de idade reprodutiva onde a funcionalidade do ovário é plena, esses hormônios poderiam estar influenciando esse tipo de câncer. A partir dai tentaram fazer a manipulação endócrina de fatores alimentadores de tumores que tem a dependência hormonal.
De um modo geral os tumores que estão relacionados com os aparelhos reprodutores masculinos ou femininos, ou seus anexos, são os canceres mais provavelmente responsivos a hormônios, câncer de próstata, de endométrio, de ovário, de colo de útero, de mama. O que é um bom prognóstico, pois indica que eles podem ser curados (a depender do tempo de desenvolvimento das células neoplásicas e do tratamento). 
Foram feitos estudos das interações desses hormônios, nos receptores dessas células neoplásicas, os processos bioquímicos e fisiológicos dessas interações.
As manipulações foram feitas utilizando antagonistas de hormônios, que tem efeito antagônico ao que a célula depende, retirada cirúrgica de determinadas glândulas que produzem esses hormônios.
Existem técnicas de imuno-histoquímica, que nos permitem detectar a presença ou não de receptores para esses hormônios, como estrógeno, nessas células neoplásicas. Se o resultado de uma biopsia de câncer de mama der positivo para receptores de hormônios, esse câncer é dito hormônio responsivo.
Dependendo do estadiamento, do grau de evolução, é que é escolhido a terapia, uma ou duas. Câncer de mama se usa um antagonista de Hormônios, ou talvez, outra manobra pra influenciar o sistema endócrino.
Provocam reações bastante semelhantes as reações que são semelhantes a aquele tipo de hormônios.
No caso de estrógenos e progesterona – Retenção de sódio e de agua. Com isso, um indivíduo com insuficiência cardíaca a retenção de sódio e de agua não é nada interessante. A análise da conduta terapêutica deve ser feita em favor do paciente. Infecções, masculinização - Androgênios, feminilização – Estrógeno no homem.
Antagonistas de estrógeno
Estrógeno e progesterona tem efeito antagônico, se tentava anular com a administração de progesterona e vice-versa. Porém, isso acarretava variados efeitos colaterais. Por um lado, estava diminuindo a concentração de um hormônio, mas ao mesmo tempo aumentava a concentração do outro. Que iria mexer no eixo de hipotálamo-hipófise, na produção de gonadotrofinas, estimulação de ovários ou de testículos. Então antagonistas de hormônios, eram condutas que teriam efeitos colaterais mais amenos.
Tamoxifeno (Novaldex®)
 Antagonista do estrógeno endógeno, liga-se ao ER impedindo a transcrição de genes estrógeno-responsivos ex. IGF-1, Ciclina-D, C-myc, Bcl-2, Cateprina-D).
 Indicações: Tratamento de câncer de mama avanado (em mulheres pós e pré-menopausicas), presença de câncer de mama em pacientes de alto risco e terapia adjuvante no estágio inicial do câncer de mama).
 Estrogênios, assim como androgênios, são agentes valioso contra determinadas doenças neoplásicas como câncer de próstata e de mama, esses órgãos dependem de hormônio para seu crescimento e função. Os carcinomas que se originam a partir desses órgãos frequentemente retêm a responsividade hormonal de seus tecidos correspondentes normais.
 Ao modificar o ambiente hormonal desses tumores é possível alterar a evolução do processo neoplásico, entretanto os efeitos colaterais elevados como tromboembolia, levaram ao desenvolvimento de outras estratégias. Paradoxalmente a esses estrogênios, os antiestrogênios também são efetivos, então substituíram os estrogênios e androgênios no tratamento contra o câncer de mama.
Primeiros antagonistas de hormônios, tratamento do câncer de mama responsivo a estrógeno, tantoem mulheres pós e pré-menopáusicas. Porém geram efeitos colaterais distintos, uma vez que as mulheres pós-menopáusicas têm produção de hormônio praticamente nula, e as de pré, tem hormônios acentuadas. O Tamoxifeno age como antagonista parcial, em determinados tecidos como no endométrio, ou no tecido ósseo, ele age da mesma forma que o estrógeno, como agonista. Já nos outros tecidos como no câncer de mama, que também são alvos do estrógeno, ele age como antagonista.
No câncer de mama, é uma dose que ele haja como antagonista. Esses dois tecidos são importantes, endométrio e tecido ósseo, onde o Tamoxifeno tem ação agonista, geram efeitos colaterais que são benéficos. Como antagonista, ele interage com os receptores de estrógenos das células neoplásicas, impedindo a ativação desses receptores pelo estrógeno, desencadeando as reações caracterizando a indução da proliferação celular.
O estrógeno a se ligar no receptor, ele vai influenciar a transcrição genica e expressar fatores que são favoráveis a proliferação celular, fatores esses como IGF1 – Ciclina D1.
Resistência: é frequente, pode ser inicial ou adquirida. 
Adm: V.O.
Obs: os receptores para estrogênio (RE) e os receptores para progesterona (RP) presentes no tecido tumoral servem como biomarcadores para a resposta à terapia hormonal no câncer de mama e identificam o subgrupo de pacientes com probabilidade de resposta de ≥60%.
AGEM DE FORMA PARACRINA
As indicações para os usos de antiestrogênicos
Novamente: Utilizado em carcinoma de mama avançado em mulheres pós menopáusicas e pré-menopáusicas, e também é coadjuvante da terapia convencional no câncer mamário, depois da mastectomia. Essas mulheres, mesmo após a mastectomia, continuam tomando o Tamoxifeno por 5 anos, para que haja uma ação antagônica, caso tenha havido metástase.
Visualização do efeito bastante demorada até porque os receptores estão localizados no interior da célula, estão associados coma maquinarias genética, em torno de 4 a 1O semanas para que se observe uma redução dessa massa tumoral.
Tempo de latência de 4 a 1O semanas, tempo do início até o aparecimento do efeito.
Sofre biotransformação hepática, a eliminação tanto é renal como biliar. Portanto, insuficiência renal e hepático, pode ter comprometimento da eliminação, tratamento cauteloso se houver. Sofre circulação entero-hepática, tempo de meia vida de 14 dias.
Efeitos colaterais; mulheres tratadas, possibilidade de tromboembolismo venoso, aumento da probabilidade de ocorrência de câncer de endométrio, devido a ação agonista do Tamoxifeno, que é agonista parcial. Melhora da densidade óssea (agonista no endométrio e nos óssos), sintomas vasomotores (ondas de calor), atrofia do revestimento da vagina, queda dos cabelos, náuseas e vômitos. Também pode ocorrer irregularidades na menstruação, prurido vulvar e dermatite.
Alguns ginecologistas e endocrinologistas indicam Tamoxifeno a mulheres como reposição hormonal, para melhora da densidade óssea, em mulheres com osteoporose, porém tem altas probabilidades de uma evolução de câncer de endométrio por causa do agonismo parcial do fármaco.
Antagonistas de androgênios
Os antiandrogênicos ligam-se ao RA e inibem competitivamente a ligação da testosterona e da diidrotestosterona. Diferentemente da castração, a terapia antiandrogênica por si só não diminui a produção de LH; por conseguinte os níveis de testosterona estão normais ou elevados. Homens tratados com monoterapia antiandrogênica mantêm um certo grau de potência e de libido e não apresentam o mesmo espectro de efeitos colaterais observados com a castração.
Câncer de próstata – Extirpação cirúrgica. Tratamento de 1 linha para câncer de próstata avançado – Antagonista de androgênios
Se tiver em idade reprodutiva, a castração não é interessante. Porém, a utilização de antagonistas de androgênios, vai prejudicar a libido.
A maioria dos canceres de próstata são responsivos a hormônios, testosterona.
Flutamida
 A Flutamida inibe a translocação do receptores androgênicos -> núcleo.
Adm: VO.
 Possui ½ vida de 5h e, portanto, é adm em uma dose de 250mg/8h. 
O seu pico metabólito, a hidroxiflutamida, é biologicamente ativo (há pelo menos 5 outros metabólitos menores).
Efeitos colaterais: Diarreia, hipersensibilidade nas mamas e mamilos.
Não foi aprovado como monoterapia nos EUA (em qualquer dose) p/ o câncer de próstata.
A Flutamina é um antiandrogênio não-esteroide.
Análogos de GnRH – Goserelina e Leuprolida
GnRH é o hormônio produzido pelo hipotálamo, hormônio liberador de gonadotrofina. Lançado na hipófise; e na hipófise estimula a produção de FSH e LH. Que agem nas gônadas, testículos e ovários, estimulando a produção dos hormônios sexuais.
Efeito bifásico, inicialmente agem igual, estimulando, fase inicial de estimulação, é temporária, após, deixa de estimular e ao diminuir a sensibilidade aos receptores de GnRH a produção de FSH e LH diminuem, e ao diminuir, vão diminuir a ação nos testículos e ovários e consequentemente a liberação de testosterona e estrógeno.
Os Análogos de GnRH fazem a estimulação excessiva no começo, e após a produção decai. Pela razão do efeito bifásico, no começo do tratamento os
análogos de GnRH são administrados com um antiandrogenico. Castração farmacológica.
Sofrem intenso metabolismo de 1 passagem, Subcutânea, intramuscular, spray nasal.
Glicocorticoides
Dexametasona, Prednisona...
Efeitos colaterais – Ação linfocitica, destroem tecidos produtores de linfócitos, como o timo. Suprime a mitose linfocitica. Leucemia Juvenil.
Dexametasona e Prednisona
USADO PARA CANCERES LIQUIDOS EM CRIANÇAS (Linfomas, p.ex.).