15 Imunologia anti tumoral SF

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Imunidade anti-tumoral 
Sarah Falcão 
Universidade de Brasília 
Disciplina: Imunologia Médica 
Definições 
Literalmente quer dizer “novo crescimento” - 
NEOPLASMA 
TUMOR: originalmente vem da inflamação aguda 
(intumescimento= inchaço) 
ONCOLOGIA: do grego oncos = tumor ; estudo de 
tumores ou neoplasmas 
CÂNCER: termo utilizado para neoplasias malignas 
(Latim- caranguejo) 
*PERSISTE da mesma maneira mesmo após o término do 
estímulo original que causou seu surgimento 
Vigilância imunológica 
 Conceito proposto por Macfarlane Burnet (1950). 
 SI reconhece e destrói clones de células 
transformadas antes que tornem-se tumores ou 
depois de já formados. 
 Importância da vigilância imunológica foi controversa. 
 SI inato e adaptativo reagem contra tumores para 
controlar tumores. 
Goldsby et al. Kuby Immunology, 6th edition, 2006 
Evolução do tumor 
Espalham-se 
para a lâmina 
basal 
subjacente. 
Biologia do crescimento tumoral 
Invasão e Metástase 
A célula tumoral sendo do 
próprio organismo induz 
resposta imune? 
Figure 17-1 Lymphocytic inflammation associated with certain tumors. A, Medullary breast carcinoma. B, Malignant melanoma. Red arrows indicate malignant cells. 
Yellow arrows indicate lymphocyte-rich inflammatory infiltrates. 
Células malignas 
Infiltrado inflamatório linfocítico 
Linfócitos infiltrados em alguns melanomas e carcinomas do cólon e cancer de mama 
= prognóstico melhor. 
Tumores estimulam respostas 
imunes adaptativas 
Especificidade e memória. 
Linfócitos T sendo as células 
mais importantes no controle 
de tumores. 
Aspectos Gerais - Resposta Imune 
 Há expressão de antígenos que são reconhecidos 
como estranhos pelo SI do indivíduo com a 
neoplasia. 
 A resposta imune geralmente é ineficiente na 
prevenção do crescimento neoplásico. 
 O SI pode ser ativado por estímulos externos que 
eficientemente eliminam neoplasias. 
Identificação de antígenos tumorais 
Identificação de antígenos tumorais 
E qual a importância de 
identificar os antígenos 
tumorais? 
E qual a importância de 
identificar os antígenos 
tumorais? 
Alvos potenciais para imunoterapia ou marcadores 
para diagnóstico clínico. 
Características dos antígenos tumorais 
 Antígenos tumor - específico: expresso apenas 
em células tumorais, ausentes em células 
normais. 
 
 Antígenos associados à tumores: também são 
expressos em células normais (expressão 
aberrante ou desregulada). 
 
 
Antígenos: produto de genes mutados 
Oncogenes 
 Muitas células tumorais expressam genes cujos 
produtos são necessários para a transformação 
maligna ou para manutenção do fenótipo maligno. 
 
 Ocorrem devido mutações pontuais, deleções, 
translocações cromossômicas ou inserções de 
genes virais. 
 
 Mesmo que a mutação não contribua para o fenótipo 
maligno, elas podem codificar proteínas anormais 
que são reconhecidas pelo SI. 
 
Produtos de genes mutados 
Produto do oncogene 
Produtos de genes mutados 
Produto do oncogene 
Processamento do antígeno 
Produtos de genes mutados 
MHC classe I 
Processamento do antígeno 
Produto do oncogene 
Produtos de genes mutados 
APC 
Célula tumoral morta 
Produtos de genes mutados 
APC 
Produtos de genes mutados 
APC Processamento do antígeno 
Produtos de genes mutados 
MHC classe II 
APC Processamento do antígeno 
Apresentação de antígeno tumoral 
Genes mutados aleatoriamente 
 Antígenos tumorais produzidos por genes 
mutados aleatoriamente cujos produtos não 
estão relacionados ao fenótipo maligno. 
Antígenos: proteínas mutadas 
Antígenos: proteínas celulares 
anormalmente expressadas 
Melanomas 
 Tirosinase: enzima envolvida na biossíntese de 
melanina, expressa apenas em melanócitos 
normais e em melanomas. 
 Tirosinase é produzida em poucas células e em 
quantidades pequenas em células normais e 
não provocam tolerância. 
 No melanoma a produção de tirosinase é alta, 
seus peptídeos são reconhecidos por CD8+ e 
CD4+, ativando RI. 
 
Antígenos de vírus oncogênicos 
Antígenos de vírus oncogênicos 
 Um mesmo vírus induz mesma mutação 
gênica, portanto antígenos tumorais são 
compartilhadas pelos tumores que foram 
induzidos pelos mesmo vírus. 
 O SI pode desempenhar resposta contra 
tumores induzidos por vírus pois reconhecem e 
destroem as células infectadas pro vírus. 
Antígenos oncofetais 
Antígenos oncofetais 
 Posteriormente, descobriu-se que há também 
expressão em adultos e não está limitada 
apenas a tumores. 
 
 Presentes em grandes quantidades em 
tumores. 
Antígenos glicolipídicos e 
glicoprotéicos alterados 
 Níveis mais altos do que o normal de 
glicoprotéinas e glicolipídeos de superfície dos 
tumores humanos. 
 
 Ou as glicoproteínas e glicolipídeos 
apresentam formas anormais. 
Antígenos de diferenciação tecido-
específicos 
 Moléculas presentes em células de linhagem 
ou estágios particulares de diferenciação são 
expressos em tumores. 
Respostas imunológicas 
contra tumores 
 Células NK 
 
 Eliminam várias células tumorais, especialmente 
aquela com redução na expressão de MHC de 
classe I e que escapam da lise por CTLs. 
Resposta Imune Inata 
 
 Macrófagos 
 
 Papel demonstrado in vitro 
 Ativação via IFN-
 Liberação de enzimas lisossômicas. 
 Secreção TNF (trombose nos vasos sanguíneos 
do tumor). 
 Produção de reativos de oxigênio e de óxido 
nítrico 
 Secreção de TNF. 
 M1 x M2 (progressão do tumor, TGF-b) 
 
Resposta Imune Inata 
Resposta Imune Adaptativa 
 Linfócitos T 
 
 Mecanismo principal: lise por CD8+ CTLs. 
 
 Por que CD8+? 
 
Reconhecimento por CTLs 
“Cross-priming” 
Reconhecimento de 
antígeno mesmo sem co-
estimulação. 
 Anticorpos 
 
 Eliminação de tumores via ativação do 
complemento ou por citotoxidade dependente 
de anticorpos mediada por células. 
 Macrófagos portadores de receptor Fc ou 
células NK medeiam a destruição. 
 Evidências demonstradas apenas in vitro. 
Imunidade Adquirida- Humoral 
 As células tumorais derivam de células do 
hospedeiro. Tendem a ser fracamente imunogênicas. 
Tumores com RI forte são os induzidos por vírus 
oncogênicos (as proteínas virais são antígenos 
estranhos). 
 
 O crescimento e disseminação rápidos do tumor 
podem superar a capacidade do sistema imune de 
controlar eficazmente um tumor (que exige 
eliminação de todas as células malignas). 
 
 Muitos tumores têm mecanismos especializados 
para evadir as respostas imunes do hospedeiro. 
Falhas no controle das células 
tumorais 
Mecanismos de Evasão 
CTLA-4 
Mecanismos de Evasão 
 Antígenos tumorais inacessíveis ao SI por estar 
escondido por moléculas do glicocálice 
(mucopolissacarídeos contendo ácido siálico - 
mais expressas em tumores): mascaramento 
antigênico. 
 
Mecanismos de Evasão 
 Ausência de indução de células T efetoras por 
baixa expressão de moléculas co-
estimuladoras e MHC de classe II → 
 ↓ apresentação cruzada. 
 Expressão de proteínas inibidoras da apoptose. 
 Resistência à perfurina por expressão de 
catepsina B e PI-9. 
 
 
 
Supressão celular da imunidade 
anti-tumoral 
 Macrófagos M2. 
 Células T reguladoras. 
 
 
Representation of immune interactions at the site of the tumor. Effector cells generated inthe draining lymph nodes migrate 
to the tumor (black arrows) and mediate anti-tumor immunity through the secretion of cytokines and cytolytic mechanisms 
(red lightning bolts). T-reg cells suppress effector cell migration, cytokine production, and cytolytic capacity, and 
suppressed cytokine production impacts other immune effectors including macrophages. 
Orentas et al. Seminars in Cancer Biology 2007 
Supressão da imunidade 
anti-tumoral pelas Tregs 
 Extirpação cirúrgica 
 Quimioterapia 
 Radioterapia 
 Imunoterapia 
Possíveis condutas em 
Pacientes com câncer 
Por que vale a pena investir 
nas pesquisas de 
imunoterapia? 
Por que vale a pena investir 
nas pesquisas de 
imunoterapia? 
Respostas imunes a tumores podem ser 
específicas para os antígenos tumorais e não 
irão causar danos às células normais. 
Imunoterapia 
 Estimuladores da resposta imune do 
hospedeiro (imunoterapia ativa): 
 Imunização do indivíduo com células tumorais 
mortas ou antígenos derivados. 
 Células dendríticas dos pacientes + antígenos 
tumorais. 
 Vacinas de DNA (cDNA). 
 
 
Vacinas terapêuticas 
Transfecção de genes de 
coestimuladores e de citocinas 
Transfecção de genes de 
coestimuladores e de citocinas 
Permite ativação das células CD8+ mesmo que o antígeno seja 
desconhecido. 
 
Bloqueio das vias inibidoras 
 Inibição do CTLA-4 – surgimento de doenças 
autoimunes. 
 Bloqueio do PD-L1 – eficaz no aumento da 
morte de tumores em camundongos. Estão 
fazendo testes em humanos. 
 Depleção de Tregs – testes em modelos 
animais. 
Estimulação inespecífica do SI 
 Por meio de injeções de substâncias 
inflamatórias em paciente com tumor – BCG 
(bacilo de Calmette-Guérin) nos locais de 
crescimento tumoral. 
 Ativação de macrófagos pelas micobactérias 
BCG. 
 Usado atualmente no tratamento do câncer de 
bexiga. 
Terapia celular adotiva 
Imunoterapia passiva 
 Anticorpos anti-tumorais 
 
 Opsonização, fagocitose e ativação do 
sistema complemento. 
 
Pontos importantes 
 Expressão de antígenos tumorais 
 Reconhecidos por CTLs – mutantes de oncogenes, proteínas com 
expressão desregulada ou aumentada e produtos de vírus 
oncogênicos 
 Antígenos utilizados no diagnóstico e como alvo de imunoterapia: 
antígenos oncofetais, glicoproteínas e glicolipídios alterados 
 CTLs, NK e macrófagos - resposta imune 
 Evasão: MHC classe I, seleção celular, imunossupressores e 
indução de tolerância 
 Imunoterapia ativa e passiva