Fisiologia Renal Livro Principais hormônios regulatórios

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Fisiologia Renal – principais hormônios
 Hormônio anti-diurético
O hormônio anti-diurético (ADH), ou vassopressina, age nos rins para regular o volume e a osmolaridade da urina.
Quando os níveis de ADH no plasma estão baixos, um grande volume de urina é excretado (diurese), sendo a urina hipo-osmótica (diluída).
Quando os níveis de ADH no plasma estão elevados, um pequeno volume de urina é excretado, sendo a urina hiper-osmótica (concentrada).
 
O ADH é um pequeno peptídeo com 9 aminoácidos. Ele é sintetizado por células neuro-endócrinas localizadas nos núcleos supraótico e paraventricular do hipotálamo.
O hormônio sintetizado é armazenado em grânulos, os quais são transportados através dos axônios das células e, então, estocados em terminações nervosas localizadas na neuro-hipófise (pituitária posterior). 
 Vários fatores influenciam a secreção de ADH pela pituitária posterior.
Os dois reguladores da secreção fisiológica de ADH são:
Osmolaridade dos fluidos corporais (fator osmótico)
Volume e pressão do sistema vascular (fator hemodinâmico)
Outros fatores podem alterar a secreção de ADH incluem:
Náusea (estimula secreção de ADH, inibindo excreção de urina)
Peptídeo atrial natriurético (inibe secreção de ADH, estimulando excreção de urina)
Angiotensina II (estimula a secreção de ADH, inibindo a excreção de urina)
Várias drogas prescritas e não prescritas também afetam a secreção de ADH:
A nicotina estimula a secreção de ADH (inibindo a excreção de urina)
O etanol inibe a secreção de ADH (estimulando a excreção de urina)
Controle osmótico da secreção do ADH
A mudança na osmolaridade dos fluidos corporais é o regulador primário da secreção de ADH.
Mudanças na osmolaridade tão pequenas quanto 1% são suficientes para alterar significativamente a secreção de ADH.
As células envolvidas na percepção de mudanças na osmolaridade dos fluidos corporais estão localizadas no hipotálamo, mas são diferentes daquelas que sintetizam ADH. Essas células são chamadas osmorreceptores, e percebem as mudanças na osmolaridade por meio de inchamento ou contração. 
Essencialmente, os osmorreceptores respondem somente a solutos que são osmoticamente efetivos. 
Por exemplo, a uréia não afeta a função dos osmorreceptores, sendo pois não efetiva osmoticamente. A elevação da concentração da uréia plasmática sozinha tem pouco efetio na secreção de ADH.
Quando a osmolaridade efetiva dos fluidos corporais aumenta, os osmorreceptores enviam sinais para as células sintetizadoras de ADH nos núcleos supra-ótico e para-ventricular do hipotálamo, e a secreção de ADH é estimulada.
Contrariamente, quando a osmolaridade efetiva dos fluidos do corpo é reduzida, a secreção é inibida. 
Como o ADH é rapidamente degradado no plasma, os níveis circulantes podem cair a zero dentro de minutos após a secreção ser inibida. Deste modo, o sistema ADH pode responder rapidamente a flutuações na osmolaridade dos fluidos corporais.
 
O ponto de ajuste do sistema é definido como o valor da osmolaridade plasmática a partir do qual a secreção de ADH começa a aumentar.
Abaixo do ponto de ajuste, virtualmente nenhum ADH é secretado. 
Acima do ponto de ajuste, a inclinação da relação osmolaridade/secreção de ADH é bem íngreme, refletindo a sensibilidade do sistema.
O ponto de ajuste varia entre indivíduos e é geneticamente determinado. Em adultos saudáveis, o ponto de ajuste varia de 280 a 295 mOsm/kg H20. Vários fatores fisiológicos, tais como alterações no volume de sangue e na pressão sanguínea, podem também mudar o ponto de ajuste. 
A gravidez também está associada a uma diminuição do ponto de ajuste (grávidas tendem a disparar a secreção de ADH com uma osmolaridade menor, fazendo assim com que mais água seja poupada (não precisa perder muita água para disparar o sistema). Essa estratégia é evolutivamente importante).
Controle hemodinâmico da secreção de ADH
Uma diminuição do volume sanguíneo ou da pressão arterial também estimula a secreção de ADH.
Os receptores ativados nesta resposta estão localizados tanto nas áreas de baixa pressão (átrio esquerdo e grandes vasos pulmonares), quanto nas de alta pressão (saco aórtico e seios carotídeos) do sistema circulatório.
Como os receptores de baixa pressão (átrio esquerdo e grandes vasos pulmonares) estão localizados na área de alta capacitância do sistema circulatório, eles respondem a variações no volume vascular como um todo.
Os receptores de alta pressão, por sua vez, respondem a variações na pressão arterial.
Ambos os receptores são sensíveis ao estiramento da parede da estrutura na qual estão localizados (e.g., parede atrial cardíaca, parede do arco aórtico), e são, deste modo, chamados de barorreceptores.
Sinais destes receptores são levados pelas fibras aferentes dos nervos vago e glossofaríngeo para o tronco cerebral (núcleos do trato solitário do bulbo), que faz parte do centro que regula a frequência cardíaca e a pressão sanguínea.
Sinais do tronco cerebral são liberados para as células secretores de ADH nos núcleos hipotalâmicos (supra-ótico e para-ventricular).
Normalmente, sinais dos barorreceptores tonicamente inibem a secreção de ADH. 
Contudo, quando o volume sanguíneo ou a pressão arterial diminuem, essa aferência inibitória é suplantada e a secreção de ADH é estimulada. 
A sensibilidade do sistema barorreceptor é menor que aquela dos osmorreceptores; uma diminuição de 5% a 10% no volume sanguíneo ou pressão arterial é necessária para que a secreção de ADH seja estimulada por essa via. 
Alterações no volume sanguíneo ou na pressão arterial também afetam a secreção de ADH em resposta a mudanças na osmolaridade dos fluidos corporais.
Com uma diminuição do volume sanguíneo ou da pressão arterial, o ponto de ajuste muda para valores menores de osmolaridade (fica mais sensível), e a inclinação da reta fica mais íngreme (responde mais intensamente). Em um indivíduo com colapso circulatório, a mudança no ponto de ajuste permite que os rins continuem conservando água, mesmo que a retenção de água reduza a osmolaridade dos fluidos corporais.
Com um aumento no volume sanguíneo ou pressão arterial, o ponto de ajuste muda para valores mais altos de osmolaridade. 
Ação do ADH nos rins
A ação primária do ADH nos rins consiste em aumentar a permeabilidade do ducto coletor á água.
O ADH também aumenta a permeabilidade do ducto coletor medular á uréia.
As ações do ADH na permeabilidade do ducto coletor têm sido extensivamente estudadas.
O ADH se liga a um receptor na membrana baso-lateral da célula. Esse receptor é chamado receptor V2 (receptor do tipo 2 para vasopressina). 
A ligação do ADH ao receptor V2 aumenta os níveis celulares de cAMP (receptor V2 está acoplado a uma adenilil ciclase pormeio de uma proteína G estimulatória)
O aumento da concentraçõa intra-celular de cAMP ativa a proteína quinase A, a qual induz a inserção de vesículas intra-celulares contendo canais para água (acquaporina 2) na membrana apical das células.
Os canais Acquaporina 2 (responsíveis ao ADH) estão pré-formados e residem em vesículas localizadas junto á membrana apical das células. 
Quando o ADH é removido da circulação, os canais para água retornam para a sua localização original dentro da célula, e a membrana apical torna-se novamente menor permeável á água.
O movimento dos canais de água para dentro e para fora da membrana apical propicia um mecanismo rápido de controle da permeabilidade dessa membrana apical nas células dos ductos coletores.
Como a membrana baso-lateral é livremente permeável á água, toda molécula de água que entra na célula através dos canais para água da membrana apical sai através da membrana baso-lateral, resultando na absorção de água do lúmen do túbulo renal para o sangue peritubular.
Além dessa ação recém-descrita do ADH, ele também tem um efeito a longo prazo no ducto coletor, alterando a expressão de acquaporina 2. 
Em estados de prolongada privação de água (levando a altos níveis crônicos de ADH),o ADH aumenta a expressão do gene acquaporina 2, e consequentemente a quantidade de acquaporina 2 nas células do ducto coletor. 
Deste modo, o ducto coletor adquire uma alta permeabilidade á água, o que aumenta ainda mais a capacidade dos rins de conservar água.
 Contrariamente, a expressão de acquaporina 2 no ducto coletor é reduzida quando os rins devem excretar altas quantidades de água por longos períodos de tempo.
O ADH também aumenta a permeabilidade da porção terminal do ducto coletor medular á uréia. A uréia entra nas células do ducto coletor através da membrana apical por meio de um transportador específico para uréia (UT1), e sai da célula através da membrana baso-lateral por meio de um transportador diferente (UT4). 
O ADH (agindo por meio da adenilil ciclase, cAMP e da proteína quinase A) fosforila o transportador da membrana apical, e assim aumenta o movimento de uréia para dentro da célula e finalmente através da célula. 
A permeabilidade da membrana baso-lateral á uréia é alta, e o ADH não parece alterar a atividade do transportador de uréia nessa membrana baso-lateral.
O aumento da osmolaridade na medula renal também aumenta a permeabilidade do ducto coletor á uréia. Esse efeito é separado e aditivo áquele do ADH.
Pequenos resumos
O hormônio anti-diurético é o mais importante hormônio que regula o balanço de água.
Esse hormônio é secretado pela pituitária posterior em resposta ao aumento da osmolaridade no plasma ou á diminuição do volume circulante efetivo.
O ADH aumenta a permeabilidade do ducto coletor para água.
Também, devido á existência de um gradiente osmótico através da parede do ducto coletor, o ADH aumenta a reabsorção de água através do ducto coletor.
O ADH tem pequeno efeito sobre a excreção urinária de NaCl.
 Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Células musculares lisas da arteríola aferente são sítios de síntese, armazenamento e liberação de renina.
Três fatores exercem importante estímulo para a secreção de renina:
Pressão de perfusão
A arteríola aferente é um barorreceptor de alta pressão. Quando a pressão de perfusão dos rins cai, a secreção de renina é estimulada. Contrariamente, um aumento na pressão de perfusão inibe a liberação de renina. (peptídeo atrial natriurético aumenta a pressão de perfusão, inibindo a liberação de renina)
Atividade dos nervos simpáticos
Ativação das fibras dos nervos simpáticos que inervam a arteríola aferente resulta em um aumento na secreção de renina. A secreção de renina diminui quando a atividade simpática dos nervos renais diminui.
Liberação de NaCl para a mácula densa
A liberação de NaCl para a mácula densa (células modificadas do segmento espesso ascendente da alça de Henle) regula a TFG por um processo chamado feedback tubulo-glomerular. Por esse mecanismo de feedback o aumento na liberação de NaCl para a mácula densa resulta em uma diminuição na TFG. Contrariamente, diminuição na liberação de NaCl aumenta a TFG. Além de seu papel na regulação da TFG, a mácula densa exerce também um papel na secreção de renina. Quando há redução na carga de NaCl liberada para a mácula densa, a secreção de renina aumenta. Contrariamente, um aumento na carga de NaCl inibe a liberação de renina.
A renina sozinha não tem uma função fisiológica: ela funciona somente como uma enzima proteolítica.
O substrato da renina é uma proteína circulante, o angiotensinogênio, que é produzido pelo fígado.
Angiotensionogênio é quebrado pela renina para produzir o peptídeo com 10 aminoácidos, angiotensina I. 
Angiotensina I também não tem função fisiológica conhecida, e serve para ser quebrada em um peptídeo com 8 aminoácidos, a angiotensina II.
A angiotensina II é formada por ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), encontrada na superfície das células endoteliais vasculares (células endoteliais pulmonares e renais são importantes sítios para conversão de angiotensina I em angiotensina II).
 A angiotensina II tem muitas funções fisiológicas importantes, incluindo:
Estímulo para a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal
Vasoconstrição arteriolar, que aumenta a pressão sanguínea
Estímulo para a sede e secreção de ADH
Intensificação da reabsorção de NaCl pelo túbulo proximal.
A angiotensina II é um importante secretagogo para a aldosterona (além da presença de angiotensina II, outro importante fator para secreção de aldosterona é a elevada concentração de K+ no plasma).
A aldosterona é um hormônio esteróide produzido pelas células glomerulares do córtex adrenal. 
A aldosterona age de vários modos nos rins. No que se refere á regulação do volume circulante efetivo, a aldosterona reduz a excreção de NaCl estimulando sua re-absorção no segmento espesso ascendente da alça de Henle, no túbulo distal e no ducto coletor.
O efeito da aldosterona na excreção renal NaCl depende primariamente da sua capacidade de estimular a reabsorção de Na+ no túbulo distal e ducto coletor. 
Como a reabsorção transcelular de Na+ pelas células principais gera uma voltagem transepitelial com o lúmen negativo, a intensificação da reabsorção de NaCl aumenta a magnitude dessa voltagem. Como resultado do aumento dessa voltagem transepitelial, o movimento passivo de Cl- do lúmen para o sangue pela via paracelular aumenta.
Deste modo, a aldosterona aumenta a reabsorção de NaCl do fluido tubular.
 Níveis baixos de aldosterona, por sua vez, resultam em uma diminuição na quantidade de NaCl reabsorvido pelas células principais. 
A aldosterona também intensfica a reabsorção de NaCl pelas células do segmento espesso ascendente da alça de Henle.
É provável que o mecanismo celular da ação da aldosterona nos segmento espesso ascendente seja por duas vias:
Entrada de Na+ na célula (por exemplo, pelo carreador da membrana apical 1Na+/1K+/2Cl-)
Aumento de extrusão pela membrana baso-lateral (Na+/K+ ATPase)
A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, como ocorre com a diminuição do volume, resulta na diminuição na exreção de NaCl pelos rins.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona é inibido com o aumento do volume efetivo circulante, e, nesses casos, a excreção renal de NaCl é intensificada.
 - A aldosterona altera a [K+] no plasma pela ação na captação de K+ pelas células e por aumento na excreção urinária de K+ (células principais do túbulo distal e ducto coletor)
Pequenos resumos
Angiotensina II
O hormônio angiotensina II tem um potente efeito estimulante sobre a reabsorção de NaCl e água no túbulo proximal.
Uma diminuição no volume circulante efetivo ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, e consequentemente aumenta a conentração plasmática de angiotensina II.
A angiotensina II é produzida sistemicamente e nos rins.
Ela contrai as arteríolas aferente e eferente, diminuindo o FSR e a TFG.
Aldosterona
A aldosterona é sintetizada pelas células glomerulosas do córtex adrenal.
Elas estimula a reabsorção de NaCl pelo segmento espesso ascendente da alça de Henle e pelo túbulo distal e ducto coletor. 
A aldosterona também estimula a secreção de K+ pelo túbulo distal e ducto coletor.
Os dois mais importantes estímulos para a secreção de aldosterona são:
Aumento na [angiotensina II] no plasma
Aumento na [K+] no plasma
Ao estimular a re-absorção de NaCl no ducto coletor, a aldosterona também aumenta a re-absorção de água através desse segmento do néfron.
A aldosterona age no túbulo distal e ducto coletor aumentando a quantidade de Na+/K+ ATPases, o que promove uma maior concentração de K+ intracelular, deixando esse K+ sair pelos canais da membrana (agora com uma permeabilidade aumentada, por efeito da aldosterona).
Peptídeo Atrial Natriurético
Os miócitos atriais produzem e armazenam o peptídeo atrial natriurético, um hormônio peptídico.
O peptídeo atrial natriurético relaxa a musculatura lisa vascular e promove a excreção de NaCl e água pelos rins.
O peptídeo atrial natriurético é liberado com o estiramento atrial, como ocorre quando o volumecirculante efetivo está aumentado.
A forma circulante do peptídeo atrial natriurético tem 28 aminoácidos. 
Em geral, as ações do peptídeo atrial natriurético relacionadas ao NaCl e á água antagonizam a ação do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Ações do peptídeo atrial natriurético:
Vasodilatação da arteríola aferente e vasoconstrição da arteríola eferente dos glomérulos, aumentando a TFG e a carga filtrada de Na+.
Inibição da secreção de renina pela arteríola eferente.
Inibição da secreção de aldosterona pelas células glomerulosas do córtex adrenal. O peptídeo atrial natriurético reduz a secreção de aldosterona por dois mecanismos:
Inibe a secreção de renina, consequentemente reduzindo a secreção de aldosterona induzida pela angiotensina II
Age diretamente sobre as células glomerulosas do córtex adrenal, inibindo a secreção de aldosterona.
Inibição da reabsorção de NaCl pelo ducto coletor. Esse efeito se deve aos reduzidos níveis de aldosterona; contudo, o peptídeo atrial natriurético também age diretamente nas células do ducto coletor, inibindo a re-absorção de NaCl. 
Por meio de seu segundo mensageiro, o cGMP (guanina monofosfato cíclico), o peptídeo atrial natriurético inbie os canais para Na+ na membrana apical das células, e consequentemente inibe a re-absorção de NaCl. Esse efeito ocorre predominantemente na porção medular do ducto coletor.
Inibição da secreção do ADH pela pituitária posterior e da ação do ADH no ducto coletor. Isso resulta em redução na re-absorção de água pelo ducto coletor, o que, por sua vez, aumenta a excreção de água na urina.
Considerados em conjunto, esses efeitos do peptídeo atrial natriurético aumentam a excreção de NaCl e água pelos rins.
Níveis altos de peptídeo atrial natriurético trazem níveis altos de excreção de NaCl e água;
Níveis baixos de peptídeo atrial natriurético, contudo, não são comprovadamente correlacionados com níveis baixos de excreção de NaCl e água.
Pequenos resumos
O peptídeo atrial natriurético e a urodilatina são codificados pelo mesmo gene e têm sequências de aminoácidos muito similares.
O peptídeo atrial natriurético é um hormônio com 28 aminoácidos secretado pelo átrio cardíaco. Sua secreção é estimulada por aumento na pressão sanguínea e no volume circulante efetivo.
O peptídeo atrial natriurético reduz a pressão sanguínea por meio da diminuição da resistência periférica total e pelo aumento da excreção urinária de NaCl e água. 
O hormônio também inibe a reabsorção do NaCl na porção medular do ducto coletor, inibe a reabsorção de água estimulada pelo ADH no ducto coletor, e reduz a secreção de ADH pela pituitária.
Por causar vasodilatação da arteríola aferente e vasoconstrição da arteríola eferente, o peptídeo atrial natriurético aumenta a TFG sem aumentar o fluxo sanguíneo renal.