11. FUNÇÃO ENDÓCRINA DO PÂNCREAS

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FUNÇÃO ENDÓCRINA DO PÂNCREAS
28/09
Homeostase da glucose
	Equilibrio entre a producao hepatica e o gasto de glucose
	Deve haver uma ação adequada da insulina para contrapor as ações do glucagon (hiperglicemiante ???), do GH, do cortisol e da adrenalina – eles são contra-reguladores.
Insulina
	Hormônio protéico de 51 aas, com aproximadamente de 5700 kd
	Meia vida plasmática de 5 a 10 min
	Age em receptores tirosina kinase, localizados no tecido adiposo, musc e fígado
	Promove a utilização da glicose através da síntese de glicogênio, inibição da lipilise e síntese protéica
		A ação da insulina é retirar a glicose da circulação e depositar em algum lugar.
	Excesso de insulina na circulação leva a anabolismo de gordura
A gordura abdominal leva a produção de citosinas, oque aumenta o potencial aterogênico
Amilina
	Peptídeo de 37 aas
	Sintetizado e estocado na célula beta com insulina (1/100)
	Co-secretado com insulina
	Deposito amilóide em células beta
	Quando há proucao excessiva de insulina e, consequentemente, de amilina, esta se deposita no pâncreas, dificultando mais ainda a sua ação.
Diabetes – o paciente pode não produzir insulina adequadamente (I) ou não responder adequadamente a ela (II)
	Na diabetes do tipo I
Glucagon
	Gene localizado no braco longo do cromossomo 2
	Cadeia única de 29 aas
	Precursor de 180 aas (glucagon, glucagon like peptide 1 e 2
	A produção de insulina bloqueia a produção de glucagon (célula beta tem ação paracrina sobre a célula alfa)
	Controle da secrecao
		Inibida por glicose
		Efeito direto na célula alfa ou mediada por insulina ou por somatostatina
		Gaba inibe secreção de glucagon
		Acidos graxos livres (AGL) inibem secreção de gflucagon
		Estimulação: aas (arginiga, alanina) catecolaminas (simp e parass), glicocorticóides
	Ações:
		Energia para suprir tecidos no período de jejum
		Estimula glicogenólise
		Estimula a neoglicogenese
		Mantém fluxo de corpos cetônicos a partir de precursores (AGL), que conseguem dar energia para o sistema nervoso na ausência de glicose – suporte por um jejum extremo
			*halitose cetonica.
			*gera acidose metabólica 
			*historia do diabético no bafômetro :)
		Mecanismo de ação: AMPc 
		*efeito do SPA – dieta como jejum extremo, o que estimula a produção de glucagon, que gera corpos cetônicos. Devido a esses corpos cetônicos, o individuo não sente fome.
			Se o individuo sai para passear, é feito exame de urina para verificar a cetonuria – a presença de corpos cetonicos indica que o individuo não ofertou glicose para o organismo
		*dietas cetônicas são perigosas porque os corpos cetonicos fazem com que haja alteração de consciência.
*o organismo tem uma memória metabólica – o organismo se lembra quanto ele gasta de energia, quanto consome, etc... essa memória se altera em cerca de 3 ou 4 meses. Portanto, se um individuo perde 10 kg em 1 mês e depois volta a comer como antes, a memória metabólica ainda está a mesma, então engorda mais rapidamente.
Secreção e ação da insulina
	GLUT são os transportadores de glicose que mandam para a cel beta e para outras que é necessária a liberação de insulina. No pâncreas, é o GLUT 2. eles são leitores de hiperglicemia
	No diabetes tipo II, pode haver menor expressão do glut 2, que dificulta a regulação
	No tecido muscular e no tecido adiposo (?), o transportador é o GLUT 4. 
	A ativação do receptor de insulina depende da correta ativação previa pelo GLUT, porque o GLUT é o sensor da glicemia que consegue avisar que a ativação do receptor de insula é necessário
Receptores tirosina kinase (fatores de crescimento/insulina ( RAS/RAF ( MAP/MEK
	Ativação
	Primeira fase: fosforilação e recrutamento de proteínas, substaros (IRS)
	Segunda fase: fosforilação e desfosforilação (IRS), map, mapk, raf, s6k
	Terceira fase: efeitos metabólicos – síntese protéica e de glicogênio, enfeito anti-lipolitico
	IRS atua nas 3 ações mais importantes da insulina – síntese protéica, anti-lipolise e glicogênio sintetase
	Vias de sinalização
		Mapk – ...
		Pi3k – estimula a translocação dos transportadores de glicose, ativação do GLUT, aumenta sintese protéica
Transportadores de glicose (GLUT) – uma coisa ajuda a outra, a expressao do glut ativa o receptor de insulina, que aumenta a expressao do glut.
	Se existir uma disfunção da produção do glut (ficando escasso), o pâncreas fica “cego” a hiperglicemia.
	A administração de insulina exógena é adequada quando o receptor para ela é funcional, o glut também, e a via PI3K também 
	A pi3k aumenta expressão do glut – a ativação do receptor de insulina é feita através de fosforilação
	Metformina age nessa via, estimulando a pi3k, aumentando a sensibilidade a insulina e aos sensores de glicose
	*ou seja: o aumento do tecido adiposo promove o aumento da insulina (por haver resistência); a insulina aumentando, promove aumento do tecido gorduroso ( bola de neve.
*grandes perdas de peso possuem períodos de platôs a cada 10% do peso corporal perdido – é como se entrasse em período de hibernação.
Hipoglicemia reativa – BREVES
	Quando o individuo come um pouco de doce, o individuo produz muita insulina, gerando uma hipoglicemia que ativa a vontade de comer doce novamente.
Ações metabólicas – fígado
	Aumenta síntese e estoque de glicogênio
	Diminui glicogenolise
	Aumenta síntese de proteínas, tg e vldl
	Diminui cetogenese e gliconeogenese.
Ações metabólicas – tecido adiposo
	Aumenta a síntese de tg
	Aumenta o transporte de glicose: esterificacao de agl
	Diminui lipólise
Ações metabólicas – músculo
	Aumenta síntese protéica
	Aumenta síntese de glicogênio
	Aumenta transporte
Origem da glicose
	Alimentação
	Glicogenolise
	Gliconeogenese
Nas vilosidades intestinais, há a expressão de glut 2, que permite a absorção da glicose 
Quando a glicose é absorvida pelos gluts, ela sofre ação da glucoquinase, formando a glicose-6-p... no final, sofre ação da glicogênio sintetase para fgormar glicogênio, ou sofre a ação da fosfofrutoquinase, que a transforma em piruvato
Glucagon ativa receptor para proteína g e é responsável pela quebra do glicogênio. É o caminho inverso
Diabetes mellitus – alteração do metabolismo da glicose resultante da produção ou ação inadequada de insulina
	Critérios diagnósticos
		Glicemia de jejum/glicemia aleatória
	Classificação
		Tipo 1 – resulta da destruição das células beta, deve haver predisposição genética e um gatilho (infecção viral, etc)
		Tipo 2 – expressão inadequada de glut ou de receptor de insulina
		Diabetes gestacional – placenta tem enorme capacidade de produzir hormônios hiperglicemiantes... e essa produção pode se contrapor a acao da insulina
		Outros tipos especificos – alguma alteração na produção de hormônios contra-reguladores (excesso de cortisol, de glucagon, etc) ou um alcoólatra, já que o álcool é extremamente tóxico para o pâncreas e para o fígado.
Síndrome metabólica – condição que precede o aparecimento do diabetes
	Resistência periférica a ação da insulina
		Hipertrigliceridemia > 150 mg/dl
		Hipercoleterolomia...
	Questão ambiental, genética (resistência a acao da leptina) e de dieta (ação da insulina). A leptina é um regulador de apetite 
	Cursa com aterosclerose e doenca cardiovascular
Bases farmacológicas do tratamento
	Metformina atua no metabolismo
	Glitazonas
	Dieta.