Aula 7 Trombocitopoiese e Aula 8 Hemostasia Primária

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Aula	
  7	
  -­‐	
  Trombocitopoiese	
  (17/10)	
  	
  	
   Vamos	
   começa	
   começar	
   com	
   outra	
   área	
   da	
   hematologia,	
   que	
   é	
   a	
   parte	
   da	
   Hemostasia.	
   A	
  hesmostasia	
   é	
   a	
   capacidade	
   que	
   teremos	
   de	
   fazer	
   a	
   coagulação	
   o	
   sangue.	
   Por	
   isso,	
   devemos	
  entender	
   as	
   plaquetas,	
   que	
   são	
   responsáveis	
   pela	
   hemostasia	
   primária.	
   Aqui	
   podemos	
   ver	
   um	
  megacariócito,	
  uma	
  célula	
  grande	
  que	
  é	
  produtora	
  de	
  plaquetas.	
  Nossa	
  produção	
  diária	
  pode	
  chegar	
  a	
  100	
  trilhões	
  sob	
  uma	
  demanda	
  podemos	
  aumentar	
  até	
  10x	
  a	
  produção	
  de	
  plaquetas.	
  As	
   plaquetas	
   não	
   são	
   células,	
   são	
   fragmentos	
   celulares.	
   Elas	
   não	
   possuem	
   núcleos	
   e	
   sim	
  grânulos,	
  que	
  possuem	
  uma	
  função	
  hemostática	
  que	
  veremos.	
  As	
  plaquetas	
  vão	
  então	
  se	
  originar	
  da	
  fragmentação	
  de	
  uma	
  célula	
  grande	
  (megacariócito).	
  Na	
  lâmina,	
  essas	
  seriam	
  então	
  as	
  plaquetinhas	
  do	
  sangue	
  periférico.	
  	
  	
  Voltando	
   para	
   um	
   slide	
   que	
   já	
   vimos,	
   vemos	
  que	
  o	
  megacariócito	
  vai	
  se	
  originar	
  também	
  da	
  célula	
  tronco	
  hematopoiética.	
  E	
  vai	
  ter	
  um	
  precursor	
  comum	
  com	
   a	
   sério	
   eritróide	
   (Progenitor	
   Megacariocítico	
   e	
  Eritróide).	
   Desse	
   progenitor	
   ele	
   vai	
   virar	
   um	
  megacarioblasto	
  como	
  todas	
  as	
  células	
  que	
  vcs	
  viram	
  que	
   inicialmente	
   que	
   é	
   uma	
   célula	
   mais	
  indiferenciável,	
   que	
   é	
   o	
   blasto	
   da	
   linhagem	
   e	
   vai	
  maturar	
  então	
  para	
  o	
  megacariócito.	
  O	
  megacariócito	
  emite	
  pseudópodes	
  que	
  se	
  fragmentam	
  nos	
  sinusóides	
  da	
  medula	
  se	
  rompe	
  e	
  formam	
  as	
  plaquetas.	
  	
  	
  Da	
  mesma	
  forma	
  que	
  as	
  outras	
  séries	
  agt	
  tem	
  alguns	
  genes	
  que	
  participam	
  da	
  maturação	
  e	
  da	
   diferenciação	
   do	
   megacariócito.	
   Lembrando	
   que	
   o	
   GATA	
   é	
   diferenciável	
   para	
   eritróide	
   seu	
  cofator	
   	
  abaixo	
  dele	
  é	
  o	
  FOG	
  e	
   também	
  vai	
  ajudar	
  na	
  diferenciação	
  megacariocítica.	
  Então	
  ele	
  vai	
  participar	
  da	
  maturação	
  e	
  bloqueio	
  do	
  crescimento	
  maturação	
  megacariocítica.	
  Outros	
  genes	
  GABA	
  o	
  GABPα	
   	
  regula	
  genes	
  da	
  megacariopoiese	
  precoce	
  e	
  o	
  Fli1	
   	
  da	
  megariopoiese	
  tardia.	
  Veremos	
  o	
  que	
  acontece	
  com	
  a	
  proteína	
  1B59.	
  	
  O	
  RUNX1/CBFβ	
  regula	
  também	
  uma	
  maturação	
  terminal	
  o	
  SCL	
  maturação	
  terminal	
  com	
  a	
  trombocitopoiese	
  de	
  estresse.	
  E	
  o	
  C-­‐Myb	
  exerce	
  um	
  controle	
  negativo	
  da	
  megariopoiese	
  e	
  trombocitopoiese.	
  	
  RESPOSTA	
  A	
  UMA	
  PERGUNTA	
  X	
  –	
  O	
  FOG	
  é	
  o	
  fator	
  de	
  transcrição,	
  quando	
  você	
  ativa	
  o	
  GATA	
  o	
  fator	
  o	
  fator	
  de	
  transcrição	
  dele	
  é	
  o	
  FOG,	
  o	
  qual	
  fica	
  logo	
  abaixo	
  da	
  cascata	
  do	
  GATA	
  caso	
  delete	
  o	
  GATA	
  o	
  bloqueio	
  é	
  mais	
   tardio	
  do	
  que	
  o	
  FOG	
  provavelmente	
  pq	
  deve	
   ter	
  alguma	
  outra	
  coisa	
  que	
  também	
  ativa	
  o	
  FOG	
  e	
  não	
  só	
  o	
  GATA.	
  	
  Bom,	
  além	
  dos	
  genes	
  teremos	
  alguns	
  fatores	
  de	
  crescimento	
  envolvidos	
  da	
  megacariopoiese.	
  Na	
  parte	
  inicial	
  são	
  os	
  mesmo	
  que	
  já	
  vimos	
  em	
  outras	
  aulas	
  o	
  SCF	
  ,	
  interleucina-­‐3	
  e	
  logo	
  na	
  última	
  diferenciação	
  teremos	
  a	
  trombopoetina	
  que	
  participa	
  da	
  maturação	
  do	
  megacariócito	
  assim	
  como	
  a	
  eritropoietina	
   que	
   vimos	
   na	
   série	
   eritróide.	
   A	
   medida	
   que	
   ele	
   matura	
   diminui	
   a	
   influência	
   da	
  Interleucina-­‐3	
  (mais	
  inicial)	
  e	
  aumenta	
  a	
  influência	
  da	
  trombopoetina	
  e	
  outros	
  fatores:	
  KIT-­‐ligante,	
  interleucina-­‐6,	
  interleucina-­‐11	
  e	
  o	
  LIF.	
  	
  A	
  trombopoetina	
  é	
  um	
  hormônio	
  que	
  é	
  sintetizado	
  no	
  braço	
  longo	
  do	
  cromossomo	
  3	
  e	
  tem	
  uma	
  produção	
  constitutiva	
  (seria	
  uma	
  produção	
  basal),	
  ou	
  seja,	
  eu	
  produzo	
  independente	
  de	
  outras	
  coisas	
  a	
  maior	
  parte	
  da	
  produção	
  vai	
  estar	
  lá	
  e	
  vai	
  continuar	
  produzindo	
  independente	
  do	
  que	
  vai	
  estar	
  acontecendo.	
   	
  O	
  principal	
  órgão	
  de	
  produção	
  é	
  o	
  fígado	
  e	
  um	
  pouco	
  do	
  rim.	
  E	
  também	
  pode	
  ser	
  induzido	
  em	
  alguns	
  casos	
  no	
  estroma	
  da	
  medula	
  óssea,	
  no	
  baço	
  e	
  raramente	
  na	
  amigdala	
  e	
  no	
  hipocampo.	
  Aqui	
  mais	
  uma	
  vez	
  vcs	
  lembram	
  que	
  a	
  interleucina-­‐6	
  participa	
  da	
  inflamação,	
  então	
  se	
  eu	
   tenho	
   aumento	
   da	
   IL-­‐6	
   agindo	
   no	
   fígado	
   eu	
   posso	
   ter	
   um	
   aumento	
   da	
   produção	
   constitutiva	
  também	
  e	
  por	
   isso	
  que	
   chega	
  um	
  paciente	
  para	
  mim	
  com	
  plaquetose	
   (aumento	
  das	
  plaquetas)	
   e	
  isso	
   pode	
   “reacionar”	
   um	
   processo	
   inflamatório	
   secundário	
   com	
   um	
   aumento	
   da	
   interleucina-­‐6.	
  
	
  
Bom,	
  a	
  trombopoetina	
  vai	
  regular	
  a	
  produção	
  de	
  plaquetas	
  na	
  medula	
  nesse	
  pequeno	
  pedacinho	
  e	
  é	
  necessário	
  para	
  proliferação	
  e	
  proliferação	
  megacariocítica	
  além	
  da	
  trombopoiese.	
  (RESPOSTA	
  A	
  PERGUNTA)	
  O	
  estresse	
  pode	
  aumentar	
  a	
  produção,	
  mas	
  não	
  pode	
  diminuir,	
  ou	
  seja,	
   a	
   sua	
   produção	
   constitutiva	
   vai	
   continuar	
   ali	
   o	
   que	
   vai	
   acontecer	
   é	
   um	
   aumento	
   dessa	
  produção.	
  	
  A	
   trobopoetina	
  vai	
  se	
   ligar	
  em	
  um	
  receptor	
  de	
  trombopoetina,	
  que	
  é	
  chamado	
  de	
  c-­‐Mpl.	
  O	
  que	
   ele	
   lembra	
   em	
   relação	
   a	
   eritropoietina?	
   Que	
   também	
   tem	
   um	
   JAK-­‐2	
   do	
   domínio	
  intracitoplasmático.	
  Não	
  é	
  atoa	
  que	
  nas	
  doeças	
  mieloproliferativas...	
  	
  	
  ELA	
  ESTÁ	
  ESCREVENDO	
  NO	
  QUADRO	
  (Exemplos	
  de	
  doenças	
  mieloproliferativas)	
  	
  Policitemia	
   Vera:	
   se	
   caracteriza	
   principalmente	
   por	
   um	
   aumento	
   da	
   hemoglobina	
   da	
   série	
  vermelha.	
   Tem	
   de	
   95%	
   a	
   97%	
   de	
  mutação	
   do	
   gene	
   do	
   JAK2,	
   ou	
   seja,	
   o	
   gene	
   fica	
   o	
   tempo	
   todo	
  ativado	
  e	
  continua	
  produzindo	
  serie	
  vermelha	
  independente	
  da	
  eritropoietina.	
  Isso	
  dá	
  uma	
  doença	
  mieloproliferativa	
  crônica.	
  Tem	
  um	
  paciente	
  que	
  chegou	
  com	
  24	
  de	
  hemoglobina	
  eo	
  normal	
  é	
  12	
  pq	
  a	
  célula	
  fica	
  proliferando	
  sem	
  parar.	
  	
  	
  Trombocitemia	
  essencial:	
   a	
  principal	
   característica	
  é	
  a	
  plaquetose	
   (aumento	
  das	
  plaquetas).	
  Tem	
  um	
  paciente	
  q	
  já	
  chegou	
  com	
  2	
  milhões	
  e	
  700	
  mil	
  plaquetas	
  e	
  o	
  normal	
  é	
  de	
  250	
  mil	
  a	
  450	
  mil.	
  O	
  que	
   acontece	
   é	
  que	
   ele	
   também	
   tem	
  uma	
  mutação	
  no	
   JAK2	
  que	
   faz	
   também	
  com	
  que	
  o	
   receptor	
  fique	
  o	
  tempo	
  todo	
  ativado	
  tendendo	
  a	
  formar	
  plaquetas.	
  50%	
  a	
  60%	
  dos	
  pacientes	
  tem	
  mutação	
  do	
  JAK2	
  e	
  outros	
  tem	
  a	
  mutação	
  do	
  c-­‐Mpl.	
  	
  	
  	
   Então	
   na	
   clínica	
   quando	
   um	
   paciente	
   chega	
   com	
   um	
   aumento	
   de	
   hemoglobina	
   pede-­‐se	
  estudo	
  da	
  mutação	
  do	
  JAK2	
  (faz	
  por	
  PCR).	
  Se	
  o	
  paciente	
  chega	
  com	
  plaquetose	
  a	
  primeira	
  coisa	
  que	
  fazemos	
  é	
  ver	
  se	
  não	
  é	
  reacional,	
  ou	
  seja,	
  secundário	
  a	
  inflamação	
  ou	
  secundário	
  a	
  falta	
  de	
  ferro	
  pq	
  já	
  vimos	
  que	
  o	
  ferro	
  base	
  pode	
  dar	
  uma	
  plaquetose	
  reacional.	
  Se	
  não	
  tiver	
  nenhuma	
  inflamação	
  e	
  nenhuma	
  alteração	
  relacionada	
  ao	
  ferro,	
  o	
  próximo	
  passo	
  é	
  ver	
  o	
  caso	
  de	
  mutação	
  de	
  JAK2.	
  	
  	
   Bom,	
   se	
   bloquear	
   o	
   c-­‐Mpl	
   eu	
   vou	
   ter	
   um	
   bloquei	
   da	
   unidade	
   formadora	
   de	
   colônia	
   de	
  megacariócito	
  se	
  eu	
  detectar	
  o	
  gene	
  de	
  c-­‐Mpl	
  ou	
  se	
  eu	
  detectar	
  o	
  gene	
  da	
  trombopoetina	
  a	
  produção	
  de	
  megacariócito	
  e	
  plaquetas	
  vai	
   ser	
   reduzida	
  de	
  80-­‐90%	
   .	
  As	
  plaquetas	
  e	
  megacariócitos	
  desses	
  casos	
  vão	
  manter	
  a	
  estrutura	
  normal	
  o	
  TPO	
  vai	
   ter	
  papel	
  na	
  expansão	
  e	
  no	
  desenvolvimento	
  dos	
  progenitores	
  megacariocíticos,	
  mas	
  não	
  na	
  maturação	
  terminal	
  e	
  liberação	
  das	
  plaquetas.	
  A	
  ligação	
  do	
   c-­‐Mpl	
   ao	
   TPO	
   vai	
   levar	
   a	
   proliferação	
   e	
   diferenciação.	
   	
   O	
   c-­‐Mpl	
   está	
   nas	
   plaquetas	
   (20/200	
  receptores),	
  nos	
  megacariócitos	
  e	
  se	
  vcs	
  lembram	
  lá	
  da	
  célula	
  tronco	
  teremos	
  também	
  receptor	
  de	
  TPO	
   na	
   CTH	
   então	
   ela	
   também	
   vai	
   ter	
   importância	
   nos	
   controles	
   da	
   linhagem.	
   O	
   c-­‐Mpl	
   vai	
   ser	
  regulado	
  negativamente	
  pelo	
  LNK	
  e	
  pela	
  internalização	
  e	
  degradação	
  do	
  receptor	
  após	
  ligar-­‐se	
  ao	
  TPO.	
  Então	
  também	
  tem	
  alguns	
  casos	
  em	
  que	
  eu	
  tenho	
  a	
  mutação	
  do	
  LNK	
  que	
  deixa	
  de	
  inibir	
  o	
  c-­‐Mpl	
  e	
  ele	
  continua	
  constitutivamente	
  ativo,	
  isso	
  também	
  é	
  descrito	
  na	
  trombocitemia	
  essencial.	
  	
  	
  FUNÇÕES	
  DA	
  TROMBOPOETINA	
  	
   1. Maturação	
  dos	
  megacariócitos:	
  	
  2. Formação	
  de	
  grânulos	
  específicos	
  nas	
  plaquetas	
  3. Desenvolvimento	
  das	
  membranas	
  de	
  demarcação	
  do	
  megacariócitos	
  4. Expressão	
  de	
  proteínas	
  específicas	
  da	
  membrana	
  plaquetária	
  
• GP	
  IIb/IIIa	
  (receptores	
  de	
  fibrinogênio)	
  
• GP	
  IbIXV	
  (receptores	
  do	
  fator	
  de	
  von	
  Willebrand)	
  5. Adesão	
  de	
  megacariócitos	
  pela	
  ativação	
  da	
  GP	
  IIb/IIIa,	
  VLA-­‐4	
  e	
  VLA-­‐5	
  6. Endomitose	
  e	
  o	
  resultante	
  estado	
  de	
  poliploidia	
  7. Formação	
  de	
  plaquetas	
  a	
  partir	
  de	
  megacariócitos	
  isolados	
  em	
  culturas	
  livres	
  de	
  soro	
  8. Sobrevida	
  de	
  células	
  hematopoiéticas	
  primitivas	
  (sem	
  TPO	
  cai	
  25%	
  hematopoiese	
  de	
  todas	
  as	
  linhagens)	
  
O	
   megacariócito	
   ao	
   contrário	
   das	
   outras	
   células	
   não	
   consegue	
   sofrer	
   o	
   processo	
   de	
   mitose	
  normal,	
  ou	
  seja,	
  uma	
  célula	
  normal	
  não	
  origina	
  uma	
  célula	
  2n	
  com	
  o	
  mesmo	
  material	
  genético	
  que	
  a	
  mãe.	
   O	
   megacariócito	
   pelo	
   processo	
   de	
   endomitose	
   ele	
   multiplica	
   seu	
   material	
   genético	
   e	
   não	
  consegue	
  dividir	
  o	
  citoplasma	
  então	
  eu	
  fico	
  com	
  um	
  material	
  genético	
  muito	
  apertado	
  e	
  a	
  célula	
  vai	
  a	
  2n,	
  3n,	
  4n,	
  5n,	
  6n	
  e	
  vai	
  embora	
  o	
  número	
  de	
  n.	
  Por	
  isso	
  que	
  aquela	
  célula	
  grande	
  que	
  agt	
  vê	
  lá	
  no	
  microscópico	
  com	
  aquele	
  núcleo	
  grande	
  polilobulado.	
  	
  As	
  fases	
  em	
  que	
  vamos	
  passar	
  aqui	
  de	
  2n	
  a	
  4n	
  até	
  a	
  unidade	
  formadora	
  de	
  colônia	
  e	
  depois	
  a	
  4n	
  a	
  8n	
  até	
  o	
  megacarioblasto	
  e	
  por	
  fim	
  até	
  o	
  o	
  128n	
  já	
  está	
  maturando	
  com	
  estadia	
  de	
  maturação	
  3	
  e	
  4	
  e	
  vai	
  começar	
  a	
  fragmentar	
  e	
  produzir	
  plaquetas.	
  	
  RESPOSTA	
   A	
   UMA	
   PERGUNTA	
   o	
   receptor	
   de	
   TPO	
   vai	
   existir	
   nas	
   CTH,	
   nas	
   plaquetas	
   e	
   nos	
  megacarioblastos,	
  mas	
  tem	
  um	
  pequeno	
  da	
  nossa	
  CTH	
  que	
  vai	
  ter	
  receptor	
  então	
  também	
  tem	
  uma	
  participação	
  lá	
  atrás	
  da	
  maturação	
  da	
  célula	
  tronco	
  hematopoiética	
  depois	
  ela	
  vai	
  ter	
  participação	
  agora	
  na	
  formação	
  das	
  plaquetas.	
  Essa	
  célula	
  que	
  é	
  o	
  megacarioblasto	
  e	
  vai	
  virando	
  megacariócito	
  ela	
  tem	
  c-­‐Mpl	
  na	
  superfície	
  ela	
  tem	
  receptor	
  na	
  plaqueta.	
  Hoje	
  em	
  dia	
  existe	
  uma	
  medicação	
  que	
  se	
  liga	
  na	
  c-­‐Mpl	
  então	
  os	
  pacientes	
  que	
  tem	
  por	
  exemplo,	
  PTI	
  (Púrpura	
  trombocitopenia	
  autoimune)	
  em	
  que	
  as	
  plaquetas	
  estão	
  diminuídas	
  na	
  circulação	
  quando	
  a	
  PTI	
  é	
  refratária	
  a	
  imunossupressores	
  uma	
   estratégia	
   que	
   posso	
   usar	
   é	
   usar	
   esses	
   remédios	
   tentando	
   estimular	
   o	
   megariócito	
   para	
  produzir	
  um	
  pouco	
  mais	
  de	
  plaquetas.	
  	
  	
  	
   O	
  megacarioblasto	
  vai	
  originar	
  o	
  megacariócito	
  e	
  depois	
  para	
  megariócito	
  maduro.	
  Quando	
  vc	
  vai	
  olhando	
  para	
  a	
  maturação	
  da	
  célula	
  vocês	
  verão	
  que	
  o	
  citoplasma	
  vai	
  ficando	
  mais	
  reticulado	
  e	
  ele	
  vai	
  se	
  enchendo	
  de	
  grânulos	
  e	
  esses	
  grânulos	
  que	
  vão	
  emitir	
  pseudópodes	
  de	
  citoplasma	
  e	
  os	
  grânulos	
  juntos	
  com	
  esses	
  fragmentos	
  vão	
  originar	
  as	
  plaquetas	
  que	
  são	
  os	
  grânulos	
  plaquetários.	
  Então	
  geralmente	
   .....	
   (não	
  entendi	
  20:11	
  min)	
  o	
  citoplasma	
  vai	
  se	
   tornar	
  mais	
  grânulos	
  então	
  vai	
  começar	
  a	
  produção	
  dasplaquetas.	
  E	
  aqui	
  o	
  núcleo	
  com	
  vários	
  Ns,	
  poliploide.	
  	
  	
   Aqui	
   é	
   para	
   agente	
   entender	
   esse	
   negócio	
   da	
   produção	
   constitutiva	
   das	
   plaquetas	
   então	
  agente	
   tem	
   uma	
   produção	
   basal	
   constitutiva	
   de	
   trombopoetina	
   no	
   fígado	
   e	
   um	
   pouco	
   no	
   rim	
   e	
  depois	
  de	
  ser	
  produzida	
  nesses	
  locais	
  ela	
  vai	
  para	
  a	
  circulação	
  e	
  ai	
  ela	
  encontra	
  a	
  nossa	
  massa	
  de	
  plaquetas	
  e	
  passa	
  para	
  a	
  MO	
  e	
  encontra	
  nossa	
  massa	
  de	
  megacariócitos.	
  Quando	
  ela	
  encontrar	
  ela	
  encontra	
  as	
  plaquetas	
  e	
  os	
  megacariócitos	
  que	
  tem	
  o	
  seu	
  receptor	
  de	
  c-­‐mpl	
  a	
  trombopoetina	
  liga	
  no	
  seu	
  receptor	
  e	
  isso	
  é	
  finalizado.	
  Quando	
  a	
  plaqueta	
  vai	
  para	
  a	
  circulação	
  ela	
  a	
  trombopoetina	
  junto	
  com	
  ela	
  para	
  o	
  baço.	
  	
  Então	
   quem	
   vai	
   regular	
   o	
   nosso	
   nível	
   de	
   trombopoetina	
   no	
   sangue	
   é	
   a	
   nossa	
   massa	
  plaquetária.	
  Se	
  eu	
  não	
  produzo	
  plaqueta	
  e	
  eu	
  tenho	
  uma	
  aplasia	
  de	
  medula	
  óssea,	
  por	
  exemplo,	
  e	
  tenho	
  um	
  defeito	
  na	
  CT	
  na	
  qual	
  ela	
  não	
  produz	
  plaqueta.	
  Terá	
  plaqueta	
  para	
  ligar	
  no	
  sistema	
  TPO?	
  Não.	
   E	
   como	
   estará	
   o	
   TPO?	
   Aumentado	
   ou	
   diminuído?	
   Aumentado	
   porque	
   eu	
   não	
   estou	
  conseguindo	
   tirar	
  ele	
  da	
   circulação.	
  Na	
  plaquetopenia	
  o	
  que	
  acontece	
  é	
  que	
  a	
  plaqueta	
  estará	
  na	
  circulação	
  (produzi	
  na	
  medula	
  e	
  joguei	
  na	
  circulação)	
  o	
  que	
  acontece	
  é	
  que	
  eu	
  tenho	
  um	
  anticorpo	
  na	
  contra	
  minha	
  plaqueta	
  o	
  que	
  vai	
   fazer	
  com	
  que	
  o	
  baço	
  tire	
  ela	
  precocemente	
  ela	
  da	
  circulação	
  (isso	
   é	
   a	
   plaquetopenia	
   autoimune).	
   Mas	
   eu	
   tenho	
   a	
   plaqueta	
   ela	
   chegou	
   lá	
   então	
   o	
   que	
   vai	
  acontecer	
   é	
   que	
   ela	
   vai	
   estar	
   com	
  a	
  meia-­‐vida	
  mais	
   curta	
   ela	
   vai	
   estar	
   um	
  pouquinho	
  diminuída	
  então	
  a	
  minha	
  malha	
  plaquetária	
  vai	
  estar	
  retirando	
  a	
  TPO	
  com	
  ela.	
  Nesse	
  caso	
  a	
  TPO	
  não	
  aumenta	
  tanto	
  porque	
  a	
  plaqueta	
  está	
  presente	
  pegou	
  o	
  TPO	
  e	
  foi	
  retirada.	
  Dessa	
  forma,	
  é	
  um	
  caso	
  em	
  que	
  se	
  tem	
  a	
  plaqueta	
  baixa	
  sem	
  uma	
  elevação	
  tão	
  significativa	
  de	
  TPO	
  como	
  no	
  caso	
  da	
  falta	
  de	
  produção	
  da	
  plaqueta,	
  isso	
  seria	
  um	
  excesso	
  de	
  destruição	
  e	
  não	
  falta	
  de	
  produção.	
  	
  A	
  plaqueta	
  constitutiva	
  é	
  diferente	
  do	
  que	
  acontecia	
  com	
  as	
  hemácias	
  em	
  que	
  elas	
  chegavam	
  no	
  rim,	
  o	
  qual	
  tinha	
  um	
  sensor	
  de	
  O2	
  e	
  se	
  não	
  tinha	
  hemácia	
  ele	
  produzia	
  eritropoietina.	
  Então	
  ele	
  é	
  um	
  regulado	
  pela	
  massa	
  de	
  hemácia.	
  A	
  produção	
  de	
  plaquetas	
  não	
  é	
  regulada	
  por	
  sua	
  massa,	
  pois	
  ela	
  já	
  tem	
  a	
  sua	
  produção	
  basal,	
  mas	
  os	
  níveis	
  séricos	
  vai	
  variar	
  conforme	
  a	
  massa	
  de	
  plaqueta	
  não	
  vai	
  mudar	
  a	
  produção.	
  	
  	
  	
  	
  
PERGUNTA:	
  Tem	
  algum	
  fator	
  que	
  aumenta	
  ou	
  diminui	
  a	
  afinidade	
  plaqueta/TPO?	
  RESPOSTA:	
  Não,	
  mas	
  se	
  temos	
  por	
  exemplo	
  um	
  aumento	
  da	
  produção	
  de	
  interleucina	
  6	
  ai	
  essa	
  vai	
  aumentar	
  a	
  produção	
  de	
  TPO.	
  	
  É	
  importante	
  entender	
  que	
  não	
  está	
  aumentado	
  porque	
  está	
  faltando	
  plaqueta	
  diferente	
  da	
  hemoglobina	
   que	
   está	
   aumentando	
   porque	
   está	
   faltando	
   hemoglobina.	
   A	
   produção	
   normal	
   de	
  plaquetas	
  é	
  de	
  250	
  –	
  450	
  mil.	
  A	
  falta	
  de	
  plaquetas	
  no	
  sangue	
  não	
  tem	
  um	
  mecanismo	
  de	
  regulação.	
  O	
  TPO	
  vai	
  aumentar	
  porque	
  ele	
  está	
  sendo	
  menos	
  retirado	
  da	
  circulação	
  porque	
  não	
  tem	
  plaqueta	
  para	
  retirar	
  ele	
  restando	
  mais	
  TPO	
  livre.	
  	
  	
  DINÂMICA	
  DAS	
  PLAQUETAS	
  Aqui	
  temos	
  um	
  megacariócito	
  bonitinho	
  (foi	
  assim	
  mesmo	
  que	
  ela	
  falou)	
  com	
  uma	
  produção	
  de	
  até	
  5.000	
  plaquetas.	
  O	
  tempo	
  para	
  produção	
  de	
  10	
  dias	
  e	
  a	
  meia-­‐vida	
  da	
  plaqueta	
  é	
  de	
  7-­‐10	
  dias.	
  Isso	
  é	
   importante	
  para	
  o	
  médico	
  porque	
  as	
  vezes	
  tem	
  um	
  paciente	
  usando	
  aspirina	
  e	
  ela	
   faz	
  com	
  que	
  a	
  função	
  da	
  plaqueta	
  fique	
  inibida	
  lá	
  na	
  cicloxigenase.	
  O	
  que	
  acontece	
  é	
  que	
  esse	
  paciente	
  não	
  pode	
  ser	
  operado	
  e	
  tem	
  de	
  suspender	
  o	
  uso	
  da	
  aspirina	
  de	
  7-­‐10	
  dias	
  (meia-­‐vida	
  da	
  plaqueta)	
  antes	
  da	
   cirurgia.	
   As	
   plaquetas	
   também	
   serão	
   removidas	
   quando	
   tiverem	
   senescentes	
   no	
   sistema	
  fagocítico	
  do	
  baço	
  e	
  do	
  fígado.	
   	
  As	
  plaquetas	
  avisam	
  que	
  estão	
  senescentes	
  de	
  forma	
  a	
  diminuir	
  o	
  conteúdo	
  de	
  ácido	
  siálico,	
  vão	
  aumentar	
  a	
  imunoglobulina	
  na	
  superfície	
  e	
  formar	
  neoantígenos	
  na	
  superfície	
  que	
  serão	
  reconhecidos	
  e	
  retirados	
  mais	
  precocemente	
  da	
  circulação.	
  A	
  outra	
  forma	
  de	
  tirar	
  as	
  plaquetas	
  do	
  sangue	
  é	
  pela	
  homeostasia	
  diária	
  para	
  agente	
  evitar	
  que	
  sangue	
  consumimos	
  em	
  torno	
  de	
  7.000	
  plaquetas	
  por	
  dia	
  para	
  deixar	
  os	
  nossos	
  vasos	
  bonitinhos.	
  	
  Em	
   baço	
   normal	
   o	
   conteúdo	
   de	
   plaqueta	
   é	
   de	
   1/3	
   do	
   nosso	
   sangue.	
   Um	
   paciente	
   que	
   é	
  etilista	
  e	
  que	
  começa	
  a	
  fazer	
  cirrose	
  no	
  fígado	
  e	
  vai	
  fazendo	
  um	
  aumento	
  de	
  hipertensão	
  portal	
  no	
  qual	
  o	
   fígado	
  não	
  consegue	
  passar	
  pelo	
   fígado	
  adequadamente	
  e	
  começa	
  a	
  represar	
  para	
   trás	
  e	
  o	
  baço	
   passa	
   a	
   inchar.	
   Se	
   o	
   baço	
   aumenta	
   de	
   tamanho	
   ele	
   começa	
   a	
   roubar	
   2/3	
   das	
   plaquetas	
   do	
  sangue	
  chegando	
  a	
  poder	
  roubar	
  até	
  90%	
  em	
  casos	
  de	
  esplenomegalias	
  muito	
  aumentadas.	
  Então	
  Quando	
  o	
  paciente	
  chega	
  com	
  plaquetopenia	
  é	
   importante	
  verificar	
  se	
  ele	
   já	
   tem	
  esplenomegalia,	
  porque	
  pode	
  ser	
  que	
  a	
  medula	
  esteja	
  produzindo	
  normalmente	
  só	
  que	
  a	
  distribuição	
  da	
  plaqueta	
  está	
  errada	
  porque	
  o	
  plaqueta	
  do	
  paciente	
  está	
  sendo	
  roubada	
  pelobaço.	
  Esse	
  é	
  outro	
  diagnóstico	
  diferencial	
  quando	
  temos	
  plaquetas	
  baixas.	
  	
  	
  PERGUNTA:	
  Como	
  a	
  prostaglandina	
  atua	
  nesse	
  controle	
  da	
  plaqueta?	
  RESPOSTA:	
  Ela	
  não	
  atua	
  na	
  quantidade	
  de	
  plaquetas	
  e	
  sim	
  a	
  vasodilatação	
  e	
  a	
  inibição	
  da	
  agregação	
  plaquetária.	
  Vai	
  regular	
  a	
  função	
  e	
  não	
  o	
  número	
  de	
  plaquetas,	
  terá	
  um	
  slide	
  sobre	
  isso.	
  	
  	
  	
   Bom,	
  podemos	
  mobilizar	
  esse	
  1/3	
  de	
  sangue	
  que	
   tem	
  dentro	
  do	
  baço	
  (pool	
  esplênico)	
  em	
  situações	
   de	
   exercício	
   físico,	
   estresse	
   ou	
   injeção	
   de	
   adrenalina	
   e	
   aférese	
   (máquina	
   que	
   coloca	
   o	
  paciente	
  para	
  doar	
  sangue).	
  	
  No	
  caso	
  das	
  plaquetas	
  não	
  existe	
  um	
  reticulócito	
  para	
  ser	
  avaliado,	
  mas	
  tem	
  o	
  que	
  chama	
  de	
  plaquetas	
   reticuladas,	
   que	
   são	
  plaquetas	
  mais	
   jovens.	
   Entretanto,	
   a	
   técnica	
   de	
   laboratório	
   é	
   bem	
  variada	
  então	
  não	
  é	
  um	
  índice	
  que	
  costuma-­‐se	
  usar	
  na	
  clínica	
  como	
  é	
  usado	
  no	
  caso	
  do	
  reticulócito.	
  Ou	
   seja,	
   os	
   laboratórios	
   normalmente	
   não	
   fazem	
   esse	
   teste	
   como	
   exame	
   de	
   rotina,	
   tem	
   de	
   ser	
  laboratórios	
  mais	
  específicos.	
  A	
  sobrevida	
  das	
  plaquetas	
  pode	
  estar	
  reduzida	
  em	
  situações	
  de:	
  	
  -­‐ Púrpura	
   trombocitopenia	
   imune	
   (PTI):	
   produção	
   de	
   um	
   autoanticorpo	
   contra	
   a	
   minha	
  plaqueta.	
   Agente	
   tem	
   um	
   receptor	
   de	
   anticorpo	
   lá	
   no	
   macrófago,	
   lembrando	
   que	
   o	
  macrófago	
  tem	
  um	
  receptor	
  FC	
  e	
  esse	
  é	
  a	
  fração	
  da	
  imunoglobulina.	
  	
  ELA	
  VAI	
  DESENHAR	
  O	
  MECANISMO	
  DA	
  PTI	
  NO	
  QUADRO	
  	
   Essa	
   aqui	
   é	
   uma	
   plaqueta	
   e	
   você	
   vai	
   formar	
   um	
   autoanticorpo	
   contra	
   a	
   plaqueta	
   e	
   por	
  qualquer	
  que	
  seja	
  o	
  motivo	
  entrou	
  em	
  contato	
  com	
  o	
  antígeno	
  parecido	
  com	
  o	
  antígeno	
  plaquetário,	
  com	
  uma	
  droga	
  parecida	
  ou	
  que	
  se	
   ligou	
  na	
  superfície	
  da	
  plaqueta,	
  que	
  é	
  plaquetopenia	
   induzida	
  por	
   drogas.	
   Qualquer	
   motiva	
   que	
   faça	
   um	
   autoanticorpo	
   e	
   a	
   (não	
   consegui	
   entender	
   a	
   palavra,	
  
entendi	
  ementafação	
  se	
  alguém	
  souber	
  do	
  que	
  se	
  trata	
  por	
  favor	
  me	
  avise)	
  FC	
  tem	
  um	
  receptor	
  lá	
  no	
  sistema	
  macrofágico	
  reticulo	
  endotelial	
  que	
  é	
  um	
  receptor	
  de	
  FC	
  e	
  o	
  que	
  vai	
  acontecer	
  é	
  que	
  vai	
  ligar	
  no	
  macrófago	
  que	
  será	
  retirado	
  precocemente	
  da	
  circulação.	
  Esse	
  é	
  o	
  mecanismo	
  da	
  anemia	
  hemolítica	
  autoimune	
  (hemácia)	
  e	
  o	
  mecanismo	
  da	
  plaquetopenia	
  autoimune	
  (plaqueta).	
  	
  	
  RESPOSTA	
  A	
  UMA	
  PERGUNTA:	
  O	
   sequestro	
   esplênico	
  não	
   vai	
   ser	
   necessariamente	
  por	
  plaqueta,	
  você	
  pode	
   ter	
  nessas	
  doenças	
  um	
  aumento	
  do	
  baço,	
  mas	
  geralmente	
  é	
  muito	
  pouco.	
  O	
   sequestro	
  esplênico	
  em	
  si	
  é	
  o	
  caso	
  do	
  cirrótico	
  que	
  já	
  foi	
  citado	
  no	
  qual	
  você	
  	
  tem	
  um	
  aumento	
  do	
  baço	
  e	
  ai	
  o	
  sangue	
   vai	
   ser	
   sequestrado	
   dentro	
   deles.	
   As	
   esplenomegalias	
   de	
   diversas	
   causas	
   sequestram	
   o	
  sangue	
   dentro	
   dele.	
   	
   O	
   outro	
   termo	
   para	
   o	
   sequestro	
   esplênico	
   é	
   quando	
   se	
   está	
   diante	
   de,	
   por	
  exemplo,	
  doença	
  falciforme	
  e	
  anemia	
  hemolítica	
  autoimune	
  em	
  que	
  subitamente	
  o	
  baço	
  rouba	
  tudo	
  para	
  dentro	
  dele.	
  O	
  sequestro	
  em	
  alguns	
  casos	
  tanto	
  pode	
  acontecer	
  no	
  fígado	
  (ela	
  citou	
  o	
  caso	
  de	
  uma	
  paciente	
  com	
  anemia	
  falciforme)	
  quanto	
  no	
  baço.	
  Sempre	
  que	
  tem	
  hiperesplenismo	
  a	
  medula	
  óssea	
  vai	
  estar	
  cheia.	
  Então	
  é	
  uma	
  forma	
  de	
  olhar	
  se	
  a	
  doença	
  está	
  na	
  medula	
  ou	
  não.	
  Eu	
  faço	
  um	
  mielograma	
  e	
  a	
  medula	
  está	
  cheia	
  provavelmente	
  é	
  um	
  hiperesplenismo,	
  a	
  falta	
  de	
  sangue	
  que	
  ele	
  está	
  tendo	
  não	
  é	
  porque	
  a	
  medula	
  não	
  está	
  funcionando	
  é	
  porque	
  o	
  baço	
  está	
  roubando	
  o	
  sangue	
  para	
  dentro	
  dele.	
  	
   -­‐ HIV:	
  doenças	
  virais	
  como	
  HIV	
  e	
  hepatite	
   também	
  podem	
  fazer	
  uma	
  PTI	
  secundária.	
  O	
  HIV	
  também	
   pode	
   fazer	
   lesão	
   direta	
   no	
   megacariócito	
   em	
   vários	
   mecanismos.	
   Então	
   deve-­‐se	
  pensar	
  em	
  doenças	
  retrovirais	
  quando	
  se	
  tem	
  plaqueta	
  baixa.	
  	
  	
   A	
  esplenectomia	
  pode	
  fazer	
  com	
  que	
  as	
  plaquetas	
  “vivam”	
  mais,	
  uma	
  vez	
  que	
  é	
  no	
  baço	
  que	
  essas	
  células	
  são	
  destruídas.	
  	
  	
   A	
  atividade	
  da	
  plaqueta	
  vai	
  estar	
  diretamente	
  relacionada	
  diretamente	
  com	
  o	
  tamanho	
  delas	
  e	
   com	
  a	
  quantidade	
  de	
  grânulos.	
  Tinha	
  um	
  paciente	
   tinha	
  apenas	
  1.000	
  plaquetas	
   (normal	
   entre	
  250-­‐450	
  mil)	
   e	
   ele	
   nunca	
   sangrava	
   porque	
   tinha	
   uma	
  PTI	
   autoimune	
   e	
   as	
   poucas	
   plaquetas	
   que	
  sobram	
  nesses	
  pacientes	
  são	
  tão	
  grandes	
  e	
  com	
  tantos	
  grânulos	
  que	
  elas	
  conseguem	
  fazer	
  a	
  função	
  das	
  plaquetinhas	
  pequenas	
  maduras.	
  Então	
  quando	
  tem	
  plaquetas	
  jovens,	
  ou	
  seja,	
  grandes	
  elas	
  são	
  tão	
  funcionantes	
  que	
  os	
  pacientes	
  podem	
  não	
  sangrar	
  nem	
  toda	
  PTI	
  vai	
  sangrar.	
  Em	
  um	
  exame	
  de	
  sangue	
  vocês	
  verão	
  o	
  que	
  é	
  chamado	
  de	
  VPN	
  (volume	
  plaquetário	
  médio),	
  que	
  é	
  +-­‐	
  equivalente	
  ao	
  CHCM	
  das	
   hemácias.	
  O	
  VPN	
  de	
  um	
  paciente	
   com	
  PTI	
   geralmente	
   está	
   aumentado	
  porque	
   ele	
   faz	
  plaquetas	
  jovens	
  (grandes).	
  	
  	
  FORMAÇÃO	
  DAS	
  PLAQUETAS	
  	
  	
   O	
  megacariócito	
   vai	
   se	
   desenvolvendo	
   vai	
   formando	
   os	
   grânulos	
   e	
   possui	
   essas	
   áreas	
   de	
  invaginação	
  na	
  qual	
  ele	
  consegue	
  aumentar	
  muito	
  a	
  sua	
  membrana.	
  Depois	
  o	
  megacariócito	
  começa	
  a	
   evaginar	
   o	
   citoplasma	
   e	
   os	
   grânulos	
  produzidos	
   por	
   ele	
   vão	
   juntos.	
   Em	
  determinado	
   momento	
   ele	
   entra	
   no	
  sinusóide	
   e	
   quebra	
   e	
   ai	
   são	
   geradas	
   as	
  plaquetas.	
  Então,	
  as	
  plaquetas	
  na	
  verdade	
  são	
   fragmentos	
   citoplasmáticos	
   do	
  megacariócitonão	
   sendo	
   células	
   em	
   si,	
  não	
   tem	
   núcleo.	
   Os	
   grânulos	
   que	
   estão	
  nelas	
   foram	
   produzidos	
   pelo	
  megacariócito	
   e	
   uma	
   parte	
   pode	
   ser	
  absorvida	
  diretamente	
  do	
  plasma.	
  	
  	
  	
  	
  	
  
DOENÇAS	
  DO	
  MEGACARIÓCITO	
  	
  Foto	
  –	
  Síndrome	
  do	
  5q-­‐	
  (tipo	
  SMD)	
  	
   O	
  que	
   está	
   acontecendo	
   com	
  esse	
  megacariócito	
   aqui?	
  É	
  normal	
   esse	
   núcleo?	
   Como	
   era	
   o	
   núcleo	
   do	
   megacariócito?	
  Polilobulado.	
   Então	
   aqui	
   eu	
   tenho	
   megacariócitos	
   que	
   são	
  chamados	
   de	
   mononucleados	
   ou	
   encomobados	
   (foi	
   isso	
   que	
  entendi,	
  mas	
  acho	
  que	
  não	
  é	
  essa	
  palavra).	
  Isso	
  é	
  muito	
  típico	
  da	
  síndrome	
   dos	
   5q-­‐,	
   que	
   é	
   uma	
   síndrome	
   mielodisplásica.	
   Toda	
  síndrome	
  mielodisplásica	
   é	
   uma	
   condição	
  pré-­‐leucemica.	
   Então	
  eu	
   faço	
   uma	
   medula	
   óssea	
   e	
   quando	
   estou	
   investigando	
   uma	
  citopenia,	
  por	
  exemplo,	
  eu	
  vejo	
  o	
  sítio	
  do	
  megacariócito	
  eu	
  já	
  sei	
  que	
   as	
   chances	
   de	
   ele	
   vir	
   com	
   a	
   deleção	
   do	
   braço	
   longo	
   do	
  cromossomo	
  5	
  é	
  muito	
  grande.	
  	
  E	
  eu	
  tenho	
  um	
  remédio	
  chamado	
  de	
  lenoadenolida	
  que	
  faz	
  ele	
  funcionar	
  ao	
  normal.	
  	
  	
  	
  Foto	
  –	
  Micromegacariócitos	
  	
   Eu	
   tenho	
   também	
   um	
   outro	
   sinal	
   de	
   síndrome	
  mielodisplásica	
   que	
   pode	
   ser	
   encontrado.	
   Esse	
  megacarioblasmo	
   quase	
   não	
   tem	
   citoplasma	
   para	
   o	
   tamanho	
  do	
  núcleo,	
  é	
  pequeno	
  e	
  quase	
  do	
  tamanho	
  das	
  outras	
  células	
  do	
  sangue	
  e	
   isso	
  é	
  o	
  que	
  agente	
  chama	
  de	
  micromegacariócito.	
  É	
  uma	
   displasia	
   do	
   megacariócito,	
   mal	
   formação	
   dessa	
   célula	
   .	
  Que	
   agt	
   encontra	
   também	
   em	
   outras	
   síndromes	
  megacarioblastas.	
  	
  	
  	
  	
  Foto	
  –	
  PTI	
  	
   Na	
  PTI	
  teremos	
  esses	
  megacariócitos	
  que	
  podem	
  estar	
  mais	
   aumentados	
   e	
   geralmente	
   se	
   vcs	
   observarem	
   o	
  citoplasma	
  estará	
  mais	
  azulado,	
  que	
  são	
  megacariócitos	
  mais	
  jovens.	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  Foto	
  –	
  Trombocitemia	
  Essencial	
  	
   Em	
  uma	
  medula	
  óssea	
  da	
  TE	
  eu	
  terei	
  um	
  aumento	
  dos	
  megacariócitos	
   mais	
   maduros.	
   Como	
   vcs	
   podem	
   ver	
   o	
  citoplasma	
  já	
  está	
  bem	
  maior	
  o	
  núcleo	
  está	
  bem	
  hiperlobulado.	
  Mutação	
  	
  no	
  receptor	
  na	
  qual	
  não	
  consegue	
  parar	
  de	
  produzir.	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  
Foto	
  –	
  LMA	
  M7	
  (leucemia	
  megacarioblástica)	
  	
   Podemos	
   ter	
   também	
   uma	
   leucemia	
   de	
  megacariócitos,	
  uma	
  leucemia	
  de	
  megacarioblastos.	
  Que	
  é	
   a	
   leucemia	
   mieloide	
   aguda	
   que	
   chamamos	
   de	
   M7.	
  Então	
   aqui	
   eu	
   tenho	
   vários	
   megacarioblastos.	
   Essa	
   é	
  uma	
  leucemia	
  de	
  péssimo	
  prognóstico	
  e	
  é	
  uma	
  leucemia	
  que	
  vemos	
  associada	
  a	
  Síndrome	
  de	
  Down	
  também.	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  
Aula	
  8	
  –	
  Hemostasia	
  Primária	
  (17/10)	
  	
  	
   As	
   plaquetas,	
   vão	
   participar	
   da	
   nossa	
   hemostasia	
  primária,	
  uma	
  vez	
  que	
  nós	
  temos	
  dois	
  tipos	
  de	
  hemostasia:	
  a	
   primária	
   e	
   a	
   secundária.	
   Qual	
   é	
   a	
   diferença	
   entre	
   a	
  hemostasia	
   primária	
   e	
   secundária?	
   Primeiramente	
   vou	
  mostrar	
  por	
  fotos.	
  	
  Na	
  hemostasia	
  primária,	
   a	
  plaqueta	
  participa	
  então	
  pode-­‐se	
   ter	
   pequenos	
   sangramentos	
   geralmente	
   cutâneos	
  ou	
  mucosos.	
   Quando	
   as	
   petéquias	
   são	
   um	
   pouco	
  maiores	
  chamamos	
  de	
  púrpuras.	
  	
  Na	
   hemostasia	
   secundária,	
   eu	
   tenho	
   a	
   ativação	
   da	
  cascata	
   de	
   coagulação	
   	
   pode-­‐se	
   ter	
   grandes	
   hematomas	
   e	
  sangramentos	
  profundos,	
  por	
  exemplo,	
  os	
  articulares.	
  Aqui	
  temos	
  manifestações	
  diferentes,	
  nessa	
  aqui	
  eu	
  machuquei	
  e	
  formo	
  um	
  trombo	
  de	
  plaqueta	
  para	
  parar	
  o	
  sangramento	
  depois	
  eu	
  tenho	
  que	
  estabilizar	
   esse	
   trombo	
   e	
   se	
   isso	
  não	
   acontecer	
   eu	
   continuo	
   sangrando	
  ou	
   faço	
  um	
   sangramento	
  mais	
   profundo.	
   Então	
   quem	
   tem	
   distúrbio	
   de	
   coagulação	
   secundário	
   é	
   depois	
   do	
   plugue	
  plaquetário.	
  Então,	
   clinicamente	
  como	
  é	
  que	
  eu	
  distingo?	
   	
  O	
   tipo	
  que	
  acontece	
  na	
  hemostasia	
  primária	
  são	
  as	
  petéquias,	
  que	
  são	
  aquelas	
  manchinhas	
  que	
  eu	
  mostrei	
  na	
  pele	
  e	
  se	
  vocês	
  olharem	
  ela	
  lembra	
  muito	
   as	
   vezes	
   uma	
   picada	
   de	
   insento	
   ou	
   uma	
   alergia.	
   Como	
   é	
   que	
   eu	
   distingo	
   se	
   aquilo	
   é	
   uma	
  alergia	
  ou	
  sangramento?	
  Se	
  for	
  alergia,	
  quando	
  apertar	
  vai	
  ficar	
  branco	
  e	
  depois	
  vai	
  ficar	
  vermelho.	
  Caso	
  seja	
  sangramento	
  não	
  vai	
  mudar	
  a	
  cor.	
  Outra	
  coisa	
  importante	
  é	
  você	
  distinguir	
  as	
  petéquias	
  hematológicas	
  (púrpura	
  hematológica)	
  das	
  petéquias	
  da	
  vasculite,	
  que	
  é	
  lá	
  da	
  reumatologia	
  e	
  é	
  uma	
  inflamação	
   do	
   vaso.	
   As	
   petéquias	
   da	
   vasculite	
   ou	
   púrpuras	
   da	
   vasculite	
   são	
   paupáveis,	
   então	
  quando	
   você	
   passa	
   o	
   dedo	
   você	
   tem	
   uma	
   ondinha.	
   As	
   petéquias	
   da	
   hemato	
   normalmente	
   um	
  distúrbio	
  de	
  plaquetas,	
  uma	
  junção	
  de	
  plaquetas,	
  elas	
  são	
  lisas.	
  	
  	
  RESPOSTA:	
  O	
  menino	
  com	
  joelho	
  inchado	
  é	
  um	
  caso	
  de	
  porfiria	
  por	
  deficiência	
  de	
  fator	
  8	
  	
  	
   Então,	
   no	
   caso	
   de	
   distúrbio	
   plaquetário,	
   hematomas	
   profundos	
   são	
   raros;	
   equimoses	
  superficiais	
   (aquelas	
  manchas	
  roxas	
   típicas)	
  podem	
  acontecer;	
  hematrose	
  (sangramento	
  articular	
  típico	
   dos	
   hemofílicos)	
   é	
   distubio	
   de	
   hemostasia	
   secundário,	
   não	
   é	
   distúrbio	
   de	
   plaquetas;	
  sangramento	
   tardio	
   também	
   não	
   a	
   plaqueta	
   tem	
   aquele	
   sangramento	
   que	
   ocorre	
   e	
   já	
   tampona	
  então	
  o	
  paciente	
  que	
  tem	
  plaqueta	
  baixa	
  vai	
  dizer	
  que	
  corta	
  e	
  continua	
  sangrando.	
  O	
  paciente	
  que	
  tem	
  distúrbio	
  de	
  hemostasia	
  secundária	
  vai	
  dizer	
  que	
  eu	
  se	
  feriu	
  e	
  na	
  hora	
  não	
  sangrou,	
  mas	
  depois	
  começou	
  a	
  sangrar	
  porque	
  tem	
  um	
  plugue	
  de	
  plaqueta	
  parafechar	
  inicial	
  só	
  que	
  ele	
  não	
  consegue	
  
sustentar	
  o	
  plugue,	
  isso	
  é	
  hesmostasia	
  secundária;	
  vamos	
  perceber	
  que	
  é	
  mais	
  comum	
  em	
  mulheres	
  por	
  provavelmente	
  doença	
  de	
  Von	
  Willebrand	
  e	
  no	
  sexo	
  masculino	
  as	
  hemofilias	
  ligadas	
  ao	
  X.	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  RESPOSTA:	
  O	
  hemofílico	
  tem	
  a	
  plaqueta	
  normal,	
  você	
  machucou	
  ele	
  fez	
  o	
  plugue	
  de	
  plaqueta.	
  Então	
  ele	
   não	
   sangra	
   na	
   hora,	
   mas	
   ele	
   não	
   consegue	
   estabilizar	
   esse	
   plugue	
   porque	
   para	
   isso	
   precisa	
  ocorrer	
  a	
  ativação	
  da	
  cascata	
  de	
  coagulação	
  se	
  ele	
  não	
  tem	
  fator	
  8	
  nessa	
  cascata	
  ele	
  não	
  consegue	
  estabilizar	
  o	
  plugue	
  então	
  depois	
  de	
  um	
  tempo	
  ele	
  vai	
  sangrar.	
  É	
  diferente	
  de	
  um	
  caso	
  que	
  não	
  tem	
  plaqueta,	
  mas	
  tem	
  fato	
  de	
  coagulação.	
  O	
  cara	
  que	
  não	
  tem	
  plaqueta	
  ele	
  não	
  consegue	
  nem	
  formar	
  o	
  plugue	
  então	
  ele	
  continua	
  sangrando.	
  Então	
  são	
  formas	
  de	
  você	
  diferenciar	
  aonde	
  está	
  o	
  problema	
  do	
  seu	
  paciente.	
  O	
  paciente	
  hemofílico,	
  esse	
  cara	
  que	
  do	
  joelho,	
  ele	
  vai	
  ter	
  batido	
  o	
  joelho	
  e	
  não	
  foi	
  te	
  procurar	
  na	
  hora	
  que	
  ele	
  bateu	
  porque	
  na	
  hora	
  não	
  sangrou.	
  	
  Na	
  hora	
  o	
  primeiro	
  responsável	
  por	
  fazer	
  a	
  hemostasia	
  é	
  a	
  plaqueta	
  o	
  problema	
  dele	
  não	
  é	
  a	
  plaqueta.	
  O	
  problema	
  é	
  que	
  no	
  plugue	
  da	
  plaqueta	
   agente	
   forma	
   a	
   reestabilização	
   	
   da	
   cascata	
  de	
   coagulação	
   (que	
   vocês	
   verão	
  na	
   aula	
   que	
  vem).	
  Para	
  fazer	
  a	
  cascata	
  de	
  coagulação	
  ele	
  precisa	
  ter	
  fator	
  8	
  e	
  ele	
  não	
  tem	
  se	
  é	
  hemofílico.	
  Então	
  depois	
  de	
  um	
  tempo	
  ele	
  começa	
  a	
  sangrar.	
  	
  	
  	
  PLAQUETAS	
  –	
  FRAGMENTOS	
  DO	
  CITOPLASMA	
  DOS	
  MEGACARIÓCITOS	
  	
   Bom,	
  aqui	
  é	
  uma	
  foto	
  da	
  plaqueta	
  e	
  a	
  quantidade	
  normal	
  é	
  de	
  150-­‐450	
  mil.	
  Ela	
  tem	
  mais	
  ou	
  menos	
  3,0	
  x	
  0,5	
  micrometro	
  de	
  diâmetro.	
  E	
  o	
  volume	
  médio	
  (volume	
  plaquetário	
  médio	
  que	
  tem	
  no	
  hemograma)	
  é	
  de	
  em	
  torno	
  de	
  7-­‐11	
   fentolitros.	
  Então,	
  por	
  exemplo,	
  na	
  PTI	
  costumamos	
  ver	
  esse	
  valor	
  acima	
  de	
  11.	
  	
  	
   Dentro	
  da	
  plaqueta	
  teremos	
  grânulos	
  densos,	
  que	
  são	
  ricos	
  em	
  cálcio,	
  ADP	
  e	
  serontonina.	
  O	
  cálcio	
  ele	
  que	
  dá	
  essa	
  característica	
  de	
  denso	
  na	
  microscopia	
  eletrônica	
  dai	
  o	
  nome.	
  Então	
  agente	
  vai	
  os	
  grânulos-­‐alfa,	
  que	
  vai	
  estar	
  cheio	
  de	
  fatores:	
   fibrinogênio,	
   fator	
  V,	
   fator	
  de	
  Von	
  Willebrand,	
  conectina,	
  beta	
  trombolina,	
  PFA4	
  (foi	
  isso	
  que	
  entendi)	
  e	
  a	
  trombospondina.	
  Também	
  pode	
  ter	
  os	
  lisossomos	
  que	
  participam	
  da	
  degradação	
  e	
  da	
  degeneração	
  do	
  trombo.	
  	
  	
  	
  	
  
MEMBRANA	
  DAS	
  PLAQUETAS	
  Das	
   estruturas	
   da	
   plaqueta	
   que	
   são	
   importantes	
   para	
   a	
   hemostasia	
   nós	
   temos	
   coisas	
  importantes	
   nas	
   membranas	
   e	
   coisas	
   importantes	
   nos	
   grânulos.	
   Na	
   membrana	
   eu	
   vou	
   ter	
   as	
  glicoproteínas:	
  	
  
• GP	
   IIb-­‐IIIa:	
   importante	
   para	
   formar	
   as	
   pontes	
   entre	
   as	
   plaquetas	
   que	
   é	
   principalmente	
  formada	
  por	
   fibrinogêniob	
   –	
   agregação	
  plaquetária;	
   Essa	
  ponte	
   é	
   formada	
  principalmente	
  usando	
  fibrinogênio	
  que	
  liga	
  as	
  proteínas	
  das	
  plaquetas.	
  
• GP	
  Ib-­‐V-­‐IX:	
  que	
  é	
  o	
  receptor	
  principalmente	
  do	
  fator	
  de	
  Von	
  Willebrand,	
  crítico	
  para	
  adesão	
  plaquetária	
  	
  
• GP	
  Ia-­‐IIa	
  e	
  a	
  GP	
  VII:	
  vão	
  ser	
  os	
  receptores	
  principalmente	
  do	
  colágeno,	
  crítico	
  para	
  a	
  adesão	
  plaquetaria.	
  	
  	
   Vamos	
  ter	
  dentro	
  das	
  plaquetas	
  esse	
  sistema	
  canalicular	
  aberto,	
  elas	
  fazem	
  várias	
  invaginações	
  aumentando	
   muitas	
   vezes	
   a	
   superfície	
   das	
   plaquetas.	
   Essas	
   invaginações	
   vão	
   ter	
   uma	
   série	
   de	
  importâncias	
  no	
  sistema	
  canalicular	
  aberto.	
  Ela	
  vai	
  produzir	
  e	
  absorver	
  proteínas	
  então	
  a	
  troca	
  dela	
  de	
  proteínas	
  vai	
  aumentar	
  porque	
  ela	
  consegue	
  então	
  aumentar	
  a	
  sua	
  superfície	
  vai	
  permitir	
  fluidez	
  e	
  vai	
  permitir	
  que	
  seja	
  secretado	
  e	
  absorvido	
  esses	
  materiais.	
  Tanto	
  secretado	
  da	
  superfície	
  quanto	
  absorvidos	
  materiais	
  da	
  superfície.	
  Regulando	
  então	
  a	
  atividade	
  coagulante	
  da	
  plaqueta.	
  	
  	
  GP	
  Ib-­‐V-­‐IX	
  A	
  glicoproteína	
  Ib-­‐V-­‐IX	
  (ou	
  IX-­‐V)	
  ela	
  também	
  tem	
  os	
  seus	
  CDs	
  (CD42b/CD42a/CD42d)	
  então	
  eu	
  posso	
  por	
  técnicas	
  de	
  citometria	
  de	
  fluxo	
  determinar	
  os	
  receptores	
  que	
  estão	
  em	
  cima	
  da	
  superfície	
  da	
  plaqueta.	
  E	
  principalmente	
  o	
  receptor	
  do	
  fator	
  de	
  Von	
  Willebrand.	
  	
  O	
  que	
  acontece	
  é	
  que	
  quando	
  eu	
  machuco	
  o	
  vaso	
  ocorre	
  uma	
  força	
  de	
  cisalhamento	
  que	
  chamamos	
  de	
  Shear	
  stress	
  o	
   fluxo	
   fica	
  turbulento	
  ali	
  e	
  faz	
  com	
  que	
  o	
  fator	
  de	
  Von	
  Willebrand	
  mude	
  sua	
  conformação	
  e	
  se	
  ligue	
  no	
  vaso.	
  Uma	
   vez	
   ligado	
   no	
   vaso	
   essa	
   plaqueta	
   tem	
   um	
   receptor	
   de	
   (não	
   entendi	
   qual	
   era	
   o	
   nome	
   do	
  receptor)	
   e	
   ela	
   grupa	
   naquele	
   ponto	
   em	
   que	
   o	
   vaso	
   foi	
   “kdfjpado”	
   (nesse	
   trecho	
   tem	
   alguém	
  tossindo	
  mto	
  ai	
  não	
  consigo	
  ouvir	
  algumas	
  palavras).	
  	
  Então	
   o	
   fator	
   de	
   Von	
  Willebrand	
   vai	
   ter	
   principalmente	
   função	
   da	
   adesão	
   plaquetaria.	
   Então	
  uma	
   pessoa	
   que	
   tenha	
   a	
   doença	
   de	
   Von	
   Willebrand	
   ela	
   não	
   possui	
   esse	
   fator	
   normal	
   e	
  consequentemente	
   vai	
   ter	
   defeito	
   de	
   hemostasia	
   primária	
   vamos	
   ver	
   também	
   que	
   vai	
   ter	
  secundária,	
  mas	
  por	
  enquanto	
  é	
  primária.	
  	
  	
  RESPOSTA:	
   As	
   plaquetas	
   também	
   tem	
   antígenos	
   em	
   sua	
   superfície	
   parecidos	
   com	
   o	
   do	
   sistema	
  ABO,	
  mas	
   não	
   é	
   tão	
   rígido	
   como	
   no	
   caso	
   da	
   hemácia.	
   Caso	
   não	
   tenha	
   aplaqueta	
   que	
   queremos,	
  podemos	
  usar	
  outra.	
  	
  	
   Se	
  a	
  pessoa	
  não	
  tem	
  fator	
  de	
  Von	
  Willebrand	
  ou	
  GB	
  Ib-­‐V-­‐IX	
  (Síndrome	
  de	
  Bernard-­‐Soulier)	
  ela	
  não	
  consegue	
  fazer	
  adesão	
  plaquetária.	
  	
   Bom,	
   como	
   já	
   falei	
   atua	
   na	
   adesão	
   plaquetária	
   localizando	
   a	
   plaqueta	
   no	
   sítio	
   do	
  sangramento	
  onde	
  tem	
  que	
  fazer	
  a	
  hemostasia.	
  	
  	
   Existe	
  uma	
  outra	
  doença	
  na	
  qual	
   tem	
  uma	
  grande	
   função	
  da	
  GP	
  Ib-­‐V-­‐IX	
  que	
  chamamos	
  de	
  pseudo	
  doença	
  de	
  Von	
  Willebrand.	
  O	
  que	
  acontece	
  é	
  que	
  a	
  a	
  GP	
  Ib-­‐V-­‐IX	
  está	
  tão	
  ávida	
  a	
  fator	
  de	
  Von	
  Willebrand	
  que	
  ela	
  consegue	
  se	
  ligar	
  ao	
  fator	
  de	
  Von	
  Willebrand	
  circulante	
  não	
  precisa	
  esperar	
  ele	
  sofrer	
  o	
  tampão	
  conformacional	
  no	
  local.	
  Então	
  dá	
  um	
  surto	
  hemostático.	
  	
  	
  GP	
  Ia-­‐IIa	
  	
  e	
  a	
  GP	
  VI	
  	
   As	
  outras	
  glicoproteínas	
  que	
  nós	
  temos	
  é	
  a	
  GP	
  Ia-­‐IIa	
  e	
  a	
  GP	
  VI	
  essas	
  duas	
  são	
  proteínas	
  de	
  ligação	
  ao	
  colágeno.	
  O	
  que	
  acontece	
  é	
  que	
  quando	
  que	
  machuca	
  o	
  vaso	
  eu	
  já	
  tenho	
  colágeno	
  no	
  meu	
  subendotélio	
   dessa	
   forma	
   o	
   colágeno	
   vai	
   ser	
   exposto	
   assim	
   a	
   plaqueta	
   que	
   tem	
   receptor	
   para	
  colágeno	
  poderá	
  ligar-­‐se.	
  Contudo,	
  primeiro	
  age	
  o	
  fator	
  de	
  Von	
  Willebrand	
  	
  porque	
  facilita	
  que	
  os	
  receptores	
  	
  GP	
  Ia-­‐IIa	
  	
  e	
  GP	
  VI	
  se	
  liguem	
  ao	
  colágeno.	
  Então	
  a	
  primeira	
  ligação	
  que	
  é	
  a	
  do	
  fator	
  Von	
  Willebrand	
   quando	
   ele	
   se	
   ligava	
   ao	
   endotélio	
   ele	
   podia	
   se	
   ligar	
   e	
   desligar	
   rolando	
   por	
   cima	
   do	
  
endotélio.	
  Quando	
  ela	
  liga	
  ao	
  receptor	
  de	
  colágeno	
  forma	
  uma	
  adesão	
  fixa	
  no	
  local	
  do	
  sangramento	
  então	
  ela	
  participa	
  também	
  de	
  adesão.	
  	
  	
  	
  	
   Então	
  é	
  isso	
  aqui	
  que	
  acontece,	
  na	
  primeira	
  vez	
  vem	
   o	
   vWF	
   que	
   sofreu	
   mudança	
   conformacional	
  passou	
   a	
   ter	
   afinidade	
   agora	
   pelo	
   GP	
   Ib-­‐V-­‐IX	
   	
   e	
   a	
  plaqueta	
   se	
   liga	
   sobre	
   o	
   subendotélio	
   lesado.	
   Só	
   que	
  essa	
   é	
   uma	
   ligação	
   fraca	
   ela	
   liga	
   e	
   desliga	
   então	
   a	
  plaqueta	
   vai	
   rolando	
   naquele	
   local.	
   A	
   partir	
   dessa	
  ligação	
   a	
   plaqueta	
   começa	
   a	
   ficar	
   mais	
   ávida	
   por	
  colágeno.	
  Porque	
  a	
  plaqueta	
   vai	
   ativando	
  aos	
  poucos	
  campos	
  conformacionais.	
  	
  Quando	
  acontece	
  essa	
  ligação	
  a	
  plaqueta	
  passa	
  a	
   expressar	
   a	
   GP	
   VI	
   (muda	
   a	
   expressão	
   dele),	
   que	
  adquire	
   afinidade	
   pelo	
   colágeno	
   e	
   também	
   pelo	
  subendotélio.	
   Quando	
   o	
   GP	
   VI	
   liga	
   ao	
   colágeno	
   a	
  ligação	
  passa	
  a	
  ser	
  fixa	
  e	
  a	
  plaqueta	
  deixa	
  de	
  rolar	
  ela	
  realmente	
   passa	
   a	
   tamponar	
   aquele	
   local.	
   Ela	
   se	
   liga	
  na	
  GP	
  VI	
  e	
  GP	
  Ia-­‐IIa	
  e	
  a	
  adesão	
  fica	
   fixa.	
   	
  E	
  daqui	
  pra	
  frente	
  a	
  plaqueta	
  vai	
  ser	
  ativada	
  e	
  outro	
  receptor	
  que	
  ela	
  tem	
  na	
  superfície	
  sofre	
  alteração	
  conformacional	
  e	
  ele	
  vai	
  poder	
  se	
  ligar	
  a	
  outras	
  plaquetas.	
  	
  	
  	
  GP	
  IIb-­‐IIIa	
  	
   A	
  proteína	
  GP	
  IIb-­‐IIIa	
  liga-­‐se	
  principalmente	
  ao	
  fibrinogênio	
  e	
  pode-­‐se	
  ligar	
  ao	
  fator	
  de	
  Von	
  Willebrand	
  também.	
  E	
  esse	
  receptor	
  precisa	
  estar	
  ativo	
  para	
  funcionar	
  e	
  ele	
  só	
  fica	
  ativo	
  quando	
  a	
  plaqueta	
   está	
   ativa.	
   É	
   o	
   receptor	
  mais	
   abundante	
   da	
   superfície	
   plaquetária	
   e	
   é	
   também	
   um	
   dos	
  principais	
   responsáveis	
   pela	
   plaquetopenia	
   induzida	
   por	
   droga	
   agente	
   no	
   qual	
   tem	
   um	
   auto-­‐anticorpo	
  contra	
  essa	
  proteína	
  de	
  superfície.	
  	
  	
   Uma	
  vez	
  que	
  a	
  plaqueta	
  foi	
  ativada	
  dá	
  um	
  campo	
  conformacional	
  de	
  GP	
  IIb-­‐IIIa	
  e	
  passa	
  então	
  a	
   se	
   ligar	
   ao	
   fibrinogênio	
   formando	
   pontes	
   entre	
   as	
   plaquetas	
   que	
   vai	
   segurando	
   a	
   agregação	
  plaquetária.	
  	
  	
  	
  FOSFOLÍPIDES	
  ANIÔNICOS	
  Uma	
  outra	
  coisa	
  importante	
  na	
  superfície	
  das	
  plaquetas	
  que	
  agente	
  tem	
  são	
  os	
  fosfolípides,	
  que	
   era	
   o	
   chamado	
   de	
   fator	
   plaquetário	
   3.	
   Também	
   assim	
   como	
   a	
   GP	
   IIb-­‐IIIa	
   os	
   fosfolípides	
  precisam	
  da	
  plaqueta	
  ativada	
  para	
  exercer	
  o	
  seu	
  papel	
  na	
  coagulação,	
  a	
  hemostasia	
  primária.	
  O	
  que	
  acontece	
   é	
   que	
   usamos	
   os	
   fosfolípides	
   para	
   formar	
   uma	
   superfície	
   aniônica	
   com	
   uma	
   plaqueta	
  ativada	
  baseada	
  nos	
  fosfolípedes	
  onde	
  agente	
  vai	
  montar	
  a	
  cascata	
  de	
  coagulação	
  e	
  da	
  hemostasia	
  secundária	
  ai	
  em	
  cima	
  dos	
   fosfolípedes.	
  Os	
   fatores	
  de	
  coagulação	
  dependentes	
  de	
  vitamina	
  K	
  vão	
  precisar	
  deles	
  para	
  se	
  ligarem	
  na	
  superfície	
  da	
  plaqueta.	
  Os	
  fatores	
  dependentes	
  de	
  vitamina	
  K	
  são	
  o	
  II,	
  VII	
  ,	
  IX	
  e	
  X	
  (2,	
  7,	
  9	
  e	
  10	
  e	
  ela	
  vai	
  perguntar	
  na	
  prova).	
  Além	
  disso	
  os	
  fosfolípides	
  tem	
  papel	
  na	
  formação	
  de	
  ácido	
  araquidônico	
  como	
  substrato	
  para	
  a	
  síntese	
  de	
  prostaglandina	
  e	
  tromboxano	
  A2.	
  Que	
  também	
  vão	
  participar	
  do	
  nosso	
  processo	
  de	
  coagulação.	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  
SÍNTESE	
  DE	
  PROSTACICLINA	
  E	
  TROMBOXANO	
  A2	
  Agora	
   respondendo	
   sua	
  pergunta	
   sobre	
   a	
   prostaglandina	
   no	
  caso	
   aqui	
   sobre	
   prostaciclina.	
   Aqui	
  eu	
  tenho	
  um	
  vaso	
  e	
  aqui	
  eu	
  tenho	
  a	
  plaqueta	
   o	
   que	
   acontece	
   é	
   que	
   o	
  fosfolípide	
   passa	
   pela	
   fosfolipase	
  A12	
   e	
   faz	
   o	
   ácido	
   araquidônico	
   que	
  passa	
   pela	
   ciclo-­‐oxigenase	
   forma	
  então	
   endoperoxidases	
   que	
   passa	
  pelo	
   tromboxano	
   sintase	
   e	
   forma	
   o	
  tromboxano	
   A2.	
   O	
   tromboxano	
   A2	
  vai	
   inibir	
   o	
   AMPc	
   e	
   diminuí-­‐lo	
   e	
  dessa	
  forma	
  aumenta	
  o	
  cálcio	
  e	
  leva	
  a	
   agregação	
   e	
   adesão.	
   Então	
   o	
  tromboxano	
  A2	
  vai	
   ter	
  um	
  papel	
  na	
  agregação	
   plaquetária	
   e	
   na	
  vasoconstricao.	
   Vai	
   ajudar	
   a	
   formaro	
  “ninho”	
  de	
  plaqueta.	
  	
  Do	
   outro	
   lado	
   eu	
   tenho	
   no	
  vaso	
   ao	
   invés	
   da	
   formação	
   de	
  tromboxano	
  eu	
  tenho	
  a	
  prostaciclina	
  que	
  age	
  ao	
  contrário.	
  Ela	
  ativa	
  a	
   formação	
  do	
  AMPc	
  e	
  dessa	
  forma	
  eu	
  diminuo	
  o	
   cálcio	
   e	
   evito	
   a	
   agregação	
  plaquetária.	
  A	
   aspirina	
  age	
  de	
   forma	
  a	
  diminuir	
   a	
  cico-­‐oxigenase	
  e	
  assim	
  forma	
  menos	
  tromboxano	
  A2	
  e	
  diminui	
  a	
  agregação	
  plaquetária.	
  	
  	
  LISOSSOMOS	
  	
   Os	
   lisossomos	
   estão	
   dentro	
   da	
   plaqueta	
   e	
   acreditam	
   que	
   têm	
   um	
   papel	
   na	
   hidrólise	
   do	
  trombo,	
  ou	
  seja,	
  na	
  digetão	
  do	
  trombo.	
  	
  GRÂNULOS-­‐ALFA	
  	
   São	
   sintetizados	
   nos	
   megacariócitos	
   ou	
   são	
   capturados	
   do	
   plasma	
   por	
   receptores	
  plasmáticas	
  ou	
  por	
  endocitose	
  não	
  específica.	
  	
  	
  Proteínas	
  que	
  estão	
  dentro	
  dos	
  grânulos	
  por	
  síntese	
  endógena	
  (síntese	
  do	
  megacariócito):	
  	
  
• Fator	
  de	
  von	
  Willebrand:	
  forma	
  multimeros	
  grandes	
  
• Fator	
  plaquetário	
  4:	
  antagonista	
  de	
  heparina	
  
• Multimerina:	
  carreia	
  o	
  fator	
  V	
  plaquetário	
  	
  
• Fator	
  de	
   crescimento	
  das	
  plaquetas:	
  multiplicação	
  das	
   células	
  musculares	
   lisas	
   vasculares	
  para	
  cura	
  do	
  dano	
  vascular	
  (angiogênese)	
  
• Beta-­‐tromboglonulina:	
  necessário	
  para	
  atrair	
  fibroblastos	
  (principalmente)	
  e	
  neutrófilos	
  
• Trombospondina:	
  Proteína	
  de	
  adesão	
  e	
  estabilização	
  de	
  agregados	
  plaquetarios	
  
• Pequena	
  quantidade	
  de	
  fator	
  V:	
  vai	
  participar	
  do	
  processo	
  de	
  coagulação	
  	
  	
  Proteínas	
  adquiridas	
  do	
  plasma	
  por	
  endocitose	
  mediada	
  por	
  receptores	
  
• Fibrinogênio	
  (ligado	
  à	
  IIb/IIIa)	
  
• Fator	
  de	
  coagulação	
  V	
  	
  Proteínas	
  adquiridas	
  do	
  plasma	
  por	
  endocitose	
  não-­‐específica	
  (pinocitose)	
  
• Albumina	
  
• IgG,	
  IgA	
  e	
  IgM	
  	
  	
  	
  
GRÂNULOS	
  PLAQUETÁRIOS	
  	
   As	
   plaquetas	
   grandes	
   (plaquetas	
   jovens)	
   vão	
   ter	
   mais	
   grânulos	
   e	
   por	
   isso	
   vão	
   ter	
   mais	
  funções.	
  	
  	
  GRÂNULOS	
  DENSOS	
  
• Adenosina	
  disfosfato	
  (ADP):	
  	
  -­‐ É	
  um	
  agonista	
  plaquetário	
  no	
  qual	
  recruta	
  plaquetas	
  para	
  o	
  plug	
  plaquetário	
  -­‐ Tem	
  um	
  receptor	
  para	
  o	
  P2Y12	
  	
  
• Adenosina	
  trifosfato	
  (ATP)	
  
• Serontonina	
  
• Cálcio	
  (participa	
  da	
  cascata	
  de	
  coagulação)	
  	
  ANTÍGENOS	
  NA	
  SUPERFÍCIE	
  DAS	
  PLAQUETAS	
  
• Antígeno	
  plaquetário	
  humano	
  (HPA)	
  -­‐ Equivalente	
  do	
  HLA	
  	
  -­‐ Quando	
  eu	
  dou	
  uma	
   transfusão	
  de	
  plaquetas	
  de	
  um	
  paciente	
   com	
  um	
   tempo	
  ele	
  pode	
  formar	
  um	
  anticorpo	
  contra	
  os	
   leucócitos,	
  contra	
  o	
  HLA.	
  E	
  com	
  um	
  tempo	
  ele	
  também	
  pode	
  formar	
  um	
  anticorpo	
  contra	
  o	
  antígeno	
  plaquetário.	
  Então	
  em	
  um	
  transplante	
  de	
  MO,	
  por	
  exemplo,	
  que	
  eu	
  transfundo	
  muito	
  o	
  meu	
  paciente	
  ele	
  pode	
  ficar	
  sensibilizado.	
  Dessa	
  forma,	
  a	
  primeira	
  coisa	
  que	
  eu	
  faço	
  é	
  pedir	
  para	
  um	
  parente	
  que	
  tenha	
  um	
  DNA	
  plaquetário	
   mais	
   parecido	
   com	
   o	
   dele	
   e	
   doar.	
   Porque	
   é	
   mais	
   comum	
   agente	
   formar	
  anticorpo	
  contra	
  	
  o	
  HLA	
  do	
  outro.	
  Daí	
  o	
  parente	
  muitas	
  vezes	
  doa	
  e	
  o	
  paciente	
  rende.	
  Se	
  a	
  doação	
  do	
  parente	
  não	
  rendeu	
  pode	
  ser	
  que	
  o	
  anticorpo	
  o	
  paciente	
  está	
  produzindo	
  seja	
  contra	
  o	
  HPA,	
  que	
  está	
  nas	
  plaquetas.	
  Ai	
  temos	
  de	
  ir	
  nos	
  bancos	
  de	
  HPA	
  do	
  Brasil,	
  porque	
  	
  não	
  é	
  todo	
  lugar	
  que	
  faz.	
  Daí	
  tenho	
  que	
  tipar	
  o	
  HPA	
  da	
  plaqueta	
  pegar	
  no	
  banco	
  e	
   procurar	
   um	
   HPA	
   compatível	
   para	
   poder	
   transfundir	
   o	
   paciente.	
   (FICOU	
   MEIO	
  CONFUSA	
  DE	
  ENTENDER	
  ESSA	
  EXPLICAÇÃO).	
  	
  	
   Bom,	
  agora	
  que	
  já	
  vimos	
  toda	
  a	
  introdução	
  e	
  todos	
  os	
  nomes	
  das	
  proteínas	
  agora	
  vamos	
  ver	
  como	
  as	
  coisas	
  realmente	
  funcionam	
  como	
  é	
  a	
  formação	
  do	
  plugue	
  plaquetário,	
  adesão,	
  agregação	
  e	
  por	
  fim	
  a	
  formação	
  da	
  superfície	
  pró-­‐coagulante	
  para	
  formar	
  a	
  cascata	
  de	
  coagulação.	
  	
  	
  ADESÃO	
  COM	
  ATIVAÇÃO	
  PLAQUETÁRIA	
   	
  	
   Aqui	
   eu	
   tenho	
   um	
   vaso,	
  no	
   subendotélio	
   eu	
   tenho	
   o	
  colágeno,	
   circulando	
   eu	
   vou	
   ter	
  o	
   fator	
   de	
   von	
  Willebrand	
   (que	
  eu	
   falei	
   para	
   vocês	
   que	
   anda	
  principalmente	
   junto	
   com	
   o	
  VIII),	
  o	
  fator	
  I	
  é	
  o	
  fibrinogênio.	
  E	
  aqui	
  eu	
  tenho	
  a	
  plaqueta	
  em	
  que	
  eu	
  tenho	
  a	
  GP	
  Ib-­‐V-­‐IX	
  e	
  a	
  GP	
  IIb-­‐IIIa.	
   Se	
   a	
   plaqueta	
   não	
   está	
  ativada	
   a	
   GP	
   IIb-­‐IIIa	
   não	
   está	
  ligando	
   ao	
   fibrinogênio.	
   Se	
   não	
  tem	
   lesão,	
   shear	
   stress,	
   	
   FvW	
  não	
  fica	
  com	
  afinidade.	
  	
  	
  	
  	
  	
  
	
   Aqui	
   eu	
   vou	
   machucar	
   o	
  vaso	
   o	
   FvW	
   vai	
   passar	
   por	
   um	
  shear	
   stress	
   (estresse	
   de	
  cisalhamento)	
  e	
  ele	
  sofre	
  alteração	
  conformacional	
   se	
   localizando	
   ai	
  no	
   endotélio.	
   Agora,	
   a	
   GP	
   Ib-­‐V-­‐IX	
  vai	
   passar	
   a	
   ter	
   afinidade	
   pelo	
  FvW.	
   Então,	
   tem	
   aquela	
   doença	
  que	
  eu	
   falei	
  para	
  vocês	
  na	
  qual	
   se	
  tem	
   uma	
   mutação	
   nessa	
   proteína	
  com	
   ganho	
   de	
   função	
   então	
   na	
  doença	
   de	
   von	
   Willebrand	
   a	
  plaqueta	
   já	
   se	
   liga	
   direto	
   ao	
   von	
  Willebrand	
   sem	
   ter	
   acontecido	
  isso.	
  Então,	
   se	
  a	
  pessoa	
  não	
   tem	
  o	
  FvW	
  o	
   plugue	
   não	
   pode	
   ser	
   formado.	
   	
   Então	
   a	
   pessoa	
   sangra.	
   A	
   outra	
   doença	
   é	
   a	
   falta	
   da	
  GP	
   Ib	
  agente	
  chama	
  de	
  Síndrome	
  de	
  Bernard-­‐Soulier.	
  Então,	
  se	
  eu	
  não	
  tenho	
  Ib	
  eu	
  não	
  vou	
  grudar	
  dessa	
  forma	
  nessa	
  síndrome	
  vai	
  ter	
   falta	
  de	
  adesão	
  plaquetária.	
  Uma	
  vez	
  que	
  a	
  plaqueta	
  aderiu	
  aqui	
  eu	
  falei	
  para	
  vocês	
  que	
  ela	
  pode	
  colar	
  no	
  endotélio	
  e	
  as	
  próximas	
  proteínas	
  que	
  ela	
  vai	
  utilizar	
  são	
  a	
  Ia-­‐IIa	
  e	
  a	
  VI,	
  que	
  vão	
  fazer	
  a	
  ligação	
  direto	
  com	
  o	
  colágeno	
  para	
  manter	
  ela	
  fixa	
  em	
  cima	
  do	
  loca.Depois	
   que	
   a	
   plaqueta	
   está	
   fixa,	
   ela	
   vai	
   sofrer	
   ativação.	
   Ela	
   muda	
   a	
   sua	
   forma	
   emitindo	
  pseudópodes	
  e	
   ficando	
  grande.	
   Isso	
  é	
  ativação	
  plaquetária.	
  Depois	
  da	
  ativação	
  a	
  plaqueta	
  manda	
  um	
   sinal	
   para	
   modificar	
   a	
   GP	
   IIb-­‐IIIa,	
   que	
   como	
   está	
   ativa	
   vai	
   ter	
   afinidade	
   pelo	
   fibrinogênio	
  (principalmente)	
  e	
  também	
  ao	
  FvW.	
  	
  ATIVAÇÃO,	
  SECREÇÃO	
  PLAQUETÁRIA	
  E	
  AMPLIFICAÇÃO	
  	
   A	
  plaqueta	
  ativada	
  agora	
  vai	
  secretar	
  os	
  grânulos-­‐alfa	
  e	
  os	
  grânulos	
  densos.	
  E	
  vão	
  ter	
  vários	
  materiais	
  que	
  serão	
  importantes	
  para	
  chamar	
  e	
  para	
  ativar	
  outras	
  plaquetas.	
  	
  	
   O	
   grânulo-­‐alfa	
   vai	
   estar	
   secretando	
   fator	
   plaquetário	
   IV,	
   beta-­‐tromboglulina,	
   outro	
   FvW	
   e	
  fibrinogênio	
  (mais	
  agregação	
  plaquetária).	
  	
   O	
  grânulo	
  denso	
  está	
  secretando	
  principalmente	
  o	
  ADP,	
  que	
  é	
  um	
  agonista	
  plaquetário	
  	
  e	
  vai	
  ajudar	
  outras	
  plaquetas	
  e	
  a	
  própria	
  plaqueta.	
  	
  Quase	
  não	
  é	
  descrito	
  o	
  papel	
  da	
  serontonina.	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   	
  
AGREGAÇÃO	
  PLAQUETÁRIA	
  (PLUGUE)	
  E	
  ATIVIDADE	
  PRÓ-­‐COAGULANTE	
  Dentro	
   da	
   superfície	
   vimos	
   que	
   havia	
   os	
   fosfolípedes	
   da	
   plaqueta	
   levando	
   a	
   formação	
   de	
  tromboxana	
  A2,	
  que	
  também	
  funciona	
  como	
  um	
  agonista	
  plaquetário.	
  E	
  agora	
  com	
  o	
  fibrinogênio	
  eu	
   vou	
   formando	
   a	
   agregação	
   plaquetária.	
   	
   Até	
   o	
  momento	
   só	
   vimos	
   a	
   formação	
   de	
   um	
   trombo	
  branco,	
  um	
  trombo	
  fraco,	
  se	
  eu	
  não	
  fizer	
  nada	
  esse	
  trombo	
  vai	
  ser	
  digerido	
  e	
  vai	
  embora.	
  Com	
  os	
  fosfolípedes	
  da	
  plaqueta	
  ativada	
  agente	
  vai	
  ativar	
  a	
  cascata	
  de	
  coagulação.	
  No	
   final	
  dessa	
  cascata	
  temos	
  a	
  trombina	
  que	
  vai	
  transformar	
  o	
  fibrinogênio	
  em	
  fibrina.	
  A	
  fibrina	
  forma	
  uma	
  rede	
  em	
  cima	
  do	
  trombo	
  que	
  estabiliza	
  o	
   trombo	
  plaquetário,	
  que	
  estabiliza	
  o	
   trombo	
  e	
  ai	
  sim	
  temos	
  o	
   trombo	
  real.	
   Nesse	
   trombo	
   agente	
   pode	
   ver	
   depois	
   que	
   começam	
   a	
   grudar	
   hemácias,	
   formando	
   aquele	
  trombo	
  vermelho	
  que	
  agente	
  conhece.	
  	
  	
   	
  	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  INIBIDORES	
  NATURAIS	
  DA	
  AGREGAÇÃO	
  PLAQUETÁRIA	
  
• Óxido	
   Nítrico	
   (NO):	
   quando	
   consome	
   NO	
   causa	
   a	
   vasocontrição	
   então	
   ele	
   é	
   um	
   inibidor	
  natural	
  da	
  ativação	
  plaquetária	
  e	
  promove	
  a	
  vasodilatação.	
  
• Prostaciclina:	
  inibe	
  a	
  função	
  plaquetária	
  
• PECAM	
  -­‐1	
  (proteína	
  transmembrana	
  de	
  células	
  endoteliais):	
  vai	
  inibir	
  a	
  ativação	
  plaquetária	
  pelo	
  colágeno.	
  	
  	
  FATOR	
  DE	
  VON	
  WILLEBRAND	
  	
   Já	
   vimos	
   a	
   importância	
   do	
   FvW	
   na	
   adesão	
   plaquetária.	
   Então	
   ele	
   vai	
   ter	
   um	
   papel	
   na	
  hemostasia	
  primária.	
  Ele	
  pode	
  também	
  ajudar	
  a	
  formar	
  as	
  pontes	
  de	
  agregação	
  plaquetária,	
  apesar	
  de	
  o	
  principal	
  ser	
  o	
  fibrinogênio.	
  Como	
  ele	
  transporta	
  o	
  fator	
  VIII,	
  que	
  vai	
  participar	
  da	
  cascata	
  de	
  coagulação,	
  ele	
  também	
  vai	
  ter	
  um	
  papel	
  na	
  hemostasia	
  secundária.	
  O	
  fator	
  VIII	
  só	
  fica	
  na	
  circulação	
  se	
  tiver	
  ligado	
  ao	
  FvW.	
  Caso	
  eu	
  não	
  tenha	
  o	
  FvW	
  eu	
  não	
  vou	
  ter	
  muito	
  VIII	
  então	
  vai	
  funcionar	
  como	
  uma	
  hemofilia.	
  Então	
  aquele	
  paciente	
  que	
  tem	
  distúrbio	
  de	
  hemostasia	
  primária	
  e	
  secundária	
  uma	
  hipótese	
  diagnóstica	
  é	
  doença	
  de	
  von	
  Willebrand.	
  	
  	
   O	
   gene	
   do	
   fator	
   de	
   von	
   Willebrand	
   está	
   no	
   cromossomo	
   12.	
   Pode	
   ser	
   sintetizado	
   nos	
  megacariócitos	
  ou	
  nas	
  células	
  endoteliais	
  e	
  é	
  armazenado	
  nos	
  grânulos-­‐alfa	
  ou	
  nos	
  corpúsculos	
  de	
  Weibel-­‐Palade	
  lá	
  do	
  endotélio.	
  A	
  maioria	
  do	
  FvW	
  plasmático	
  é	
  originário	
  das	
  células	
  endoteliais	
  na	
  qual	
  uma	
  maioria	
  é	
  por	
  secreção	
  contínua	
  e	
  uma	
  minoria	
  lá	
  dos	
  corpúsculos	
  de	
  Weibel-­‐Palade.	
  	
  	
  PÚRPURA	
  TROMBOCITOPÊNICA	
  TROMBÓTICA	
  	
  	
   É	
  uma	
  doença	
  na	
  qual	
  o	
  paciente	
  vem	
  com	
  plaqueta	
  baixa	
  (muito	
  baixa	
  as	
  vezes	
  em	
  torno	
  de	
  20.000).	
   	
   Obstrução	
   de	
   vaso	
   e	
   plaqueta	
   baixa	
   temos	
   sempre	
   que	
   pensar	
   em	
   púrpura	
  trombocitopênica	
   trombótica.	
   O	
   que	
   acontece	
   nessa	
   doença	
   a	
   ADAMTS-­‐13	
   é	
   uma	
   enzima	
   que	
   é	
  capaz	
   de	
   digerir	
   o	
   FvW.	
   Então	
   quando	
   agente	
   produz	
   o	
   FvW	
   ele	
   é	
   produzido	
   na	
   forma	
   de	
  multimeros	
  de	
  grande	
  peso,	
  enormes,	
  e	
  se	
  agente	
  tiver	
  um	
  trombo	
  enorme	
  eu	
  vou	
  agregar	
  em	
  cima	
  
dele	
  porque	
  a	
  plaqueta	
  tem	
  um	
  receptor	
  para	
  ele	
  e	
  pelo	
  fato	
  de	
  esse	
  multimero	
  ter	
  alta	
  afinidade	
  pelo	
  receptor	
  plaquetário.	
  A	
  ADAMTS-­‐13	
  quebra	
  ele	
  em	
  multímeros	
  menores	
  no	
  plasma.	
  	
  	
   Na	
  púrpura	
   trombocitopênica	
   trombótica	
   (doença	
   genética)	
  na	
  qual	
   o	
  paciente	
  nasce	
   sem	
  ADAMTS-­‐13	
   ou	
   por	
   doença	
   adquirida	
   na	
   qual	
   eu	
   faço	
   um	
   anticorpo	
   anti-­‐ADAMTS-­‐13.	
   Os	
  multimeros	
  de	
  FvW	
  secretados	
  no	
  plasma	
  não	
  conseguem	
  ser	
  quebrados.	
  Dessa	
  forma	
  as	
  plaquetas	
  vão	
   grudando	
   nesse	
   multimero	
   grande	
   acarretando	
   a	
   um	
   infarto.	
   Se	
   eu	
   der	
   plaqueta	
   para	
   esse	
  paciente	
  eu	
  pioro	
  o	
  quadro	
  do	
  paciente.	
  Então	
  nem	
  toda	
  plaquetopenia	
  exige	
  que	
  seja	
  transfundida	
  plaqueta.	
   Pense	
   se	
   não	
   é	
   uma	
   PTT.	
   Uma	
   hemácia	
   que	
   está	
   vindo	
   com	
   alto	
   fluxo	
   e	
   bate	
   no	
  multimeros	
   com	
  plaquetas	
   é	
   fragmentada	
  o	
  que	
  acarreta	
   a	
   formação	
  de	
  pedacinhos	
  de	
  hemácias	
  que	
   chamamos	
  de	
   esquizócitos.	
   Então	
   sempre	
  que	
   estamos	
  diante	
  de	
  um	
  caso	
  de	
  plaquetopenia,	
  principalmente	
   se	
   tiver	
   problema	
   neurológico	
   associado	
   (por	
   causa	
   dos	
   pequenos	
   infartos	
   que	
  podem	
  acontecer	
  no	
  cérebro),	
  aprimeira	
  coisa	
  que	
  vou	
  fazer	
  é	
  olhar	
  a	
  lâmina	
  do	
  paciente	
  para	
  ver	
  se	
   tem	
  hemácias	
   fragmentadas.	
   Caso	
   tenha	
  pode	
   ser	
   uma	
  PTT	
   e	
   vocês	
  não	
  podem	
  dar	
  plaquetas	
  para	
  o	
  paciente	
  se	
  não	
  vocês	
  vão	
  trombosar	
  o	
  resto	
  do	
  sangue	
  dele.	
  O	
  que	
  deve	
  ser	
  dado	
  ADAMTS-­‐13,	
  ou	
  seja,	
  deve	
  ser	
  administrado	
  plasma.	
  A	
  plasmaférese	
  é	
  feita	
  na	
  mesma	
  máquina	
  de	
  coleta	
  de	
  sangue	
  ai	
  é	
  retirado	
  o	
  plasma	
  com	
  o	
  ADAMTS-­‐13	
  e	
  transfundindo-­‐o	
  no	
  paciente.	
  	
  	
   Caso	
   a	
   pessoa	
   tenha	
   um	
   anticorpo	
   contra	
   o	
   ADAMTS-­‐13,	
   ou	
   seja,	
   nos	
   casos	
   de	
   doença	
  adquirida.	
  Ai	
  deve	
  ser	
  investigada	
  a	
  causa	
  para	
  tratar	
  a	
  doença	
  que	
  está	
  causado.	
  No	
  caso	
  do	
  lúpus,	
  por	
  exemplo,	
  eu	
  tenho	
  que	
  estimular	
  uma	
  imunossupressão	
  através	
  do	
  uso	
  do	
  corticoides.	
  	
  	
   Voltando	
   então,	
   eu	
   posso	
   em	
   algumas	
   situações	
   aumentar	
   a	
   quantidade	
   de	
   FvW	
   como	
  no	
  estresse,	
   exercício	
   físico,	
   adrenalina,	
   desmopressina	
   (DDAVP).	
   Então	
   um	
   tipo	
   de	
   doença	
   de	
   von	
  Willebrand	
   na	
   qual	
   o	
   paciente	
   tem	
   pouco	
   fator	
   de	
   FvW	
   e	
   eu	
   preciso	
   fazer	
   um	
   procedimento	
  odontológico,	
  por	
  exemplo,	
  uma	
  estratégia	
  adotada	
  é	
  dar	
  DDAVP	
  (desmopressina)	
  para	
  jogar	
  mais	
  FvW	
  para	
  fora	
  durante	
  o	
  procedimento.	
  Então	
  é	
  outra	
  situação	
  para	
  tratar	
  o	
  paciente.	
  	
  	
  SÍNDROME	
  DA	
  PLAQUETA	
  CINZENTA	
  	
  	
   As	
  plaquetas	
  normais	
  possuem	
  grânulos,	
  só	
  que	
  no	
  caso	
  da	
  plaqueta	
  cinzenta	
  as	
  plaquetas	
  não	
   possuem.	
   Então	
   as	
   pessoas	
   também	
  podem	
   sofrer	
   nesse	
   caso	
   de	
   um	
  distúrbio	
   de	
   agregação	
  plaquetário.	
   Uma	
   vez	
   que	
   vimos	
   que	
   precisamos	
   dos	
   agonistas	
   plaquetários	
   para	
   ativar	
   as	
  plaquetas	
  do	
  corpo.	
  Dessa	
  forma,	
  esses	
  pacientes	
  não	
  podem	
  ser	
  operados	
  porque	
  a	
  plaqueta	
  dele	
  não	
  é	
  normal	
  e	
  para	
  isso	
  tem	
  que	
  transfundir	
  esse	
  paciente.