SISTEMA REPRODUTOR FEMININO

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SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
O sistema reprodutor feminino compreende as gônadas femininas (ovários) e o trato genital feminino (trompas, útero e vagina). 
A estrutura ovariana:
Os ovários são constituídos por córtex, onde se encontram os folículos em diferentes estágios de desenvolvimento ou em regressão (atresia), circundados por tecido conjuntivo do estroma e células hilares (semelhantes às células de Leydig do testículo); medula, onde estão presentes células estromais, células hilares, fibras musculares lisas e elementos vasculares e nervosos; e hilo, onde predominam as células hilares e trafegam a inervação e os vasos sanguíneos e linfáticos. Os folículos ovarianos em estágio primordial são constituídos pelo oócito, circundado por uma camada de células granulosas e na parte mais externa pela lâmina basal.
 
O ciclo ovariano: foliculogênese, ovulação e formação e regressão do corpo lúteo:
Na mulher na fase reprodutiva, o ciclo ovariano normal regular corresponde ao período entre duas ovulações sucessivas. O período pré-ovulatório dura de 9 a 23 dias e é chamado de fase folicular. Nesta fase ocorre o desenvolvimento final do folículo ovariano e predominam as ações dos estrogênios, no preparo do trato genital feminino para o transporte dos gametas e a fertilização. A fase ovulatória dura de 1 a 3 dias; é a fase em que ocorre o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas e que culmina com a ovulação. O período pós ovulatório é chamado de fase lútea, que se inicia após a ovulação, dura em média 14 dias e termina com o início da menstruação; nesta fase predominam as ações da progesterona na preparação do trato genital feminino para a implantação e manutenção do embrião.
 
Desenvolvimento folicular (foliculogênese):
Folículo primordial: entre a 6ª. E a 8ª. Semana de gestação, inicia-se um processo acelerado de divisão mitótica das células germinativas primordiais do feto originando as oogônias. Paralelamente, a partir da 11ª. À 12ª. Semana, inicia-se a divisão meiótica das oogônias que é interrompida em prófase, originando os oócitos. Estes oócitos ficam quiescentes em prófase até o momento da ovulação. Os oócitos vão sendo envolvidos por uma camada de células fusiformes do estroma, que são precursoras das células granulosas. O invólucro mais externo é a lâmina basal, e o conjunto completo é denominado de folículo primordial. Ainda na vida intra-uterina, parte dos folículos primordiais que iniciam o desenvolvimento não atingem a fase pré-antral e sofrem atresia. O processo de crescimento e atresia folicular é contínuo desde a infância até a menopausa.
Folículo primário: a transformação do folículo primordial em folículo primário é caracterizada por: aumento do tamanho do oócito, formação da zona pelúcida e alteração do formato das células granulosas de plano para cuboide, sendo mantidas ainda numa camada única em torno do oócito.
Folículo secundário: a transformação do folículo primário em folículo secundário é caracterizada por: proliferação das células granulosas, constituindo-se múltiplas camadas e pontos de comunicações entre elas (gap junctions) e acúmulo de líquido entre as mesmas. Além disso, células mesenquimais estromais, dispõem-se ao redor de toda a lâmina basal, constituindo a camada tecal. As células tecais mais próximas da lâmina basal tornam-se epitelioides e adquirem características secretoras, formando a teca interna. As células mais distantes da lâmina basal formam a teca externa. Os folículos secundários maduros constituem o conjunto de folículos chamados de pré-antrais de primeira ordem.
Folículo antral: o antro surge durante a transformação do folículo de primeira ordem em um folículo de segunda ordem, pela coalescência ou junção do líquido que se acumula e abre espaços entre as células granulosas.
Obs.: A onda de desenvolvimento folicular tem duas fases distintas. A primeira, a fase de desenvolvimento tônico ou lento, tem duração de 65-70 dias e é dependente de ação do hormônio folículo-estimulante (FSH). Nessa fase o folículo secundário pré-antral (ou folículo de primeira ordem) é transformado em folículo antral (ou folículo de segunda ordem) e sucessivamente em folículo de terceira, quarta e quinta ordem.
Folículo pré-ovulatório ou de Graaf: com o aumento do antro, o oócito e parte das células granulosas são deslocados parcialmente em direção à periferia do folículo. O conjunto de células granulosas que envolvem o oócito forma o chamado ‘cumulus oophorus’, que se mantém em continuidade às camadas de células granulosas que formam a parede interna do folículo. 
Recrutamento folicular: das coortes (ou legiões) de folículos de quinta ordem, uma delas será recrutada no final da fase lútea de um ciclo menstrual para o processo de maturação folicular no ciclo menstrual subsequente, em que um dos folículos da coorte recrutada atingirá a ovulação. As coortes de folículos em desenvolvimento que não foram recrutadas sofrerão atresia. Esse recrutamento é dependente de FSH e marca a primeira etapa da segunda fase de desenvolvimento folicular (fase de desenvolvimento rápido). As outras três etapas dessa fase de desenvolvimento rápido são: seleção, dominância e maturação. Nessas etapas, os folículos de 5ª. Ordem transformam-se em folículos de 6ª., 7ª. E 8ª. Ordem. Essa fase dura ~15 dias e é extremamente dependente de gonadotrofinas (FSH e LH).
Seleção e dominância folicular: na coorte de folículos de 5ª. Ordem que inicia a fase de desenvolvimento rápido, um dos folículos tem crescimento maior que os demais. Essa seleção vai desencadear um processo para estabelecer a dominância desse folículo sobre os demais. Com a seleção e a início do processo de dominância folicular ocorre diminuição da secreção de FSH, devido à retroalimentação negativa, exercida neste caso principalmente pelo estrogênio (e talvez auxiliada pela inibina). O aumento do estrogênio, associado à queda na secreção de FSH, parece ser o mecanismo crítico para o processo de dominância folicular . Isto porque os folículos menos desenvolvidos ainda são dependentes de FSH e a redução deste hormônio provoca nos folículos menores a diminuição da produção de estrogênios e da sensibilidade ao próprio FSH, e acúmulo de androgênios. Como consequência, ocorre atresia. Por outro lado, o folículo que começa a estabelecer dominância produz mais estrogênios. O processo de dominância culmina com a formação do folículo de 8ª. Ordem, que sofrerá ruptura geralmente em torno de 10 a 12 horas após os picos pré-ovulatórios de LH e FSH. Nesse período ocorre uma série de eventos relacionados à maturação final do folículo e à ovulação.
 
Ovulação:
É o processo de ruptura folicular com a expulsão do oócito, juntamente com a zona pelúcida, o cumulus oophorus e parte do líquido folicular. 
O LH promove no oócito o início da continuidade da meiose, que será completada após fertilização pelo espermatozoide. Além disso, o LH promove a expansão do cumulus oophorus, estimula a síntese de progesterona e de prostaglandinas e inicia o processo de luteinização das células da granulosa. As prostaglandinas contribuem para a expulsão do oócito e elementos agregados (ex.: contração das células musculares do ovário). A progesterona aumenta a distensão da parede do folículo, que passa a acumular maior volume de líquido. O FSH e o LH estimulam a produção de plasminogênio pelas células granulosas e tecais para a formação de plasmina, que ativa a colagenase (dissolve o colágeno da parede folicular). O FSH também aumenta a expressão de receptores para LH nas células granulosas, e estimula a formação de ácido hialurônico, que dispersa as células do cumulus oophorus, liberando-o da parede folicular. As alterações no processo no processo final de maturação do folículo causam na superfície do ovário uma protuberância de forma cônica, o chamado estima folicular. O rompimento do estima permite a extrusão do oócito e dos elementos agregados.
 
Formação e regressão do corpo lúteo:
Após a expulsão do oócito, a membrana própria, entre acamada da teca e da granulosa, rompe-se. A cavidade antral do folículo é invadida por uma rede de fibrina, vasos sanguíneos, células da granulosa, e da teca interna. As células granulosas param de dividir-se e sofrem hipertrofia, formando as células luteínicas grandes. As células da teca formam as células luteínicas menores. A transformação dessas células é chamada de luteinização, que ocorre sob a ação do LH.
 
Obs.: O corpo lúteo é uma glândula endócrina temporária cuja formação inicia-se poucas horas após a expulsão do oócito, sendo sua secreção hormonal máxima ao redor de 7-8 dias após a ovulação. Se não ocorrer a fecundação do óvulo, inicia-se a regressão do corpo lúteo, que se completa no 12ª. Dia após a ovulação (2 dias antes da menstruação). 
 
O processo de regressão do corpo lúteo (luteólise) consiste em isquemia e necrose progressiva das células endócrinas, acompanhada por infiltração de leucócitos, macrófagos e fibroblastos. Forma-se assim um tecido cicatricial avascular, o corpo albicans. Presume-se que ocorra uma redução da sensibilidade das células luteínicas às [ ] baixas de LH durante a fase lútea.
 
Os Hormônios Ovarianos:
Além da função gametogênica, representada pelo desenvolvimento folicular e liberação do óvulo, o ovário tem a função de secretar várias substâncias, entre as quais se destacam os hormônios esteroides sexuais: estrogênios, progestágenos e androgênios. 
Estrogênios: três estrogênios são importantes na mulher: o beta-estradiol, a estrona e o estriol. O mais importante é o estradiol, secretado pelo ovário e em pequena quantidade pela adrenal.
Progestágenos: o mais importante deles, e que está em mais altas [ ] na circulação, é a progesterona, produzida no ovário e também na zona reticulada da adrenal.
A biossíntese dos esteroides sexuais: os esteroides sexuais são produzidos a partir do colesterol, um precursor comum que pode ser originado da dieta e captado do sangue circulante ou formando no fígado a partir de acetil-coenzima A. As células ovarianas também podem sintetizar colesterol de novo.
 
O controle da secreção de esteroides ovarianos pelas gonadotrofinas:
A síntese dos esteroides ovarianos ocorre de forma coordenada e envolve obrigatoriamente os dois tipos de células foliculares, granulosas e tecais.
Na fase folicular do último ciclo (em que um grupo de folículos desenvolve-se para obter a dominância e atingir a ovulação), por volta do 5º. Ao 7º. Dia, ocorre um aumento da síntese de estrogênios e de receptores para FSH nas células da granulosa e de receptores para o LH nas células tecais internas. Isto é essencial para o crescimento adicional do folículo, que é totalmente dependente de controle hormonal; além disso, o aumento de receptores para o FSH confere ao folículo a capacidade de manter a resposta a este hormônio à medida que suas [ ] plasmáticas diminuem a partir desse momento.
Agora, sob a influência do LH as células da teca internam irão produzir androgênios (testosterona e androstenediona). Os androgênios difundem-se para as células granulosas, nas quais o FSH não só estimula a proliferação celular como induz a síntese da enzima aromatase, que converte os androgênios em estrogênios. Estes atuam em seus receptores nas próprias células granulosas, induzindo a proliferação das mesmas e a síntese de receptores de FSH. O aumento do número de receptores para o FSH e de sua ação na granulosa amplifica ainda mais o crescimento do folículo, a atividade da aromatase e a produção de estrogênios.
Assim, é gerado um mecanismo de feedback positivo responsável pelo aumento lento e gradual da produção de estrogênios. No entanto, as [ ] de progesterona e androgênios permanecem baixas, uma vez que a maior parte da primeira e convertida em androgênios e da segunda em estrógenos.
Com o crescimento exponencial do folículo, a secreção de estrogênios, que aumenta lentamente na 1ª. Metade da fase folicular, passa a aumentar de forma mais acelerada na segunda metade dessa fase. Na fase folicular tardia, um dos folículos atinge a condição de dominância, e este apresenta uma maior capacidade de produzir estrogênios.
No final da fase folicular, de 2 a 3 dias antes do pico pré ovulatório de LH e durante o pico de estrogênios, as células da granulosa do folículo ovulatório passam a sintetizar receptores para LH por ação do FSH e dos estrogênios. O LH ativa a Adenil ciclase promovendo a formação do AMPc e desencadeia uma série de reações que induzem a síntese de esteroides a partir do colesterol. Devido a essas células apresentarem baixa atividade da enzima que converte progesterona  androstenediona, passam a produzir quantidades aumentadas de progesterona, além de manterem a conversão dos androgênios  estrogênios (androgênios provenientes da teca). A [ ] plasmática destes progestágenos aumenta mais rapidamente nas 12 horas que precedem o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas. No período pré-ovulatório, além da síntese de receptores para o LH nas células granulosas, contribui também para o aumento da síntese de progestágenos o fato de que a camada da granulosa, que era avascular, passar a ser invadida por vasos provenientes da teca. Embora muitos autores proponham que o aumento da secreção de progesterona ocorra somente após o pico de gonadotrofinas e da ovulação, pelo corpo lúteo, um aumento pré-ovulatório foi claramente demonstrado em estudos; portanto, a progesterona tem um papel na deflagração do pico pré-ovulatório de LH.
Á medida que iniciam a produção de progesterona, as células granulosas começam a perder seus receptores para FSH e para os estrogênios, o que resulta em menor produção de estrogênios o que de progesterona. Assim, a fase ovulatória é caracterizada por [ ] plasmáticas elevadas de estrogênios e pelo início do aumento da secreção de progesterona, que coincide com o início da queda do pico de estrogênios. Nesse período há também um aumento, de menor magnitude das [ ] plasmáticas de testosterona e de androstenediona.
O aumento da produção de estrogênios e progesterona no final da fase folicular induz os picos pré-ovulatórios de LH (de grande magnitude) e de FSH (de menor magnitude). O aumento agudo de LH induz uma grande elevação de produção do líquido antral, acelerando o crescimento do folículo dominante e culminando com a ruptura da parede folicular e expulsão do oócito. Assim, completa-se a 1ª. Fase do ciclo ovariano, que é seguida pela fase lútea.
Na fase lútea, as células granulosas luteinizadas produzem grande quantidade de progestágenos, principalmente progesterona. Essas células produzem também estrogênios, em menor intensidade. Portanto, esta fase é caracterizada por um grande pico de progesterona e um pico menor de estrogênios. As células da teca interna luteinizadas produzem progesterona e androgênios (androstenediona e testosterona). Além dos esteroides sexuais, o corpo lúteo secreta também inibina e ocitocina. As [ ] plasmáticas de LH e FSH diminuem após os picos ovulatórios e permanecem baixas até o final da fase lútea, quando um novo aumento de FSH ocorre, A formação do corpo lúteo é inteiramente dependente do pico pré-ovulatório de LH; adicionalmente, embora os fatores que asseguram ainda não estejam bem estabelecidos, sabe-se que as [ ] basais de LH são importantes e suficientes para manter a função lútea.
 O controle da secreção de gonadotrofinas pelos esteroides ovarianos e pelo GnRH:
Assim como as gonadotrofinas controlam a secreção de esteroides ovarianos, os estrogênios e a progesterona regulam a secreção de LH e de FSH por retroalimentação ora positiva, ora negativa. Além dos esteroides ovarianos, a secreção de gonadotrofinas é controlada diretamente pelo neuro-hormônio hipotalâmico GnRH.
 
A secreção pulsátil de GnRH e Gonadotrofinas:
A secreção de LH e FSH ocorre de maneira pulsátil após a puberdade. O padrão pulsátil da liberação de gonadotrofinas é mantido pela secreção pulsátil do GnRH. Esta forma de secreção do GnRH mantém a sensibilidade dos gonadotrofos a este neuropeptídeo e assim assegura a secreçãode gonadotrofinas. Por outro lado, a exposição dos gonadotrofos a frequência muito muito alta de pulsos de GnRH, bem como a [ ] elevadas e constantes de GnRH, inibe os receptores de GnRH, diminuindo assim a secreção de gonadotrofinas.
A liberação pulsátil de GnRH, embora dotada de um ritmo intrínseco, é mediada por NT e neuromoduladores.
 
O controle da liberação de gonadotrofinas por retroalimentação dos esteroides:
Retroalimentação negativa: durante toda a fase lútea e a maior parte da fase folicular, os estrogênios e a progesterona inibem a síntese e liberação de GnRH e de gonadotrofinas, por atuarem nos gonadotrofos hipofisários e em áreas do SNC. Estes hormônios atuam na adeno-hipófise alterando a síntese de receptores para os estrogênios e para o GnRH, de forma a inibir a liberação de LH induzida pelo GnRH. Em humanos, o sítio do SNC mais importante para a ação dos estrogênios nesse mecanismo inibitório parece ser o hipotálamo, provavelmente por diminuir a frequência e/ou a amplitude de pulsos de GnRH.
Retroalimentação positiva: no final da fase folicular e na fase ovulatória, o aumento gradual e depois agudo da secreção de estrogênios (que ocorre durante o crescimento dos folículos antrais e ovulatórios, respectivamente) estimula na hipófise a proliferação de gonadotrofos , a síntese de LH e a síntese de receptores para GnRH bem como para os próprios estrogênios. Além disso, os estrogênios aumentam a síntese de GnRH. Nesse período há diminuição da degradação desses hormônios; adicionalmente, o aumento da síntese de LH e de GnRH não é acompanhado por aumento de liberação desses hormônios, sendo que suas [ ] plasmáticas permanecem baixas até o final da fase folicular. Consequentemente, há um aumento nos estoques intracelulares destes hormônios, o que permite que grandes quantidades sejam liberadas agudamente no momento do pico pré-ovulatório.
Funções dos estrogênios – seus efeitos sobre as características sexuais femininas primárias e secundárias:
Efeito dos estrogênios sobre o útero e os órgãos sexuais femininos externos: durante a infância, os estrogênios são secretados em quantidades mínimas, mas na puberdade a quantidade aumenta por 20x ou mais. Nessa época, os órgãos sexuais femininos se alteram dos de criança para os de adulto. Os ovários, trompas de Falópio, o útero e a vagina aumentam de tamanho várias vezes. A genitália externa aumenta com depósito de gordura no monte pubiano e nos grandes lábios, e aumento dos pequenos lábios. Os estrogênios também alteram o epitélio vaginal de cuboide para estratificado (mais resistente). Durante os primeiros anos da puberdade, o tamanho do útero aumenta de 2 a 3X. Os estrogênios também causam proliferação acentuada do estroma endometrial e grande desenvolvimento das glândulas endometriais;
Efeitos dos estrogênios sobre as trompas de Falópio: os estrogênios fazem com que os tecidos glandulares desse revestimento proliferem, e também aumentam o número de células epiteliais ciliadas que revestem as trompas;
Efeitos dos estrogênios sobre as mamas: (1) Desenvolvimento dos tecidos estromais das mamas; (2) Crescimento de vasto sistema de ductos; (3) Depósito de gordura nas mamas. Em suma, os estrogênios dão início ao crescimento das mamas e do aparato produtor de leite. Ainda são responsáveis pelo crescimento e pela aparência externa característicos da mama feminina adulta. Entretanto, não finalizam a tarefa de converter a mama em órgãos produtores de leite;
Efeitos dos estrogênios sobre o esqueleto: os estrogênios inibem a atividade osteoclástica nos ossos, e portanto, estimulam o crescimento ósseo. Entretanto, eles também causam a união das epífises com a haste dos ossos longos;
Os estrogênios aumentam ligeiramente o depósito de proteínas;
Os estrogênios aumentam o metabolismo corporal e o depósito de gordura: além do depósito de gordura, nas mamas e nos tecidos subcutâneos, os estrogênios causam depósito de gordura nos glúteos e nas coxas;
Os estrogênios têm pouco efeito sobre a distribuição pilosa;
Efeito dos estrogênios sobre a pele: os estrogênios fazem com que a pele desenvolva uma textura macia e lisa (mas mesmo assim a pele da mulher é mais espessa que a da criança). Além disso, os estrogênios fazem com que a pele se torne mais vascularizada;
Efeitos dos estrogênios sobre o balanço eletrolítico: os estrogênios causam retenção de sódio e de água nos túbulos renais.
Funções da progesterona:
Útero: a progesterona promove alterações secretórias no útero;
Trompas de Falópio: a progesterona também promove maios secreção pelo revestimento mucoso das trompas de Falópio;
Mamas: a progesterona promove o desenvolvimento dos lóbulos e dos alvéolos das mamas, fazendo com que as células alveolares proliferem e adquiram natureza secretora. Entretanto, a progesterona não faz com que os alvéolos secretem leite (esse é o papel da prolactina). A progesterona também faz com que as mamas inchem.