Anti-inflamatórios não esteróides- AINEs

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Antiinflamatórios não-esteróides: 
AINEs 
 Os antiinflamatórios são divididos em: AINEs e 
AIEs 
 Os dois grupos combatem sinais e sintomas 
da inflamação por mecanismos de ação 
diferentes e têm efeitos colaterais distintos 
 Nem todo medicamento usado no controle da 
dor é AINE ou AIE, pode ser relaxante 
muscular ou opióide 
 AINES: inibem a atividade das enzimas 
ciclooxigenases (COX 1 e 2), necessárias para a 
produção de prostaglandinas 
Sinais da inflamação: 
1. Dor 
2. Edema: acúmulo de liquido na região 
3. Rubor: vermelhidão; vasodilatação 
4. Calor: aumento da atividade celular e 
combate ao agente 
5. Perda da função 
Obs: AINES não atuam no combate a causa 
Eicosanóides: 
 Os autacoides são substancias sintetizadas 
rapidamente em resposta a estímulos 
específicos e que atuam rapidamente 
 Eicosanoides são uma família quimicamente 
distinta de autacóides derivados do ácido 
araquidônico 
 Funções na fisiologia cardiovascular, 
inflamatória e reprodutiva 
 Intervenções farmacológicas nas vias dos 
eicosanoides- inibidores de COX-2 e os 
inibidores dos leucotrienos são úteis no 
manejo da dor, inflamação e febre 
Ácido araquidônico: 
 É o precursor comum dos eicosanoides 
 É biossintetizado a partir do ácido linoleico 
(obtido a partir da dieta) 
 O ácido araquidônico é liberado dos 
fosfolipídios celulares pela ação da enzima 
fosfolipase A2 
 Os sinais da inflamação são produzidos por 
ação desses prostanoides. 
 Existem diversas isoformas de fosfolipase A2. 
 São importantes na inflamação estimuladas 
por citocinas 
 Os glicocorticoides atuam induzindo a síntese 
de lipocortinas, uma família de proteínas 
reguladoras de fosfolipase A2 
 Ácido araquidônico é substrato para ação da 
COX e da LOX 
 
Via da ciclooxigenase: 
 O ácido araquidônico intracelular não-
esterificado é rapidamente convertido pelas 
enzimas: ciclooxigenase, lipoxigenase ou 
epoxigenase do citocromo. 
 A via da ciclooxigenase (COX) gera: 
prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos 
 As vias da lipoxigenase (LOX): leucotrienos e 
lipoxinas 
 Epoxigenase: ácidos epoxieicosatetraenoicos 
 
 COX: enzimas glicolisadas, homodiméricas, 
ligadas à membrana e que contêm heme. São 
encontradas como COX 1 e COX 2 (COX 3) 
 Diferentes em: localização, perfil de 
regulação, expressão nos tecidos e exigência 
de substrato, a COX-1 e COX 2 produzem 
conjuntos de produtos eicosanoides 
envolvidos em vias diferentes. 
 COX-1: é constitutiva (já está no organismo 
normal) e faz homeostasia vascular, fluxo 
 
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sanguíneo renal e gastrointestinal, função 
renal, função plaquetária e proteção gástrica. 
 COX-2: “convocada quando necessário, é 
induzida e faz parte da inflamação, febre, dor, 
transdução de estímulos dolorosos, ovulação, 
contrações uterinas no trabalho de parto... 
 COX-3: isoforma da 1. Alvo do acetaminofeno. 
Prostaglandinas: 
 Todas têm prostanóides 
 PG1, 2 e 3 
 Relacionadas à inflamação 
 PGE2- citoprotetoras (mucosa gástrica, 
miocárdio e parênquima renal são protegidos) 
 Ativação de células inflamatórias 
Tromboxano e prostaciclina: 
 Tromboxano é vasoconstritor e ativador 
plaquetário potente como vasodilatador e 
inibidor de plaqueta 
LOX: 
 Formação de leucotrienos e lipoxinas 
 Leucotrienos: aumentam a produção de 
citocinas e potencializam as ações das células 
NK 
 Vasoconstrição, broncoespasmo e aumento 
da permeabilidade vascular 
 Contração das vias aéreas e do músculo liso 
vascular (processos asmáticos, alérgicos e de 
hipersensibilidade) 
 Leucotrienos estão relacionados à tosse 
 Lipoxinas: modulam a ação dos leucotrienos e 
das citocinas e são importantes na resolução 
da inflamação. 
 Na inflamação, há relação inversa entre 
quantidade de leucotrieno e lipoxina 
 Receptores de lipoxinas: pulmões, neutrófilos, 
baço e vasos sanguíneos 
 Estimulam captação e depuração dos 
neutrófilos 
Isoprostanos: 
 Ácido araquidônico esterificado com 
fosfolipídios é sensível à peroxidação mediada 
por radicais livres 
 Durante o estresse oxidativo, os isoprostanos 
aparecem no sangue em níveis mais elevados 
que os produtos da COX 
 São vasoconstrictores potentes 
 Níveis na urina também são medidos 
Inativação metabólica dos eicosanoides locais: 
 Prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos e 
lipoxinas são inativados por hidroxilação e 
beta oxidação. Tornam as moléculas mais 
hidrofílicas para serem excretadas na urina. 
Esquema integrado da inflamação: 
 
 Inflamação e resposta imune são mecanismos 
que o corpo possui para combater invasores 
estranhos. 
Inibidores da fosfolipase: (AIES) 
 Impede a geração de ácido araquidônico 
 Glicocorticoides (ex: prednisona) 
 Induzem as lipocortinas que interferem na 
ação da fosfolipase A2 que limita a liberação 
do ácido 
 
Inibidores da ciclooxigenase: 
 AINE e acetaminofeno (paracetamol) 
Inibidores não-seletivos tradicionais: AINE 
 Propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas 
e analgésicas combinadas. 
 
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 Inibe a geração de eicosanoides pró-
inflamatórios mediada pela COX 
 Limita a extensão da inflamação, febre e dor 
 Suprimem apenas os sinais da inflamação, ou 
seja, não tratam a causa. 
 Inibem central e periférica a atividade da COX. 
 Maioria é derivado do ácido carboxílico 
policíclico 
 Todos atuam como inibidores reversíveis da 
COX, exceto a aspirina que faz ligação 
covalente e por isso é irreversível 
 Os fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico da 
COX que se liga ao ácido 
 Os tradicionais inibem tanto a COX 1 quanto a 
2 em diferentes graus 
 O tratamento a longo prazo tem muitos 
efeitos adversos devido a inibição da COX 1. 
Ex: gastropatia induzida por AINE (dispepsia, 
gastrotoxicidade, lesão e hemorragia, erosão 
da mucosa, ulceração e necrose); isquemia 
renal, insuficiência renal... 
 
Salicilatos: 
 Aspirina e derivados 
 Dor leve e moderada, cefaleia, mialgia e 
atralgia 
 Atua de modo irreversível (ligação covalente) 
 A acetilação destrói a atividade da COX, 
inibindo a formação de prostaglandinas, 
tromboxanos e prostaciclinas 
 Podem inibir o surto oxidativo dos neutrófilos 
ao reduzir a atividade da NADPH oxidase 
 Agente anti-trombogênico para profilaxia e 
manejo do IAM e AVC 
 Principais toxicidades: gastropatia e 
nefropatia; hiper-atividade das vias aéreas 
induzida pela aspirina em indivíduos 
asmáticos e síndrome de Reye. 
 Síndrome de Reye: encefalopatia hepática e 
esteatose em crianças de pouca idade. 
 O acetaminofeno é amplamente utilizado no 
lugar da aspirina em crianças. 
Derivados do ácido propiônico: 
 Ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e 
flurbiprofeno 
 Ibuprofeno: analgésico relativamente potente 
utilizado no tratamento de: artrite 
reumatoide, osteoartrite, espondilite 
anquilosante, gota e dismenorreia primária. 
 Naxoproxeno: meia-vida plasmática longa, 
20x mais potente que a aspirina e inibe 
diretamente a função dos leucócitos. Provoca 
efeitos adversos gastrointestinais menos 
graves que a aspirina. 
Derivados do ácido acético: 
 Indometacina, sulindaco e etodolaco; 
diclofenaco e cetorolaco 
 Inibem COX e promovem incorporação do 
ácido araquidônico não-esterificado em 
triglicerídeos, reduzindo a biodisponibilidade 
 Diclofenaco: diminui as concentrações de 
ácido araquidônico. Utilizado no tratamento 
de dor por cálculos renais 
 Cetorolaco: analgésico forte (pós-operatório) 
 Usados para aliviar sintomas no tratamento a 
longo prazo de artrite reumatoide, 
osteoartrite... 
 Provoca ulcerações gastrointestinais,hepatite 
e icterícia 
Derivados do oxicam: 
 Piroxicam: efeitos adicionais na modulação 
dos neutrófilos, inibindo colagenase, 
proteoglicanse e surto oxidativo 
 Meia vida muito longa 
Derivados do fenamato: 
 Mefenamato e meclofenamato 
 Inibem COX e antagonizam os receptores 
Cetonas: 
 Nabumetona: pró-fármaco 
 Atividade preferencial com COX 2 
 Baixos efeitos adversos gastrointestinais 
 Cefaleia e tonteira são relatadas 
Acetaminofeno: 
 
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 Não é tecnicamente um AINE 
 Tem efeitos analgésicos e antipiréticos 
semelhantes aos da aspirina 
 O efeito anti-inflamatório é insignificante, pois 
inibe fracamente as COX 
 Hepatotóxico. Produto da metabolização 
Inibidores da COX-2: 
 Devido aos efeitos adversos da inibição da 
cox-1 
 Inibir os mediadores químicos da inflamação, 
mantendo os efeitos citoprotetores da COX-1 
 COX-2: possui canal hidrofóbico maior, 
através do qual o ácido araquidônico penetra 
no sítio ativo 
 Radical com enxofre (sufidrila) 
 Diferenças estruturais 
 Inibidores seletivos de COX-2: celecoxibe, 
rofecoxibe, valdecoxibe e meloxicam 
 Possuem ações antiinflamatórioas, 
antipiréticas e analgésicas semelhantes aos 
AINE tradicionais, porém, não compartilham a 
ação antiplaquetária dos que inibem COX-1 
 Rofecoxibe: retirado do mercado 
 Mercado: celecoxibe (prescrição) 
 Pode gerar efeitos no sistema cardiovascular e 
renal, problemas na cicatrização, angiogenese 
e resolução da inflamação 
Farmacocinética: 
 Dipirona é pró-fármaco 
 Vão se distribuir ligados com albumina 
 São ácidos 
 Excretados pelos rins 
Efeitos farmacológicos: 
 Anti-inflamatório: diminuição de PGE2 e 
prostaciclina; reduz vasodilatação e edema 
 Analgésico: diminuição da sensibilidade das 
terminações nervosas aos mediadores 
químicos; ação periférica local 
 Antitérmico 
Efeitos colaterais: 
 Inibição da citoproteção gástrica 
 Misoprostol: faz a mesma coisa que PGE 
endógena (proteção gástrica) 
 Reações cutâneas: reação eriematosa, 
urticaria e fotossensibilidade 
 Diminuição do fluxo renal 
Obs: ibuprofeno é contraindicado para pacientes 
renais e hipertensos 
 AVC e IAM 
 Hipertensão 
 Asma 
 Reação cruzada 
 Infecção viral preexistente 
Interações medicamentosas: 
 IECA: evitam degradação de cininas que 
produzem PGs vasodilatadores 
 Inibidores de enzima conversora de 
angiotensina 
 Usado para hipertensos. Ex: captopril, 
enalapril e lisinopril. 
 IECA + AINE= diminui eficácia do 
medicamento por reduzir as prostaglandinas 
vasodilatadoras e aumenta a pressão 
 Hiperpotassemia: bradicardia e sincope em 
idosos, diabéticos, hipertensos e pacientes 
com doença cardíaca isquêmica 
 IECA +AINE= hiperpotassemia 
 Corticoides e ISRS: aumento da frequência ou 
gravidade de complicações gastrointestinais 
 ISRS: inibidores seletivos de receptação de 
serotonina 
 Ex: dexametasona + fluoroxetina 
 Varfarina: aumenta o risco de sangramento 
 Varfaria é anticoagulante 
 Anticoagulante + anti agregante plaquetário 
(AINE)= risco de hemorragia 
 Varfarina, sulfolinureias e metotrexato: 
deslocamento de proteínas plasmáticas pelos 
AINEs 
 Sulfolinureia: hipoglicemia grave 
 Metotrexato: anemia 
Aspinina: 
 Mais famoso AAS: ácido acetilsalicílico 
 Dores leves e moderadas e antitérmico 
 Anti-agregante plaquetário: principal 
utilização 
 Síndrome de Reye 
 Usado com cautela em viroses (ex: dengue) 
 Destrói células epiteliais, edema celular e 
descamação, problemas no TGI (muita 
afinidade por COX-1), aumenta CO2. 
 Pré-cirúrgico: pausa de 7 dias na aspirina para 
voltar a produzir plaquetas 
 
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Paracetamol: 
 Não tem atividade anti-inflamatória 
 Antitérmico ótimo 
 Lipossolúvel, atua no SNC 
 40-45min para começar o efeito 
 Maior problema: metabólito tóxico: NAPB 
 Toxicidade renal e hepática 
 Indicado para gestantes e recém-nascidos 
Dipirona: 
 Pró-fármaco 
 Choque anafilático 
 Hipotensão 
 Agranulocitose 
 Lisador: dipirona + anti-histaminico= sono 
 A partir de 3 meses >5kg 
 Risco D para gravidas (não testado) 
 30min começa efeito 
Diclofenaco: 
 De sódio e de potássio 
 Fazem a mesma coisa 
 Voltaren e cataflam 
 Meia-vida curta (1-2h) 
 Dor gástrica e problemas renais 
Ibuprofeno: 
 Bom antitérmico, anti-inflamatório e 
analgésico 
 Menor toxicidade no TGI 
 Contraindicado para hipertensos 
 15-30min para começar a ação 
 Contraindicado no 3º trimestre de gestação 
(F2alfa é inibida e ela induz o trabalho de 
parto) e usado com cuidado na gestação 
 A partir de 1 ano 
 1-2 gotas por kg 
 Induz o fechamento do canal arterial 
 Não aumenta creatinina serica nem reduz o 
fluxo sanguíneo para intestino, rins e cérebro 
Derivados do oxican: 
 Proxicam, tenoxicam e meloxicam 
 Tempo de meia-vida longo 
 Alta ligação com PP 
Nimesulida: 
 Derivado das sulfonilidas 
 Ótimo anti-inflmatório 
 Poucos efeitos colaterais 
 Contra-indicado para menores de 12 anos, 
gravidas e lactantes 
Inibidores altamente seletivos de COX-2: 
 Coxibes 
 Celecoxibe: mais utilizado 
 Etoricoxibe 
 Parecoxibe: pró-fármaco 
 Podem desencadear problemas 
cardiovasculares, erupções cutâneas, prurido 
e azia