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ANTIINFLAMATÓRIOS INTRODUÇÃO A inflamação é um mecanismo de defesa natural do organismo a qualquer agressão eventualmente sofrida. A lesão celular associada à inflamação atua sobre as membranas celulares, provocando a liberação de enzimas lisossômicas pelos leucócitos; a seguir, ocorre liberação de ácido araquidônico, a partir de compostos precursores, e vários eicosanóides são sintetizados. Reação inflamatória Histopatologia 1) Fase aguda: Vasodilatação arteriolar e venular / edema Aumento de permeabilidade (fenestração) / exsudação Migração de polimorfonucleares (quimiotaxia) Acúmulo de macrófagos Reação inflamatória 2) Fase crônica (proliferativa) Migração leucocitária (mononucleares) e de fibroblastos; Regeneração e reconstrução da matriz conjuntiva; Podem seguir-se degeneração tecidual e fibrose. Substâncias endógenas envolvidas Prostaglandinas; A partir de fosfolipídeos da membrana das células lesadas: ác. araquidônico (pelas fosfolipase A2 e C, e lipase diglicérica); Síntese de prostanóides (PGs e tromboxanos) pelas cicloxigenases (COX-1: constitutiva; e COX-2: indutíva); Leucotrienos; a partir do ác. araquidônico, pelas lipoxigenases. � EICOSANÓIDES (via cicloxigenase) PGE2: ( de permeabilidade vascular, relaxamento de músculo brônquico, hiperalgesia PGF2(: Broncoconstricção PGI2: Inibe agregação plaquetária e efeitos semelhantes ao PGE2 (( duração). TROMBOXANOS: Vasoconstritor, poderoso indutor de agregação plaquetária PRODUÇÃO DE PGs e PGIs E TROMBOXANAS: Leucócitos Prostaciclinas: Endotélio Tromboxanas: Plaquetas � Via Lipoxigenase LTB4: Potente quimiotático para PMN. ( de vênulas; LTC4, LTD4, LTE4: ( de vênulas. Provável importância em doenças do sistema do sistema respiratório; HETEs: Vasodilatação e quimiotático para leucócitos; LIPOXINA A: estimula PM a gerar radicais superóxidos. Liberação de enzimas lisossomais PAF: Vasodilatação ( de permeabilidade vascular Quimiotático para leucócitos � ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES (AINE) Mecanismo de Ação: Inativação das cicloxigenases (COX1-constitutiva e COX2-indutiva) e lipoxigenase Efeitos: Analgésico Antipirético Anti-inflamatório Antitrombótico � � Inibição da COX-1: A inibição da COX-1 (enzima constitutiva) acarreta em efeitos adversos digestivos e renais dos AINE por bloqueio da função protetora das PGs nesses sítios (relação com efeitos no trato GI). Inibição da COX-2 O uso atual de inibidores seletivos da COX-2 (enzima induzível na inflamação) leva ao tratamento da inflamação sem efeitos adversos comuns. � � ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS Derivados dos hormônios do córtex adrenal Os produtos de síntese do córtex adrenal são hormônios esteróides, denominados: Adrenocorticosteróides Corticosteróides Corticóides Efeito terapêutico ideal de um corticosteróide: máxima atividade antiinflamatória, antialérgica e imunossupressora; mínima atividade retentora de sódio e fluidos. OS ANTIINFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES SÃO MEDICAMENTOS SINTOMÁTICOS NÃO ALTERANDO A HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA. USADO COM O OBJETIVO DE CONTROLE DA DOR E OUTRAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA INFLAMAÇÃO, QUANDO SÃO DEMASIADO INTENSAS E NÃO RESPONSIVAS AOS AINES. Mecanismo da Ação Anti-inflamatória: •Bloqueio da via de metabolismo do ácido araquidônico, por inibição da fosfolipase A2 (passo inícial da cadeia): inibição da liberação de alguns mediadores químicos da inflamação: leucotrienos e endoperóxidos (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) Os AINEs, em contraste, inibem a COX - cicloxigenase (bloqueio de passos finais da cadeia). (Supressão dos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, edema e perda de função. � � PRINCIPAIS CORTICÓIDES E USOS EM VETERINÁRIA � CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Tabela de Equivalência Fármaco Potência antiinflamatório Dose equivalente (mg) Cortisol (Hidrocortisona) 1 20 Cortisona 0,8 25 Prednisona 4 5 Prednisolona 4 5 Metilprednisolona 5 4 Triamcinolona 5 4 Betametasona 20-30 0,75 Dexametasona 20-30 0,75 PRINCÍPIOS DA CORTICOTERAPIA Ajustar a dose INDIVIDUALMENTE, tratando-se prolongadamente realizar avaliação periódica A incidência dos efeitos colaterais é diretamente proporcional ao tempo de tratamento Uma dose, mesmo que elevada, é virtualmente desprovida de efeitos colaterais Uso por poucos dias e doses baixas ou moderadas ( aparecimento de efeitos indesejáveis é improvável A interrupção abrupta leva ao aparecimento de hipoadrenocorticismo Exceto em alteração da adrenal o uso de corticóide É SEMPRE com finalidade SINTOMÁTICA O CORTICÓIDE DEVE SER USADO NO MENOR TEMPO E DOSE POSSÍVEL. A DOSE ANTIINFLAMATÓRIA É 10X MAIOR QUE A DOSE FISIOLÓGICA E ESTA É 2X MENOR QUE A IMUNOSSUPRESSORA. USO INDICADO EM MANIFESTAÇÕES ALÉRGICAS GRAVES: •Choque anafilático; • Edema de glote; •Broncoespasmo; • Rinite alérgica; •Dermatoses alérgicas; •Reações a drogas, materiais dentários, soros e transfusões. Suspensão abrupta de terapia com GC pode resultar em “crise adrenal aguda”: •Hipotensão e choque • Hipertermia •Desidratação • Taquicardia •Náusea e vômito • Anorexia •Fraqueza e apatia • Hipoglicemia •Confusão mental • Desorientação CUIDADOS E CONTRA-INDICAÇÕES Os corticoesteróides NÃO devem ser usados: Em indivíduos diabéticos Em infecções agudas Nas infecções virais No final da gestação Intrarticularmente: Infecções próximas Fraturas Dano na cartilagem Efeitos do uso prolongado de corticoesteróides Glaucoma; Adelgaçamento muscular; Má cicatrização de feridas; Sangramento gástrico; Osteoporose; Hipertensão; Diabetes; Maior suscetibilidade às infecções Como utilizar? Em que processos há indicação para o uso? Que agentes devem ser preferencialmente usados? Em que esquemas devem ser administrados? Como avaliar os efeitos benéficos e indesejáveis? Fosfolipase A2 CICLOXIGENASE LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 LTA4 Lipoxinas A e B 12- HETE TXA2 PGF2( PGD2 PGE2 PGI2 Endoperóxidos cíclicos PAF Liso-glicerol fosforilcolina AC. ARAQUIDÔNICO FOSFOLIPÍDEO X 15- LIPOXIGENASE 12- LIPOXIGENASE X 5- LIPOXIGENASE CICLOXIGENASE Fosfolipase A2 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 LTA4 Lipoxinas A e B 12- HETE TXA2 PGF2( PGD2 PGE2 PGI2 Endoperóxidos cíclicos PAF Liso-glicerol fosforilcolina AC. ARAQUIDÔNICO FOSFOLIPÍDEO 5 - LIPOXIGENASE 15- LIPOXIGENASE 12- LIPOXIGENASE Ácidos Ppropiônicos Ibuprofeno Carprofeno Flurbiprofeno Cetoprofeno Naproxeno Outros Celecoxib Rofecoxib Paraminofenol DMSO Glicosaminoglicano Superóxido-desmutase Oxicans Piroxicam Tenoxicam Droxicam Meloxicam Fenilbutazona Metamizol Oxifenilbutazona Isopirina Pirazolonas Nabumetona Alcanonas Ac. Flufenâmico Ac. Meclofenâmico Ac. Mefenânimco Etofenamato Floctafenina Nabumetona Fenamatos Flunixina- meglumina Ácidos amino- nicotínicos Diclofenaco IndometacinaSulindaco Ácidos Acéticos Ac. Acetil salicílico Ac. Salicílico Diflunisal Salicilato Salicilatos: PRINCIPAIS AINES Lipocortina CICLOXIGENASE Fosfolipase A2 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 LTA4 Lipoxinas A e B 12- HETE TXA2 PGF2( PGD2 PGE2 PGI2 Endoperóxidos cíclicos PAF Liso-glicerol fosforilcolina AC. ARAQUIDÔNICO FOSFOLIPÍDEO 5 - LIPOXIGENASE 15- LIPOXIGENASE 12- LIPOXIGENASE (< 48 h ) Mínima negligenciável 30 30 Ação prolongada Dexametasona Betametasona (12 - 36 hs) 0,8 0,8 mínima 4,0 4,0 5,0 Ação intermediária Prednisona Metilprednisolona Triancinolona (< 12 hs) 1,0 0,8 1,0 0,8 Ação rápida Hidrocortisona Cortisona Potência mineralocorticóide Potência glicocorticóide
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