Sistema reprodutor feminino - ciclo ovariano, ciclo endometrial, esteróides sexuais, eixo hipotálamo-hipófise-ovário

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Sistema reprodutor feminino
CICLO OVARIANO
Período entre duas ovulações sucessivas.
· Fase folicular
Período pré-ovulatório que dura de 9 a 23 dias. Ocorre o desenvolvimento final do folículo ovariano e predominam as ações dos estrógenos e preparo do trato genital feminino para o transporte de gametas e fertilização.
Entre a 6ª e a 8ª semanas de gestação, inicia-se um processo acelerado de divisão mitótica das células germinativas primordiais do feto originando as oogônias, que atingem um número máximo de 6 a 7 milhões ao redor da 20ª semana. Paralelamente, a partir da 11 ª à 12ª semanas, começa a divisão meiótica das oogônias, interrompida em prófase, originando os oócitos cujo número máximo, em torno de 5 milhões, é atingido ao redor da 24ª semana. Estes oócitos ficam quiescentes em prófase até o momento da ovulação. Eles vão sendo envolvidos por uma camada de células fusiformes do estroma (células pré-granulares). Externamente a isso há a lâmina basal, formando o FOLÍCULO PRIMORDIAL.
Obs: O processo de crescimento e de atresia folicular é contínuo desde a infância até a menopausa, não sendo interrompido por gestação, ovulação ou períodos anovulatórios. Assim, mesmo a mulher que tome contraceptivo oral por longos períodos ou tenha várias gestações continua perdendo seus oócitos e atingirá a menopausa na mesma época que mulheres nulíparas (que nunca pariram) ou que não fizeram uso de contraceptivos.
Quando uma criança nasce, cada óvulo é circundado por uma única camada de células da granulosa → folículo primordial. Durante a infância as células da granulosa oferecem nutrição para o óvulo e secretam um fator inibidor da maturação do oócito, que mantém o óvulo parado no seu estado primordial (prófase). Quando o FSH e o LH começam a ser secretados em quantidades significativas, os ovários e folículos em seu interior começam a crescer. 
Durante os primeiros dias do ciclo menstrual as concentrações de FSH e LH aumentam de leve a moderadamente. O aumento do FSH é ligeiramente maior e precede o de LH em alguns dias. Esses hormônios, principalmente o FHS, causam o crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários por mês.
• Folículo primário
A primeira etapa do desenvolvimento folicular é a transformação do folículo primordial em folículo primário:
- aumento do tamanho do oócito
- formação da zona pelúcida: camada de mucopolissacarídeos produzida pelas células da granular que adere ao oócito envolvendo-o. as células granulares fazem junções gap através da zona pelúcida para manter o contato com o oócito.
- alterações do formato das células pré-granulares fusiformes para cuboides, sendo mantidas ainda em uma única camada em volta do oócito.
• Folículo secundário
Ocorre a proliferação das células granulares, formando várias camadas com junções gap e líquido entre elas. Células mesenquimais e estromais, de forma alongada, dispõem-se ao redor de toda a lâmina basal camada tecal.
- teca interna: células epitelioides semelhantes as da granulosa capazes de secretar hormônios sexuais esteroides (progesterona e estrogênio). 
- teca externa: cápsula de tecido conjuntivo muito vascular.
Na teca ocorre um processo de angiogênese para promover o suprimento sanguíneo do folículo. A camada de células granulares se mantém avascular, sendo suprida por substâncias que se difundem da camada tecal.
Os folículos secundários maduros são chamados de folículos pré-antrais de primeira ordem. Cada conjunto de folículos pré-antrais de primeira ordem formado inicia uma onda de desenvolvimento folicular. 
• Folículo antral
Uma onda completa de desenvolvimento folicular, desde os folículos pré-antrais de primeira ordem até a ovulação de um de seus folículos, dura cerca de 85 dias. Portanto, o folículo que atinge a ovulação em um determinado ciclo foi recrutado três ciclos antes.
A onda de desenvolvimento folicular tem duas fases distintas. A primeira, a fase de desenvolvimento tônico ou lento, dura 65 a 70 dias e depende de ação do FSH. Nessa fase, o folículo secundário pré­antral (ou folículo de primeira ordem) é transformado em folículo antral (ou folículo de segunda ordem) e sucessivamente em folículo de terceira, quarta e quinta ordens. O surgimento do antro se dá durante a transformação do folículo de primeira ordem em folículo de segunda ordem, pela junção do líquido que se acumula e abre espaços entre as células granulares
As células da granulosa secretam o líquido folicular que contém uma concentração elevada de estrogênio. O acúmulo desse líquido leva ao aparecimento do antro dentro da massa de células da granulosa. 
• Folículo pré-ovulatório ou folículo de De Graaf
Com o aumento do antro o oócito e parte das células granulares que o envolvem são deslocados gradualmente em direção à periferia do folículo. Essas células granulares formam a coroa radiada e o cumulus oophorus. 
- Coroa irradiada: duas a três camadas de células que envolvem o oócito
- Cumulus oophorus: células granulares da parede interna do folículo em continuidade com a coroa irradiada. O cumulus oophorus mantém o oócito flutuando no líquido folicular, que se acumula de maneira crescente durante o desenvolvimento folicular e promove o crescimento do antro associado ao aumento da parede folicular.
*Segunda fase do desenvolvimento folicular*
A segunda fase dura em torno de15 dias e depende extremamente de gonadotrofinas (FSH e LH).
• Recrutamento folicular
Das legiões (coortes) de folículos de 5ª ordem uma delas é recrutada no final da fase lútea de um ciclo menstrual, para o processo de maturação folicular subsequente. Um dos folículos desse grupo atingirá a ovulação e as coortes de folículos que não foram recrutadas sofrerão atresia. 
Esse recrutamento depende de FSH e marca a primeira etapa da segunda fase de uma onda de desenvolvimento folicular, a fase de desenvolvimento rápido ou exponencial. 
• Seleção e dominância folicular
Na coorte de folículos de 5ª ordem (5 a 11) que iniciam a fase de desenvolvimento rápido somente um dos folículos tem crescimento maior que os demais, que involuem (atresia). Ele apresenta maior capacidade de proliferação de células granulares e de produção de estrogênio, consequentemente armazena mais estrogênio no líquido antral; tem maior sensibilidade ao FSH; expressa receptores para LH nas células antrais e produz outros fatores como inibina e VEGF (fator de crescimento endoletial vascular).
Hipótese: as grandes quantidades de estrogênio fazem feedback negativo no hipotálamo, diminuindo a secreção intensa de FSH, isso bloqueia o crescimento dos demais folículos, mas o folículo maior continua crescendo por causa do feedback positivo intrínseco. 
O VEGF produzido pelas células granulares induz o aumento da vascularização ao redor do folículo em maturação. A deficiência de VEGF interrompe o desenvolvimento folicular pré-ovulatório. A maior vascularização do folículo dominante faz com que ele tenha acesso a uma maior quantidade de gonadotrofinas. Há evidências que o folículo dominante produz fatores inibidores de crescimento folicular que ajudam no processo de atresia dos outros folículos. 
• Maturação
O processo de dominância culmina com a formação do folículo de 8ª ordem, que sofrerá ruptura geralmente em torno de 10 a 12 h após os picos pré-ovulatórios de LH e de FSH.
· Fase ovulatória 
Dura de 1 a 3 dias. Fase em que ocorre o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas que culmina na ovulação. A ovulação é o processo de ruptura folicular com a expulsão do oócito, juntamente com a zona pelúcida, o cumulus oophorus e parte do líquido folicular. 
O LH promove a continuidade da meiose no oócito, que será completada depois da fertilização pelo espermatozoide. Além disso, o LH promove expansão do cumulus oophorus, estimula a síntese de progesterona e de prostaglandinas, além de iniciar o processo de luteinização das células da granular (futura formação do corpo lúteo). 
As prostaglandinas promovem angiogênese, hiperemia e contração de células musculares do ovário, que contribuem para expulsão do oócito e elementos agregados.A progesterona aumenta a distensão da parede do folículo, que passa a acumular maior volume de líquido. 
O FSH e o LH estimulam a produção de plasminogênio pelas células granulares e tecais para formar plasmina, que ativa a colagenase. Esta enzima dissolve o colágeno da parede folicular, principalmente da lâmina basal. 
O FSH também aumenta a expressão de receptores para LH nas células granulares, essencial para o corpo lúteo futuro, e estimula a formação de ácido hialurônico, que dispersa as células do cumulus oophorus, liberando-o da parede folicular e tornando-o flutuante no líquido folicular. 
A ação de enzimas proteolíticas provoca também a ruptura das pontes de comunicação (gap junctions) entre o oócito e as células granulares. 
As alterações no processo final de maturação do folículo causam na superfície do ovário uma protuberância de forma cônica, o chamado estigma folicular. Em 30 min ou mais o líquido começa a vazar do folículo através do estigma e cerca de 2 minutos depois o estigma se rompe, permitindo que o líquido mais viscoso, que ocupava a porção central do folículo seja lançado para fora. O líquido viscoso carrega consigo o óvulo cercado por massa de milhares de pequenas células da granulosa (coroa radiada).
O LH é necessário para o crescimento folicular final e para a ovulação. Mesmo com quantidades extremas de FSH, sem o LH não há ovulação. Cerca de 2 dias antes da ovulação a secreção de LH pela hipófise aumenta bastante (6 a 10x). O FSH também aumenta, cerca de 2 a 3x, e o FSH e o LH agem sinergicamente causando a rápida dilatação do folículo, durante os últimos dias antes da ovulação. 
O LH age sobre as células da granulosa e da teca, convertendo-as em células secretoras de progesterona. Portanto, a secreção de estrogênio começa a cair cerca de 1 dia antes da ovulação, enquanto quantidade cada vez maiores de progesterona começam a ser secretadas.
· Fase lútea
Período pós-ovulatório, se inicia após a ovulação e dura cerca de 14 dias, terminando com a menstruação. Predomina a ação da progesterona que prepara o trato genital feminino para a implantação e manutenção do embrião. 
Após a expulsão do oócito, a cavidade antral do folículo é inva­ dida por uma rede de fibrina, por vasos sanguíneos e por células da granular e da teca interna, embora a maioria das células da teca se dispersem pelo estroma ovariano. 
As células granulares param de se dividir e sofrem hipertrofia, formando as células luteínicas grandes (ricas em mitocôndrias, retículo endoplasmático liso, gotículas de lipídios e, em muitas espécies, de um pigmento carotenoide, a luteína, responsável pela coloração amarelada do corpo lúteo). 
As células da teca compõem as células luteínicas menores. A transformação destas célula é chamada de luteinização, que se dá sob a ação do LH, daí seu nome de hormônio "luteinizante” que significa "tornar amarelo''.
O corpo lúteo é uma glândula endócrina temporária cuja formação começa poucas horas após a expulsão do oócito; sua secreção hormonal máxima acontece ao redor de 7 a 8 dias após a ovulação. Se não ocorre fecundação do óvulo pelo espermatozoide e início do processo de implantação do concepto, inicia-se a regressão do corpo lúteo, que se completa no 12ª dia depois da ovulação, ou seja, 2 dias antes da menstruação. 
A fase lútea tem duração constante, de modo que as variações na duração do ciclo em mulheres são devidas a variações na duração da fase de desenvolvimento folicular. Portanto, pode-se determinar com precisão o dia da ovulação subtraindo-se 14 dias do 1ª dia da menstruação.
O processo de regressão do corpo lúteo (luteólise) consiste em isquemia e necrose progressiva das células endócrinas, acompanhada por infiltração de leucócitos, macrófagos e fibroblastos. Forma-se assim um tecido cicatricial avascular (corpo albicans). 
Presume-se que ocorra uma redução da sensibilidade das células luteínicas às concentrações baixas de LH durante a fase lútea. Outra hipótese sugere que não é falta de suporte luteotrófico, mas a produção de um fator luteolítico, que induz a regressão do corpo lúteo. Em algumas espécies, tem sido descrita uma sinalização de natureza química do endométrio uterino para o ovário, motivada pela falta de fertilização e implantação, para desencadear a luteólise no ovário. A prostaglandina F2ct (de origem endometrial) e a inibina e a ocitocina (produzidas pelo corpo lúteo) têm sido identificadas como possíveis fatores luteolíticos. No entanto, estes mecanismos não foram confirmados em humanos.
Atresia folicular é o mecanismo de eliminação de folículos que iniciaram o processo de desenvolvimento, mas não conseguiram completá-lo para atingir a ovulação. A grande maioria dos folículos sofre atresia em alguma etapa do desenvolvimento. A atresia folicular ocorre continuamente desde a vida fetal até a menopausa, e há várias evidências de que envolva apoptose, um mecanismo fisiológico de morte celular programada. A inversão da relação estrogênio/androgênio no folículo, provocando hiperandroge­ nismo folicular, pode ser o fator desencadeante da atresia.
A atresia folicular se caracteriza por picnose, degeneração do oócito e uma série de alterações das células granulares e tecais, que dependem do estágio de desenvolvimento atingido pelo folículo. Entre estas alterações, ocorrem: redução do número de receptores para gonadotrofinas e estrogênios nas células granulares, picnose dos núcleos das células granulares, luteinização das células da granular (mais frequente em ovários de gestantes), esfoliação de células granulares para o líquido antral, regressão de células tecais até tomarem-se indistinguíveis de células estromais do ovário, além de invasão do antro por fibroblastos e vascularização.
CICLO ENDOMETRIAL
A secreção cíclica sincronizada de hormônios ovarianos e de gonadotrofinas tem a função de: 
1) induzir o crescimento do folículo e a ovulação, 
2) aumentar a receptividade sexual no período ovulatório 
3) preparar o sistema reprodutor feminino para a gestação. 
A fim de correr a fertilização do óvulo pelo espermatozoide e ser estabelecido o processo gestacional, há necessidade de preparação do trato genital feminino. Portanto, o útero deve estar adequadamente preparado para facilitar a migração dos espermatozoides e manter a migração e a implantação do zigoto. Nessa preparação, o ciclo uterino acontece em sincronia com o ovariano. Se não há implantação do zigoto, ocorre interrupção sincronizada do ciclo ovariano (com a regressão do corpo lúteo) e do ciclo uterino (dependente de estrogênio e progesterona do corpo lúteo). A diminuição da ação desses hormônios provoca alterações vasculares devido ao aumento da síntese de prostaglandina que induzem a isquemia (vasoespasmo das arteríolas espirais) e necrose do revestimento uterino menstruação
O ciclo endometrial pode ser dividido em fases:
1. Fase proliferativa ou estrogênica: simultânea a fase folicular do ciclo ovariano, ou seja, precede e a ovulação.
2. Fase secretora ou progestacional: simultânea a fase lútea do ciclo ovariano, após a ovulação.
3. Menstruação: só ocorre na ausência de fecundação. 
· Fase proliferativa
No início de cada ciclo menstrual grande parte do endométrio descamou pela menstruação. Após a menstruação resta uma pequena camada de estroma endometrial, e as únicas células epiteliais restantes são localizadas nas porções profundas das glândulas e criptas do endométrio. 
Sob a influência dos estrogênios secretados em grande quantidade pelo ovário as células do estroma e células epiteliais se proliferam rapidamente. A superfície endometrial é reepitelizada 4 a 7 dias após o início da menstruação.
Durante a próxima semana e meia antes da ovulação a espessura do endométrio aumenta, devido ao crescente número de células estromais e ao crescimento progressivo das glândulas endometriais e novos vasos sanguíneos no endométrio. 
· Fase secretora
Depois da ovulação a progesterona e o estrogênio são secretados em grande quantidade pelo corpo lúteo. Os estrogênios causam leve proliferaçãocelular adicional do endométrio durante essa fase e a progesterona causa inchaço e desenvolvimento secretório acentuado do endométrio.
As glândulas aumentam em tortuosidade; excesso de substâncias secretórias se acumula nas células epiteliais glandulares; o citoplasma das células estromais aumenta; depósitos de lipídios e glicogênio aumentam; o aporte sanguíneo ao endométrio aumenta e os vasos sanguíneos ficam muito tortuosos. 
Isso tudo ocorre com o objetivo de produzir um endométrio muito secretor, que contenha grandes quantidades de nutrientes armazenados, para prover condições apropriadas para a implantação do óvulo fertilizado. 
· Menstruação
Se o óvulo não for fertilizado, cerca de 2 dias antes do final do ciclo menstrual, o corpo lúteo involui e a secreção de estrogênio e progesterona diminui. A menstruação é causada pela redução de estrogênio e progesterona principalmente, no final do ciclo ovariano. 
As células endometriais têm uma menor estimulação pelos hormônios ovarianos em seguida há a involução do endométrio para cerca de 65% da sua espessura. Durante as 24h que precedem a menstruação, os vasos sanguíneos tortuoso que levam às camadas mucosas do endométrio ficam vasoespásticos (ação da prostaglandina). 
O vasoespasmo, a diminuição dos nutrientes ao endométrio e a perda de estimulação hormonal desencadeiam necrose do endométrio, especialmente dos vasos sanguíneos. Consequentemente, o sangue primeiro penetra a camada vascular do endométrio, e as áreas hemorrágicas crescem rapidamente durante período de 24 a 36h. Gradativamente, as camadas externas necróticas do endométrio se separam do útero em locais de hemorragia, até que cerca de 48h depois de surgir a mentruação todas as camadas superficiais do endométrio tenham descamado. 
ESTEROIDES SEXUAIS
· Estrógeno
β-estradiol, estrona e estriol. O mais importante é o estradiol secretado pelos ovários e em pequena quantidade pela adrenal. A estrona é secretada em pequenas quantidades pelo ovário, mas se origina principalmente da conversão de andrógenos em tecidos periféricos (1/12 da potência do estradiol). No fígado estradiol e estrona são convertidos em estrogênio mais fraco (estriol – 1/80 da potência do estriol).
· Progesterona
Produzida pelo ovário e pela zona reticulada da adrenal. Pequenas quantidades de 17α-hidroxiprogesterona também são secretadas com a progesterona.
· Síntese
São produzidos a partir do colesterol que pode ser originado da dieta e captado pelo sangue circulante ou formado no fígado a partir da acetil-CoA. As células ovarianas também podem sintetizar colesterol de novo. 
O colesterol é transportado para dentro da mitocôndria pela proteína StAR e é convertido em pregnolona pela enzima P450 (20,22 desmolase). Essas duas etapas dependem do LH e ocorrem na teca interna durante toda a fase folicular; nas células granulares durante a fase folicular tardia e nas células luteínicas.
A partir da pregnenolona, as demais reações acontecem no citoplasma. Ela pode ser utilizada por duas vias distintas: 
- Via delta-4 (δ4): transformada em progesterona, 17-hidroxiprogesterona e androstenediona
- Via delta-5 (δ5): modificada em 17α-hidro.xipregnenolona desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona. 
A predominância de uma ou outra via depende da atividade enzimática presente na célula. Nas células da teca interna predomina a via delta5 e nas luteínicas, a via delta4.
A androstenediona é o principal androgênio produzido pelo ovário. Em parte, é secretada para a circulação sistêmica, podendo ser convertida em testosterona e estrona nos tecidos periféricos. Outra parte da androstenediona se converte em testosterona no próprio ovário. 
Por ação da enzima aromatase, a androstenediona e a testosterona podem converter-se, respectivamente, em estrona e em estradiol. A estrona pode ser convertida em estradiol e vice-versa. Finalmente, no fígado o estradiol e a estrona se convertem em estriol.
· Transporte 
Menos de 10% dos hormônios ovarianos circulam de forma livre. A fração ligada funciona como uma reserva circulante do hormônio, que pode ser mobilizada rapidamente à medida de que se rompa a ligação do hormônio com a proteína.
Os estrogênios têm grande afinidade pela globulina ligante de esteroides sexuais (SHBG), sintetizada no fígado pelo estímulo dos estrogênios e inibida pelos androgênios. 
A progesterona tem mais afinidade pela transcortina ou proteína ligante de cortisol (CBG). 
A proporção entre a fração livre e a ligada dos estrogênios não tem variação significativa durante o ciclo menstrual, mas modifica-se no decurso da gestação devido à elevação da síntese de SHBG estimulada pelos estrogênios. A disponibilidade maior de SHBG aumenta a fração ligada. A proporção também se altera após a menopausa ou em distúrbios ovarianos em que se verifica aumento da secreção de androgênios. A síntese de SHBG também pode crescer no hipertireoidismo ou diminuir por ação de insulina, GH, IGF-I e progesterona. Há uma relação inversa entre SHBG e peso corporal, e na obesidade pode ocorrer alteração significativa da fração livre de esteroides sexuais. A elevação de SHBG pode ser indicação de um quadro de resistência à insulina (hiperinsulinêmia) e a diminuição, indicação de diabetes tipo 2.
	Aumenta SHBG
	Diminui SHBG
	Estrogênios (gravidez)
	Andrógenos (distúrbios ovarianos e menopausa)
	Hipertireoidismo 
	Insulina, GH, IGF-1
	
	Progesterona 
	
	Obesidade
· Efeitos fisiológicos
• Útero
No início da fase folicular ovariana, as quantidades crescentes de estrogênios aumentam a síntese proteica, a musculatura uterina (miométrio) e a proliferação das células do estroma e da camada epitelial; isso faz com que o endométrio se regenere rapidamente. Sob a ação dos estrogênios, a partir da parte remanescente da camada basal se desenvolvem glândulas endometriais e novos vasos sanguíneos. Há também aumento da retenção de água e eletrólitos, que tornam o órgão edemaciado. 
Assim, no decorrer da fase folicular o endométrio torna-se cada vez mais espesso (3 a 5 mm), ondulado, hiperemiado e edemaciado. 
Os estrogênios elevam a contratilidade e a excitabilidade do miométrio (pelo menos em parte, pelo crescimento da expressão de receptores para ocitocina) e induzem a expressão de receptores para progesterona. 
No colo uterino, os estrogênios promovem relaxamento muscular causando sua abertura, tornam o epitélio secretor e aumentam o volume de muco imediatamente antes e depois da ovulação; todas essas ações facilitam a penetração dos espermatozoides. 
Na fase secretora, grandes quantidades de estrogênios e progesterona são secretadas após a ovulação. Os estrogênios promovem crescimento adicional do endométrio, de modo que na metade da fase secretora o endométrio atinge 5 a 6 mm de espessura. 
A progesterona estimula a atividade das glândulas endometriais, que passam a produzir uma secreção rica em proteínas, aminoácidos e açúcares; esta secreção, denominada "leite uterino': tem a função de nutrir o embrião. A progesterona também promove o desenvolvimento das artérias espiraladas, tornando-as bastante tortuosas e provocando aumento da irrigação endometrial. Além disso, ela diminui a contratilidade e a excitabilidade do miométrio, pelo menos em parte, pela redução dos receptores para ocitocina, além de tornar o colo uterino mais firme, fechando-o e com secreção reduzida, dificultando a penetração de espermatozoides. 
Todas essas alterações resultam em um endométrio altamente secretor e irrigado, adequado para a implantação do ovo, que ocorre cerca de 7 a 9 dias após a ovulação, bem como para a nutrição do embrião. 
• Tubas
Os estrogênios causam proliferação do tecido glandular e do revestimento epitelial, elevam o número de células e de cílios do revestimento epitelial, promovem o movimento ciliar em direção ao útero e aumentam as atividades secretora e contrátil muscular da tuba. 
Após a ovulação, a progesterona provoca diminuição na quantidade de células de revestimento, no número e na atuação dos cí lios, assim como na atividade secretora,de maneira que o volume, além das quantidades de açúcar e proteína do líquido são diminuídos. Mais ainda, a progesterona reduz a atividade contrátil muscular da tuba. 
Altas doses de estrogênios podem impedir a gestação por expulsar prematuramente da tuba um óvulo recém­fertilizado; ou então, a administração de elevadas doses de estradiol, imediatamente antes da concepção, pode impedir a passagem do concepto ao útero, devido ao aumento da contração muscular. 
A progesterona em grandes dosagens, como se utiliza na "pílula do dia seguinte': pode impedir a gestação por diminuir os batimentos ciliares e a atividade contrátil, dificultando assim o encontro dos gametas
• Vagina
Na infância, assim como depois da menopausa, há somente as camadas de células basais e parabasais. Na puberdade e na fase folicular, os estrogênios aumentam a atividade mitótica do epitélio colunar, induzindo proliferação, o que resulta em elevação do número de camadas do epitélio vaginal e, portanto, do espessamento da mucosa vaginal. As células mais superficiais ficam com o núcleo picnótico, queratinizam-se, tornam-se acidófilas e descamam individualmente. Além disso, os estrogênios induzem aumento na produção de glicogênio pelas células epiteliais, o qual é fermentado em ácido láctico pela flora bacteriana vaginal, pro­ vocando um pH vaginal ácido. Todas estas ações estrogênicas conferem mais resistência a traumatismos e infecções, o que explica a maior incidência de infecções na infância e na puberdade. 
Sob ação da progesterona, as células do epitélio vaginal tornam-se basófilas, apresentam bordas dobradas (células naviculadas) e descamam em blocos. 
Assim:1) a presença de células superficiais denota ação estrogênica, 2) as células intermediárias predominam sob altas concentrações estrogênicas (gestação ou fase lútea média) e 3) a presença de células basais ou parabasais indica concentrações estrogênicas baixas (menopausa ou no período pré-puberal).
• Muco cervical
O muco cervical é produzido pelas glândulas do colo uterino, sendo composto por 92 a 98% de água, sais, açúcares, polissacarídios, proteínas e glicoproteínas. Tem pH alcalino e funciona como uma barreira para impedir o acesso de microrganismos e regular o acesso de espermatozoides da vagina para o útero. 
Os estrogênios estimulam a produção de quantidade abundante de muco fluido, liso, transparente e com poucas células. Na fase periovulatória, quando as concentrações plasmáticas de estrogênios são máximas, pode-se distender entre duas lâminas uma amostra do muco em mais de 10 cm, sem que o fio formado pelo muco se rompa. O muco fluido é importante para facilitar o coito e a penetração dos espermatozoides, propiciando seu acesso às tubas. 
Na fase lútea ovariana (fase secretória uterina), quando predominam as ações da progesterona, o muco cervical é secretado em menor quantidade (20 a 60 mg/dia), tornando-se espesso, turvo, granulado, viscoso e celular. Este tipo de muco dificulta a movimentação dos espermatozoides em direção às tubas uterinas. 
A administração contínua de progesterona, pílula do dia seguinte, ou o uso de cápsulas uterinas com liberação local de progesterona, impede a penetração dos espermatozoides mesmo durante o período ovulatório, quando as concentrações de estrogênios são altas.
• Glândulas mamárias 
Sob ação dos estrogênios, as mamas ficam maiores por aumento do estroma, crescimento dos duetos e deposição de gordura. Além disso, os estrogênios aumentam a pigmentação da aréola em torno do mamilo e induzem a expressão de receptores para progesterona. 
A progesterona aumenta a arborização e o comprimento dos duetos, acelera o desenvolvimento dos alvéolos e causa retenção de líquido edemaciando as mamas. 
Na fase lútea do ciclo menstrual, as glândulas atingem seu tamanho máximo, o que justifica a mastalgia referida pelas mulheres no período pré-menstrual.
• Temperatura corporal
Após a ovulação, a progesterona eleva a temperatura corporal em torno de 0,5 a 0,6ºC e a mantém aumentada durante toda a fase lútea do ciclo menstrual. É provável que isso esteja relacionado com a alteração do ponto de ajuste (set point) dos circuitos hipotalâmicos termorreguladores.
Alterações no controle da temperatura também ocorrem durante a menopausa, quando cerca de 75% das mulheres apresentam ondas de calor (ou fogachos, episódios de elevação de temperatura central), seguidas de vasodilatação periférica reflexa e sudorese (que leva à perda de aproximadamente 0,2ºC). Em mais de 90% dos casos, esses sintomas são revertidos com estrogenioterapia. Os episódios de fogacho são imediatamente seguidos por liberação de LH, que parece ocorrer secundariamente ao aumento da liberação de GnRH. Assim, ambos os esteroides sexuais parecem atuar em neurônios hipotalâmicos que regulam a temperatura corporal.
• Tecido ósseo
Durante a puberdade, os estrogênios atuam nas cartilagens epifisárias dos ossos longos, inicialmente acelerando o cresci­ mento linear e, em seguida, promovendo o fechamento dessas cartilagens. Neste período de crescimento, eles constituem o fator mais importante para estimular a maturação de condrócitos e de osteoblastos e a subsequente fusão das cartilagens epifisárias. Agem primariamente por inibição da ressorção óssea e não por aumento da formação de osso
- antagonizam a ação do paratormônio no tecido ósseo, o qual estimula a reabssorção óssea; 
- inibem a síntese de IL-6, a qual eleva a atividade osteoclástica e, portanto, a reabssorção de osso;
- indiretamente aumentam a formação óssea pela estimulação da síntese de fatores de crescimento (TGF-β), que são importantes para fazer crescer a atividade osteoblástica e a densidade óssea. 
Assim, os estrogênios protegem o organismo feminino no processo contínuo de remodelação óssea. A deficiência estrogênica, no climatério e depois da menopausa, altera essa modulação protetora do tecido ósseo, aumentando a perda óssea; facilitando o estabelecimento de osteoporose. 
Adicionalmente, no rim, os estrogênios parecem facilitar a ação do paratormônio, causando maior produção de vitamina D (l,2S(OH)2D3), a qual eleva a absorção intestinal de cálcio.
• Sistema cardiovascular
Receptores para estradiol são expressos em células endoteliais dos vasos sanguíneos. Ele induz aumento de óxido nítrico e provocam vasodilatação. Além disso, causam alterações no metabolismo de lipídios que diminuem os riscos de alterações vasculares. 
Os estrogênios modificam a permeabilidade vascular, facilitando a transferência de líquido para o interstício (ação edemaciante), reduzindo o volume plasmático, o que induz retenção de água e de sódio. Essa ação edemaciante pode ser observada durante o ciclo menstrual, a gestação e o uso de pílulas anticoncepcionais. Além disso, aumentam o fluxo sanguíneo, reduzem a fragilidade capilar e diminuem a concentração de endotelina, um potente vasoconstritor. 
Após a menopausa ou a ooforectomia (extirpação do ovário), observa-se maior gravidade da aterosclerose. Por outro lado, estudo mais recente em mulheres menopausadas com doença cardiovascular já estabelecida, submetidas à reposição hormonal pela combinação de estrogênios e progesterona, mostrou crescimento do número de eventos tromboembólicos. 
• Sistema nervoso central
Sabe-se que os esteroides sexuais não são produzidos apenas nos ovários e no tecido adiposo, mas também no cérebro, onde agem em receptores específicos também expressos aí. Eles são responsáveis pela diferenciação do cérebro, modulam funções motoras, sensibilidade à dor e diversas funções cognitivas. 
Na mulher, os períodos de transição biológica (puberdade, regressão pré-menstrual do corpo lúteo, gestação/pós-parto, climatério/menopausa) se caracterizam por significativas alterações da secreção e da atividade de hormônios esteroides sexuais, principalmente estrogênios. Isso gera situações de vulnerabilidade para alterações de atividade nervosa e expressões comportamentais, além de, até mesmo, distúrbios psíquicos. 
Os estrogênios afetam os sistemas colinérgicos, serotoninérgicos,noradrenérgicos e dopaminérgicos, os quais afetam o humor. A variação na secreção dos estrogênios parece ser responsável, pelo menos em parte, pelos distúrbios de humor que caracterizam a TPM, pois a supressão da atividade ovariana (como durante o uso de contraceptivos orais) reduz as alterações de humor. Os estrogênios têm ação antidepressiva, além de afetarem a resposta a drogas antidepressivas. 
A progesterona apresenta efeitos ansiolítico e tranquilizante; a regressão do corpo lúteo reduz estes efeitos, promovendo ansiedade e excitabilidade durante o período de TPM. 
A falta de estrogênios tem sido relacionada com o estabelecimento de quadros depressivos, manifestação de sintomas psicóticos, prevalência maior da doença de Alzheimer (depois da menopausa) e manifestação de esquizofrenia. Essas alterações e manifestações têm sido mencionadas com a ação do estrogênio na atividade de vários sistemas de neurotransmissão, no controle do fluxo sanguíneo cerebral e do metabolismo de glicose. A terapia de reposição hormonal em mulheres na menopausa tem demonstrado eficácia em diminuir entre 30 e 40% a incidência da doença de Alzheimer e de retardar sua instalação em mulheres com predisposição a desenvolvê-la. No entanto, o tratamento com estrogênios não é efetivo naquelas cuja doença já esteja estabelecida. 
Muitas das ações centrais dos estrogênios diferem qualitativa e quantitativamente entre os sexos, o que pode explicar as distinções observadas entre os sexos na incidência de psicopatologias, como, por exemplo, o fato de síndromes depressivas serem mais comuns em mulheres que em homens e, por outro lado, o abuso de drogas e comportamentos antissociais serem mais prevalentes em homens; ainda, podem explicar o fato de geralmente as mulheres apresentarem menor sensibilidade à dor que os homens. 
A progesterona em altas doses tem efeitos anestésicos; ela também dispõe de ação anticonvulsivante, enquanto os estrogênios são pró-convulsivantes. Sabe-se que convulsões epilépticas variam em função d ciclo menstrual, e a maior frequência de episódios de convulsões ocorre nos períodos de menor razão progesterona/estrogênios. Estes dados contraindicam, fortemente, o uso de estrogênios em pacientes com histórico de crises convulsivas.
Os estrogênios melhoram funções cognitivas (memória e aprendizado), motoras e sensoriais (olfação, audição e visão, importantes no período de acasalamento, na maioria dos animais). Em ratas, os estrogênios aumentam a arborização dendrítica e o número de espinhas dendríticas em neurônios piramidais hipocampais, especializados em receber aferências excitatórias importantes para o aprendizado e a memória.
Os estrogênios também influenciam na organização de células gliais ao redor de corpos celulares e de terminais de neurônios GnRH; além disso, atuam nas características estruturais da eminência mediana, de modo a aproximar os terminais de neurônios GnRH ao sistema vascular do plexo primário, o que contribui para maior eficiência da descarga de GnRH.
• Metabolismo dos lipídios
Os estrogênios aumentam a deposição de gorduras, principalmente na região dos quadris e das mamas. Esses hormônios promovem a elevação de lipoproteínas de densidade alta (HDL) e de triglicerídios, diminuição do colesterol e, ligeiramente, de lipoproteínas de densidade baixa (LDL). Estas ações metabólicas protegem o organismo contra a arteriosclerose.
• Metabolismo proteico
Os estrogênios estimulam a síntese de várias proteínas, entre as quais as transportadoras de hormônios sintetizadas pelo fígado (SHBG, CBG e TBG). Os estrogênios são levemente anabólicos e reduzem o apetite, enquanto a progesterona é fracamente catabólica.
• Rins
A proge.sterona compete pelos receptores para aldosterona nos túbulos renais, diminuindo a reabsorção de sódio que, em determinadas situações, como na gestação, pode induzir aumento da secreção de aldosterona e de angiotensinogênio.
• Respiração
A progesterona aumenta a resposta ventilatória ao C02. Na gestação e na fase lútea do ciclo menstrual, há redução da pC02 arterial e alveolar.
• Coagulação sanguínea 
Os estrogênios aumentam a disponibilidade de plasminogênio e de fatores de coagulação II, VII, IX e X; adicionalmente, provocam diminuição da antiprotrombina e da adesão plaquetária.
· Regulação
A síntese dos esteroides ovarianos ocorre de maneira coordenada e envolve obrigatoriamente as células granulares e tacais. Na fase folicular, por volta do 5º ao 7º dia, acontece a síntese de estrogênios e de receptores para FSH nas células da granular e de receptores para LH nas células tecais internas. Isso é essencial para o crescimento adicional do folículo. Além disso, o aumento dos receptores para FSH confere ao folículo a capacidade de manter resposta a este hormônio à medida que suas concentrações caem. 
Sob a influência o LH, as células da teca interna começam a produzir androgênios (testosterona e androstenediona). Uma vez que a camada granular é avascular, os andrógenos produzidos na teca difundem-se para as células granulares, nas quais o FSH induz a síntese de aromatase, que converte os androgênios em estrogênios. A elevação do número de receptores para o FSH e de sua ação na granular amplifica ainda mais o crescimento do folículo, a atividade da aromatase e a produção de estrogênios → feedback positivo. As concentrações de progesterona e androgênios permanecem baixas pois estes são convertidos em estrogênios. 
Com o crescimento exponencial do folículo a secreção de estrogênios se elevar de modo mais acelerado na segunda metade desta fase. Neste período (fase folicular tardia) um dos folículos atinge a condição de dominância, cuja principal característica é a atividade aumentada da aromatase e, portanto, maior capacidade de produzir estrogênios quando comparado aos folículos antrais menores. Esta característica dos folículos dominantes parece ser determinada por um aumento mais acentuado da vascularização, permitindo que ele tenha acesso a maiores quantidades de gonadotrofinas.
No final da fase folicular, de 2 a 3 dias antes do pico pré­ovulatório de LH e durante o pico de estrogênios, as células da granular do folículo ovulatório passam a sintetizar recep­ tores para LH por ação do FSH e dos estrogênios. O LH ativa a adenilciclase, promovendo a formação de AMPc a partir do ATP, e desencadeia uma série de reações que induzem a síntese da enzima scc, e, portanto, de esteroides a partir do colesterol. Devido a essas células apresentarem baixa atividade da enzima 17,20-liase (que converte a 17a-hidroxiprogesterona em androstenediona), passam a produzir quantidades aumentadas de progesterona e de 17a-hidroxiprogesterona, além de manterem a conversão dos androgênios provenientes da teca em estrogênios. A concentração plasmática destes progestágenos aumenta mais rapidamente nas 12h que precedem o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas. 
No período pré-ovulatório, além da síntese de receptores para o LH nas células granulares, o fato de a camada de células da granular, que era avascular, passar a ser invadida por vasos proveniente da teca contribui também para o aumento da síntese de progestágenos. Esta neovascularização da camada granular resulta em maior exposição às gonadotrofinas e em crescimento do aporte do substrato (colesterol) para a síntese de esteroides, o que constitui um fator decisivo para o aumento agudo da secreção de progestágenos na fase pré-ovulatória. 
À medida que iniciam a produção de progesterona, as células granulares começam a perder seus receptores para FSH e para os estrogênios, o que resulta em menor produção de estrogênios que de progesterona. Assim, a fase ovulatória é caracterizada por concentrações plasmáticas elevadas de estrogênios e pelo início do aumento da secreção de progesterona (e de 17a-hidroxiprogesterona), que coincide com o início da queda do pico de estrogênios. Nesse período, há também um crescimento, de menor magnitude, das concentrações plasmáticas de testosterona e de androstenediona.
A elevação da produção de estrogêniose progesterona no final da fase folicular induz os picos pré-ovulatórios de LH (de grande magnitude) e de FSH (de menor magnitude). O aumento agudo de LH induz uma grande elevação da produção do líquido antral no folículo dominante, acelerando seu crescimento e culminando com a ruptura da parede folicular e a expulsão do oócito. 
Na fase lútea, as células granulares luteinizadas produzem grande quantidade de progestágenos, principalmente progesterona, embora quantidades significantes de 17a-hidroxiprogesterona sejam secretadas. Essas células produzem também estrogênios, em menor intensidade, principalmente o 17β­ estradiol. Portanto, esta fase é caracterizada por grande pico de progesterona e um pico menor de estrogênios. As células da teca interna luteinizadas geram progesterona e androgênios (androstenediona e testosterona). 
Além dos esteroides sexuais, o corpo lúteo secreta também inibina e ocitocina. 
As concentrações plasmáticas de LH e FSH diminuem após os picos pré-ovulatórios e permanecem baixas até o final da fase lútea, quando ocorre um outro aumento de FSH. A formação do corpo lúteo é inteiramente dependente do pico pré-ovulatório de LH; adicionalmente, embora os fatores que asseguram a sua manutenção ainda não estejam bem estabelecidos, sabe-se que concentrações basais de LH são importantes e suficientes para manter a função lútea.
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIO
Hipotálamo – GnRH (hormônio liberador de gonadotropinas)
Hipófise – FSH (hormônio folículo estimulante) e LH (hormônio luteinizante)
Ovário – estrogênio e progesterona
Em humanos, os neurônios produtores de GnRH concentram-se no núcleo arqueado, e estão presentes também na área pré-óptica medial. Esses neurônios projetam-se para a eminência mediana, onde são secretados no plexo primário do sistema porta hipofisário e alcançam os gonadotrofos (hipotálamo) por meio dos vasos porta. 
A secreção de GnRH, LH e FSH ocorre de maneira pulsátil após a puberdade. Isso mantém a sensibilidade dos gonadotrofos ao GnRH, assegurando a secreção de gonadotrofinas. A exposição dos gonadotrofos a frequência muito alta de pulsos de GnRH e concentrações elevadas e constantes de GnRH inibem a expressão de receptores de GnRH nos gonadotrofos (down-regulation), dessensibilizando o sistema. 
• Hipótese do “gerador de pulsos de GnRH”
Os neurônios deste gerador de pulsos disparam sincronicamente, resultando na secreção de pulsos de GnRH nos vasos portais. Esse mecanismo parece contar com neurônios que funcionam como marca-passo, cuja atividade elétrica rítmica é seguida, de maneira sincronizada, pelos demais neurônios GnRH.
Estimuladores da secreção de GnRH: glutamato, norepinefrina, kisspeptina, neuropeptídeo Y (NPY)
Inibidores da secreção de GnRH: opioides, dopamina, GABA.
Estrogênios e progesterona diminuem a frequência e/ou amplitude dos pulsos de GnRH, na fase lútea. 
• Retroalimentação negativa
Ocorre na maior parte do ciclo reprodutivo e mantém baixas concentrações de gonadotrofinas.
Durante toda a fase lútea e a maior parte da fase folicular, os estrogênios (em pequenas quantidades) e progesterona inibem a síntese e a liberação do GnRH e de gonadotrofinas. Esses hormônios atuam na adeno-hipófise, alterando a síntese de receptores para os estrogênios e para o GnRH, a fim de inibir a liberação de LH induzida pelo GnRH. 
O local mais importante da inibição parece ser o hipotálamo, diminuindo a frequência e/ou amplitude dos pulsos de GnRH.
- inibe a secreção de GnRH diretamente nos neurônios GnRH
- estimula neurônios que produzem neurotransmissores inibitórios para a secreção de GnRH (dopamina, GABA) - indireto
- modifica a interação anatômica dos neurônios GnRH com as células gliais que os envolvem, a fim de diminuir os contatos sinápticos destes neurônios com outros que modulam sua atividade. 
A inibina, secretada pelas células da granulosa do corpo lúteo e pelas células de Sertoli nos testículos, inibe a secreção de FSH e LH (em menor extensão). 
• Retroalimentação positiva
Acontece no período pré-ovulatório, quando estrógenos, seguidos da progesterona, promovem aumento agudo da secreção de gonadotrofinas que induz a ovulação. 
No final da fase folicular e na fase ovulatória, a elevação gradual e depois aguda da secreção de estrogênios (que acontece durante o crescimento dos folículos antrais e ovulatórios) estimula a hipófise a proliferação de gonadotrofos e a síntese de LH e de receptores para GnRH e estrogênios. Além disso, os estrogênios aumentam a síntese de GnRH. 
Neste período, há diminuição da degradação destes hormônios, o crescimento da síntese de LH e GnRH não é acompanhado por aumento da liberação destes hormônios, permanecendo suas concentrações plasmáticas baixas até o final da fase folicular. Consequentemente, há uma elevação nos estoques intracelulares destes hormônios, o que permite que grandes quantidades sejam liberadas agudamente no momento do pico pré-ovulatório. 
Os estrogênios e o próprio GnRH aumentam a síntese de receptores do GnRH (self-priming). 
Se as concentrações de estrogênios forem altas por pelo menos 36h, como acontece no período pré-ovulatório, o efeito inibitório é substituído pelo excitatório, o que induz um aumento de síntese e liberação de gonadotrofinas → pico ovulatório.
Embora o pico de gonadotrofinas possa ser induzido apenas pelo estradiol, o aumento nas concentrações plasmáticas de progesterona após a pré-exposição aos estrogênios é imprescindível para que o pico pré-ovulatório ocorra na magnitude e no tempo necessário para promover a ovulação. Para a ação de progesterona, a exposição prévia aos estrogênios é necessária, visto que os estrogênios são os principais indutores da síntese de receptores para progesterona. 
No final da fase folicular (fase ovulatória), quando as concentrações de estrogênios são altas, o folículo dominante passa a expressar receptores para LH e a sintetizar progesterona. Neste período, considerado como “período crítico”, há um aumento adicional e rápido de síntese de GnRH e LH, e os picos pré-ovulatórios destes hormônios são iniciados. Assim o folículo dominante, quando já em condições de ovular, sinaliza o momento de início do pico de GnRH por meio da secreção aguda de progesterona. 
A progesterona secretada no final da fase folicular também pode ter origem adrenal e glial. A progesterona parece estimular neurônios que liberam neurotransmissores estimuladores da secreção de GnRH (glutamato, norepinefrina, kisspeptina, neuropeptídeo Y (NPY)).
Apesar de o aumento da secreção de progesterona pelo folículo na fase ovulatória ser importante integrante do mecanismo de retroalimentação positiva, o aumento adicional que acontece após o pico pré-ovulatório e na fase lútea é responsável, juntamente com os estrogênios, pela retroalimentação negativa que se dá naquele período e, portanto, por manter as concentrações de gonadotrofinas baixas durante esta fase. Isso ocorre por diminuição da frequência e da amplitude de pulsos de GnRH e de LH.
• Resumo
Na fase lútea, após a ovulação, o corpo lúteo secreta grande quantidade de estrogênios, progesterona e inibina, o que faz um feedback negativo na hipófise anterior e hipotálamo, suprimindo a secreção de FSH e LH
Quando o corpo lúteo regride, cerca de 3 dias antes da menstruação, ocorre a diminuição da concentração de estrogênios, progesterona e inibina, tirando o feedback negativo do hipotálamo e da hipófise. Isso faz com que a secreção hipofisária de FSH volte a aumentar carca de 1 dia antes da menstruação. 
Após alguns dias do início da menstruação a secreção de LH aumenta ligeiramente. Esses hormônios iniciam o crescimento de novos folículos, atingindo um pico de secreção de estrogênios em torno de 12,5 a 13 dias depois do início do novo ciclo. 
Durante os primeiros 11 a 12 dias do crescimento folicular a secreção hipofisária de FSH e LH cai devido ao feedback negativo dos estrogênios. Em seguida ocorre o aumento súbito da secreção de LH e de FSH (pico pré-ovulatório), devido as concentrações altas de estrogênios durante mais de36h, então ocorre a ovulação. 
Sistema reprodutor feminino
CICLO OVARIANO
 
Período entre duas ovulações sucessivas.
 
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Folículo primário
 
A primeira etapa do desenvolvimento folicular é a transformação 
do folículo primordial em 
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-
 
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produzida pelas células da granular que adere ao oócito envolven-
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Folículo secundário
 
Ocorre a proliferação das células granulares, formando várias 
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Na teca ocorre um processo de angiogênese para promover o 
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antrais 
Sistema reprodutor feminino
CICLO OVARIANO 
Período entre duas ovulações sucessivas. 
? Fase folicular 
Período pré-ovulatório que dura de 9 a 23 dias. Ocorre o desen-
volvimento final do folículo ovariano e predominam as ações dos 
estrógenos e preparo do trato genital feminino para o transpor-
te de gametas e fertilização. 
Entre a 6ª e a 8ª semanas de gestação, inicia-se um processo 
acelerado de divisão mitótica das células germinativas primordiais 
do feto originando as oogônias, que atingem um número máximo 
de 6 a 7 milhões ao redor da 20ª semana. Paralelamente, a 
partir da 11 ª à 12ª semanas, começa a divisão meiótica das 
oogônias, interrompida em prófase, originando os oócitos cujo 
número máximo, em torno de 5 milhões, é atingido ao redor da 
24ª semana. Estes oócitos ficam quiescentes em prófase até o 
momento da ovulação. Eles vão sendo envolvidos por uma camada 
de células fusiformes do estroma (células pré-granulares). Exter-
namente a isso há a lâmina basal, formando o FOLÍCULO PRI-
MORDIAL. 
 
Obs: O processo de crescimento e de atresia folicular é contínuo 
desde a infância até a menopausa, não sendo interrompido por 
gestação, ovulação ou períodos anovulatórios. Assim, mesmo a 
mulher que tome contraceptivo oral por longos períodos ou tenha 
várias gestações continua perdendo seus oócitos e atingirá a 
menopausa na mesma época que mulheres nulíparas (que nunca 
pariram) ou que não fizeram uso de contraceptivos. 
Quando uma criança nasce, cada óvulo é circundado por uma 
única camada de células da granulosa ? folículo primordial. Du-
rante a infância as células da granulosa oferecem nutrição para 
o óvulo e secretam um fator inibidor da maturação do oócito, que 
mantém o óvulo parado no seu estado primordial (prófase). Quan-
do o FSH e o LH começam a ser secretados em quantidades 
significativas, os ovários e folículos em seu interior começam a 
crescer. 
Durante os primeiros dias do ciclo menstrual as concentrações 
de FSH e LH aumentam de leve a moderadamente. O aumento do 
FSH é ligeiramente maior e precede o de LH em alguns dias. Esses 
hormônios, principalmente o FHS, causam o crescimento acelera-
do de 6 a 12 folículos primários por mês. 
• Folículo primário 
A primeira etapa do desenvolvimento folicular é a transformação 
do folículo primordial em folículo primário: 
- aumento do tamanho do oócito 
- formação da zona pelúcida: camada de mucopolissacarídeos 
produzida pelas células da granular que adere ao oócito envolven-
do-o. as células granulares fazem junções gap através da zona 
pelúcida para manter o contato com o oócito. 
- alterações do formato das células pré-granulares fusiformes 
para cuboides, sendo mantidas ainda em uma única camada em 
volta do oócito. 
 
 
• Folículo secundário 
Ocorre a proliferação das células granulares, formando várias 
camadas com junções gap e líquido entre elas. Células mesenqui-
mais e estromais, de forma alongada, dispõem-se ao redor de 
toda a lâmina basal  camada tecal. 
- teca interna: células epitelioides semelhantes as da granulosa 
capazes de secretar hormônios sexuais esteroides (progesterona 
e estrogênio). 
- teca externa: cápsula de tecido conjuntivo muito vascular. 
Na teca ocorre um processo de angiogênese para promover o 
suprimento sanguíneo do folículo. A camada de células granulares 
se mantém avascular, sendo suprida por substâncias que se 
difundem da camada tecal. 
Os folículos secundários maduros são chamados de folículos pré-
antrais de primeira ordem. Cada conjunto de folículos pré-antrais