Imunologia Tumoral

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SEMINÁRIO IMUNO!GIA TUMORAL 
ANTÍGENOS TUMORAIS 
Antígenos específicos do tumor: são antígenos expressos em células tumorais, mas não em células normais, alguns desses antígenos 
são específi cos de alguns tumores, enquanto que outros são compartilhados entre tumores do mesmo tipo. É mais fácil para o sistema 
imune reconhecer a presença dessas células, porque elas são específi cas dos tumores e que antes não estavam presentes nas células 
normais. Essas macromoléculas que constituem os antígenos específi cos dos tumores podem estar localizadas na superfície das células 
tumorais ou no seu interior. 
Antígenos associados ao tumor: são antígenos que também são expressos em células normais, na maioria dos casos estes antígenos 
são constituintes celulares normais, cuja expressão é desregulada ou aberrante nos tumores. São codifi cados por genes ou em 
concentração anormal (por exemplo uma proteína que é produzida de forma incontrolável), tecido que não deveria estar ali.  
IDENTIFICAÇÃO DOS ANTÍGENOS TUMORAIS 
Foram estabelecidas linhagens clonadas de CTLs reativas ao tumor a partir de pacientes com câncer, que foram utilizadas para identificar 
especificamente os antígenos peptídicos relevantes ou os genes que codificavam esses peptídeos. Estes clones de CTLs podem detectar 
respostas aos peptídeos derivados de um tumor ou respostas as proteínas produzidas pela pelas sequências de DNA complementar do 
tumor. Esta abordagem foi utilizada primeiramente para identificar antígenos de melanoma humano. Esses métodos têm sido utilizados 
para também identificar os antígenos que são reconhecidos por células TCD4+ auxiliares. 
Outro método de identificação de antígenos tumorais que estimulam a resposta imune humoral do paciente é chamado de análise 
sorológica da expressão do DNA complementar recombinante (SEREX). As sequências de DNA complementar derivadas do RNA do tumor 
são transferidas para algumas células para que sejam realizados testes para detectar a ligação das imunoglobulinas séricas do paciente 
com câncer às células transfectadas. Com isso, são obtidas sequências de genes de proteínas alvo de anticorpos e proteínas codificadas 
que estimulam a resposta de anticorpos no paciente.  
Principais classes de antígenos tumorais são: 
• Produtos de genes mutados 
• Proteínas celulares anormalmente expressada 
• Antígenos de vírus oncogênicos 
• Antígenos oncofetais. 
PRODUTOS DE GENES MUTADOS 
Oncogenes e genes supressores de tumor mutados 
Os produtos desses genes são necessários para a transformação maligna ou para manutenção do fenótipo maligno. Eles produzem 
proteínas diferentes das proteínas celulares normais, podendo induzir a respostas imunes. Muitos dos genes, podem ser produzidos por 
mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas ou inserções de genes virais que afetam os proto-oncogenes ou os genes 
supressores de tumor. O proto-oncogene mutado e superexpresso eu chamo de oncogene, ele induz proliferação celular, ativador do ciclo 
celular, encontrado em condições normais, só que quando ele está muito aumentado, ele pode ser problemático, podendo induzir 
respostas imunes. 
Genes mutados aleatoriamente 
Os produtos desses genes não são relacionados com o fenótipo maligno.  Sarcomas induzidos em roedores estabeleceram que diferentes 
tumores, todos induzidos pelo mesmo agente carcinógeno, expressavam diferentes tipos de transplante. Os antígenos tumorais são 
derivados de proteínas próprias mutadas e apresentados na forma de complexos peptídeo-MHC classe I capazes de estimular os CTLs. 
Esses antígenos são extremamente diversos porque os agentes carcinogênicos que induzem os tumores podem mutar aleatoriamente 
qualquer gene do hospedeiro, e a via apresentadora de antígeno do MHC de classe I pode apresentar os peptídeos a partir de qualquer 
proteína citosólica mutada de qualquer tumor. Mais recentemente, o sequenciamento de genes em cânceres humanos comuns revelou 
que muitos tumores carregam um grande número de mutações específicas do tumor, sendo que a maioria envolve genes que não se 
acreditava estarem relacionados ao desenvolvimento e fenótipo maligno do tumor. Proteínas mutadas podem servir como antígenos do 
tumor se puderem ser ligadas a alelos do MHC do indivíduo afetado. 
ANTÍGENO DE VÍRUS ONCOGÊNICOS 
Os produtos de vírus oncogênicos atuam como antígenos tumorais e elicitam respostas de células T específicas que podem servir para 
erradicar tumores induzidos por vírus. 
Os vírus estão implicados no desenvolvimento de vários tumores em seres humanos e animais de experimentação. 
(exemplo) Entre os seres humanos, são exemplos o vírus EpsteinBarr (EBV), que está associado aos linfomas de célula B e ao carcinoma 
nasofaríngeo; e o papilomavírus humano (HPV), que está associado aos carcinomas da cérvice uterina, orofaringe e outros sítios. 
Na maioria desses tumores induzidos por vírus de DNA, os antígenos protéicos codificados pelo vírus são encontrados no núcleo, 
citoplasma ou membrana plasmática das células tumorais. 
Essas proteínas virais endogenamente sintetizadas podem ser 
processadas e apresentadas por moléculas do MHC na superfície da 
célula tumoral. 
(exemplo) Alguns vírus, como os das hepatites B e C, estão 
associados ao câncer, mas não são oncogênicos. Acredita-se que esses 
vírus promovam tumores induzindo reações infl amatórias crônicas em 
que são gerados fatores de crescimento tumorigênicos e outros sinais. 
As células tumorais podem conter antígenos virais, mas isso é 
altamente variável. 
A capacidade da imunidade adaptativa de prevenir o crescimento de 
tumores induzidos por vírus de DNA foi estabelecida por muitas 
observações. 
(exemplo) Exemplifi cando, os linfomas associados ao EBV e os 
cânceres cervicais associados ao HPV surgem com mais frequência em 
indivíduos imunossuprimidos, como os receptores de aloenxertos 
submetidos à terapia imunossupressora e os pacientes com a 
síndrome da imunodefi ciência adquirida (Aids do inglês acquired 
immunodefi ciency syndrome). 
A eficácia da imunidade adaptativa vírus-específica para prevenção de 
tumores pode ser por causa, em grande parte, da prevenção da 
infecção e eliminação de células infectadas antes do desenvolvimento dos cânceres. 
A vacinação para prevenção da infecção por esses vírus também diminui a incidência dos cânceres associados aos vírus. Uma vacina contra 
o HPV diminui a incidência de lesões cervicais pré cancerosas em mulheres vacinadas. 
A vacina é composta por proteínas recombinantes do capsídeo do HPV oriundas das cepas oncogênicas mais comuns de HPV, as quais 
formam partículas semelhantes ao vírus sem o genoma viral. 
A vacinação contra o vírus da hepatite B diminuiu a incidência do câncer hepático associado ao HBV.  
ANTÍGENOS ONCOFETAIS 
Para que o sistema imune reaja contra um tumor, este deve ter antígenos que são reconhecidos como estranhos. Várias alterações na 
expressão de genes ocorrem em células durante a tumorigênese. Tumorigênese leva à expressão de novos antígenos (neo-antígenos) ou à 
alteração nos antígenos existentes que são encontrados nas células normais e dentre esses temos os antígenos oncofetais. 
Os antígenos oncofetais são proteínas expressas em altos níveis em células cancerosas e tecidos fetais, mas não nos tecidos adultos, 
podendo então serem utilizadas como marcadores que auxiliam no diagnóstico de tumores. Contudo, sua utilidade como marcadores 
tumorais, alvos de anticorpos ou candidatos a vacinas é limitada já que  a expressão dessas proteínas em adultos não se limita aos 
tumores, mas está aumentada nos tecidos e na circulação em várias condições inflamatórias, sendo que os antígenos são encontrados em 
pequenas quantidades até mesmo em tecidos adultos normais.  
Também não há evidências de que os antígenos oncofetais sejam importantes indutores ou alvos da imunidade antitumoral. 
Os dois antígenos oncofetais mais estudados são o antígeno carcinoembrionário (CEA) e a α-fetoproteína (AFP). 
O CEA (CD66) é uma proteína de membranaaltamente glicosilada, pertencente à superfamília das imunoglobulinas (Ig) que atua como 
molécula de adesão intercelular, promovendo a ligação das células tumorais entre si.  Uma alta expressão de CEA normalmente é restrita 
às células do intestino, pâncreas e fígado durante os dois primeiros trimestres de gestação.  
Os níveis de CEA em pessoas normais variam até 2.5 ng/ml, mas sua expressão está aumentada em muitos carcinomas do cólon, pâncreas, 
estômago e mama, e seus níveis séricos também estão aumentados nos pacientes. Os níveis que estão 4 a 5 vezes além do normal 
também têm sido usados para predizer recorrência de tumores colorretais mas por outro lado, o CEA sérico pode estar elevado no contexto 
de doenças não neoplásicas, como as condições inflamatórias crônicas do intestino ou fígado, daí sua utilidade clínica ser limitada.  
A AFP é uma glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada durante a vida fetal, pelo saco vitelínico e pelo fígado. As 
concentrações séricas fetais podem chegar a 2-3 mg/mL, porém as concentrações séricas em adultos são baixas entre 0-20 ng/mL.  
Os níveis séricos de AFP podem estar altos em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de células germinativas e, 
ocasionalmente, em cânceres gástricos e pancreáticos. Níveis séricos elevados em 5 vezes ou mais de AFP às vezes são usados como 
indicador de tumores avançados do fígado ou de células germinativas, ou como indicador da recorrência desses tumores após o 
tratamento. Porém, seu valor diagnóstico como um marcador tumoral também é limitado pelo fato de que elevados níveis séricos também 
são encontrados em doenças não-neoplásicas, como a cirrose hepática. 
PROTEÍNAS CELULARES ANORMALMENTE EXPRESSAS 
Alguns antígenos tumorais são proteínas normais que são produzidas em níveis baixos nas células normais mas que são superexpressas 
nas células tumorais. muitos desses antígenos são formados pela clonagem molecular de antígenos reconhecidos pelas células T de 
pacientes portadores de tumor. um desses antígenos é a tirosinase - uma enzima envolvida na biossíntese de melanina, expressa apenas 
em melanócitos normais e em melanomas.os clones de linfócitos TCD8 e TCD4 dos pacientes com melanoma reconhecem peptídeos 
derivados da tirosinase. A explicação para que ocorra esse reconhecimento autólogo é que a quantidade de tirosinase produzida é, em 
geral, tão pequena e ocorre em tão poucas células que não chega a ser reconhecida pelo sistema imunológico, não sendo capaz de 
provocar tolerância. Existem em andamento ensaios clínicos para criação de vacinas de tirosinase, que poderiam estimular uma resposta 
contra melanomas. antígenos de câncer de testículo são proteínas expressas nos gametas e trofoblastos, e em muitos tipos de cânceres, 
mas não em tecidos somáticos normais. 
Os primeiros antígenos desse tipo de câncer foram identificados por genes clonados de melanoma humano, que codificam antígenos de 
proteínas celulares reconhecidos pelos clones de linfócitos específicos para melanomas- foram denominados proteínas MAGE, que depois 
se descobriu que são expressos em outros tumores além de melanomas, incluindo carcinomas de bexiga, mama, pele, pulmão e próstata, 
e em alguns sarcomas, assim como em tecidos normais. Depois da descoberta dos genes MAGE, foram identificados várias outras famílias 
de genes não relacionados que codificam antígenos de melanoma reconhecidos pelos clones de linfócitos, derivados de pacientes com 
melanoma. como as proteínas MAGE, esses outros antígenos de melanoma encontram-se silenciados na maioria dos tecidos normais, 
exceto nos testículos ou trofoblastos da placenta, mas são expressos em uma diversidade de tumores malignos. Existem identificados mais 
de 44 famílias de antígenos de câncer de testículo, cerca da metade é codificada por genes no cromossomo x, enquanto o resto é 
codificado por genes distribuídos por todo o genoma. Embora tenha sido demonstrado que alguns regulam a transcrição ou tradução de 
outros genes, as funções da maioria dos antígenos de câncer de testículo são desconhecidas- diversos antígenos desse tipo de câncer 
ligados ao cromossomo x estão atualmente sendo usados em experiências de vacinas tumorais. 
Proteínas celulares que normalmente são produzidas em pequenas quantidades e não são reconhecidas pelo sistema imune mas em altas 
quantidades podem desencadear respostas imunes no corpo. Exemplo: tirosinase (envolvida na biossíntese de melanina) - expressa nos 
melanócitos e melanomas. 
RESPOSTA IMUNE AOS TUMORES 
A imunidade adaptativa e a inata também atuam nos tumores controlando o desenvolvimento e a progressão, ou seja, fazem a vigilância 
imunológica. Nessas respostas posso ter a presença de linfócitos T, célula NK, anticorpo e macrófago. 
Existem diversos mecanismos imunes que podem eliminar tumores in vitro, mas o desafio desses mecanismos está no aperfeiçoamento 
deles para que sejam específicos ao tumor e não acabem causando uma doença autoimune. 
  
LINFÓCITOS T  
O principal mecanismo de imunoproteção contra tumores é o killing de 
células tumorais por CTLs CD8+.  
Os CTLs podem exercer uma função de imunovigilância reconhecendo e 
destruindo células potencialmente malignas que expressam peptídeos 
derivados de antígenos tumorais e apresentados em associação com 
moléculas do MHC de classe I. É importante ressaltar que a incapacidade 
de detectar CTLs tumor-específicos funcionais em alguns pacientes pode 
ser devida aos mecanismos reguladores empregados pelo tumor para 
suprimir as respostas de CTL, sendo que as novas terapias que bloqueiam 
os mecanismos reguladores levam ao desenvolvimento de fortes 
respostas de CTL contra o tumor).  
  
As respostas de células T CD8+ específicas para antígenos tumorais 
podem requerer apresentação cruzada dos antígenos tumorais pelas 
células dendríticas. 
A maioria das células tumorais não derivam de células apresentadoras de 
antígeno (APC, do inglês, antigen-presenting cells) e, portanto, não estão 
presentes nos órgãos linfoides secundários onde podem exibir antígenos 
para as células T naive. A maioria das células tumorais também não 
expressa os coestimuladores necessários para iniciar as respostas de 
célula T ou as moléculas do MHC de classe II necessárias à estimulação de 
células T auxiliares promotoras de diferenciação de células T CD8+.  
Uma provável explicação de como as respostas de células T a tumores são 
iniciadas é que as células tumorais ou seus antígenos são ingeridos pelas APCs do hospedeiro, particularmente as células dendríticas, e os 
antígenos tumorais são processados dentro das APCs. Os peptídeos derivados desses antígenos são então exibidos ligados a moléculas do 
MHC de classe I para o reconhecimento por células T CD8+ (processo de apresentação cruzada). 
As APCs transportam os antígenos tumorais 
para os linfonodos e se colocalizam com as 
células T naive). Em adição, as APCs 
expressam coestimuladores e tanto as APCs 
como as células T auxiliares ativadas ao 
mesmo tempo fornecem os s inais 
necessários à diferenciação das células T 
CD8+ naive em CTLs tumor - específicos. 
Uma vez gerados, os CTLs efetores são 
capazes de reconhecer e matar as células 
tumorais em qualquer tecido, sem nenhum 
requerimento de coestimulação. 
  
• A T citotóxica reconhece MHCI nas células tumorais, com o antígeno que ativou a TCD8 e degranula perforinas e granzimas na célula, 
a qual ativa caspase, causando a lise celular. 
 
As células T auxiliares CD4+ contribuem para as respostas imunes antitumorais por meio de vários mecanismos.  
Alguns estudos mostram benefício terapêutico decorrente da transferência adotiva de células T CD4+ antígeno tumoral- específicas para o 
hospedeiro. Os efeitos antitumorais das células Th1 podem refletir seu papel comprovado na intensificação das respostas da célula T CD8+ 
e na ativação de macrófagos, via secreção de fator de necrose tumoral (TNF, do inglês, tumor necrosis factor) e interferon-γ (IFN- γ). O IFN-
γ pode aumentara expressão do MHC de classe I na célula tumoral, bem como a sensibilidade à lise pelos CTLs. Algumas evidências 
sugerem que as células T CD4+ humanas que expressam granzima B e têm atividade citotóxica podem contribuir para o killing tumoral. 
  
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) 
As células tumorais se tornam suscetíveis ao killing pelas células NK quando: 
• Regulam negativamente a expressão do MHC de classe I 
• Regulam positivamente a expressão de ligantes que ativam receptores da célula NK.  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
• As células NK expressam receptores inibidores que se 
ligam a moléculas de MHC de classe I expressas em 
células sadias. Alguns tumores perdem a expressão de 
moléculas de MHC de classe I como resultado da seleção 
contra células que expressam MHC de classe I, as quais 
são prontamente destruídas pelos CTLs. Essa perda de 
moléculas de MHC de classe I transforma os tumores em 
alvos particularmente bons para as células NK 
(redundância imunológica). 
 
  
• As células NK também podem ser ativadas para matar 
células tumorais cobertas com anticorpos antitumorais, por 
citotoxicidade celular dependente de anticorpo.  Após o 
reconhecimento pela NK, ela degranula perforinas e 
granzimas, a qual ativa caspases na célula tumoral e causa 
a lise celular. 
  
• A capacidade tumoricida das células NK é aumentada pelas citocinas, incluindo interleucina-2 (IL- 2), IL-15 e IL-12, sendo que os 
efeitos antitumorais das citocinas in vivo são parcialmente atribuíveis à estimulação da atividade de células NK.  
- NKs estimuladas por IL-2 são chamadas de células assassinas ativadas por linfocina (LAK) e são as mais potentes de todas. 
• Vários estudos indicaram que pessoas com defeitos no número ou na função de células NK apresentam risco maior de desenvolver 
tumores. Além disso, estudos com camundongos demonstraram que defeitos ou depleção de NK intensifica o crescimento tumoral e 
as metástases. 
ANTICORPOS 
Apesar dos mecanismos que serão apresentados, há pouca evidência de que as respostas imunes humorais contra tumores exercem efeito 
significativo na prevenção do desenvolvimento ou progressão tumoral. Há vários anticorpos antitumorais efetivos e aprovados que são 
usados para conferir imunidade passiva contra tumores  
Os anticorpos são moléculas produzidas pelos linfócitos B, sendo o principal mecanismo da imunidade humoral. Um importante fator a se 
lembrar é que, anticorpos tem seu principal mecanismo frente a infecções ou patologias extracelulares, portanto podendo responder 
contra os tumores. Suas características são a de apresentação de antígenos proteicos e não-protéicos, sendo capazes de reconhecer 
epítopos lineares e conformacionais. 
Relembrando as estruturas dessas células, elas apresentam a região Fab e a região Fc. A região Fab corresponde aos dois braços do 
anticorpo que se ligam aos epítopos dos antígenos. A região Fc corresponde a porção estrutural da molécula, responsável por se ligar ou 
não aos receptores presentes nas células. 
Portadores de tumores produzem anticorpos contra vários tipos de antígenos tumorais. 
• Os anticorpos podem matar células tumorais ao ativarem o complemento -> A primeira proteína a reconhecer o anticorpo é a C1Q. Ela 
tem duas enzimas C1R e C1S, que vão começar a cascata. C1R e C1S vão clivar C3 e dará origem a C3 (anafilotoxina) e C3B 
(opsonização). Se não houve ainda a morte da célula, vai ocorrendo hidrólises sucessivas e o recrutamento de outras proteínas, 
formando o complexo C3 convertase, que tem função de aumentar ainda mais a hidrólise de C3. Não ocorreu a lise ainda? 
Recrutamento de mais proteínas e forma o complexo C5 convertase: vai converter C5 em C5A e C5B. C5A (anafilatoxina) e C5B vai 
começar a formação do complexo de ataque a membrana (MAC), recrutando C6, C7, C8, C9. A C9 vai se oligomerizar e forma um poro na 
célula, ocasionando a lise celular. 
• Os anticorpos podem matar células tumorais ao inibirem a citotoxicidade celular dependente de anticorpos, em que células natural 
killer (NK) ou macrófagos com receptores Fc medeiam o killing. 
Há pouca evidência de que as respostas imunes humorais contra tumores exercem efeito significativo na prevenção do desenvolvimento 
ou progressão tumoral. Há vários anticorpos antitumorais efetivos e aprovados que são usados para conferir imunidade passiva contra 
tumores  
 
MACRÓFAGOS 
Os macrófagos são as células nomeadas de fagocitos profissionais. No tecido se recebe esse nome e no sangue recebe o nome de 
monócito, portanto uma célula circulante. Suas funções clássicas são relacionadas com a fagocitose, portanto o processo de ingestão e 
morte dos patógenos e com o Clearance, o qual significa a ingestão de células mortas do hospedeiro, um processo de limpeza que ocorre 
após a infecção e na resolução do dano tecidual, no qual não gera resposta inflamatória. Essas células podem se diferenciar em dois 
grupos: Macrofagos M1 (Classicamente ativados)  e macroófagos M2 (alternativamente ativados). 
Os macrófagos classicamente ativados são as células responsáveis pela resposta imune aos tumores. Relembrando suas características e 
mecanismos tem-se que essa célula é um macrofago pro-inflamatório. Quando o monócito sai da corrente sanguínea e chega no tecido 
recebe alguns fatores que fazem essa célula sair do estado de monócito para M1, e agora diferenciados eles produzem fatores que são pró-
inflamatórios e colaboram na resposta inflamatória. Esses fatores mediadores são: TNF-alfa, IL-12 e IL 1-beta. 
O processo de resposta imune aos tumores viabilizado pelos macrófagos ocorre, portanto, principalmente mediado pelos Macrófagos M1. 
Essas células são capazes tanto de inibir como promover o crescimento e disseminação dos cânceres dependendo do seu estado de 
ativação, ou seja, dependendo do estado fisiológico ela pode ter duas vias de ação. Macrófagos M1 classicamente ativados podem matar 
muitas células tumorais, Sua Ativação é desconhecida, mas hipóteses apontam por Um possível mecanismo sendo o reconhecimento de 
padrões moleculares associados ao dano, originados por células tumorais em processo de morte, pelos receptores imunes inatos dos 
macrófagos.  
• Os macrófagos presentes em tumores também podem ser ativados para matar células tumorais via IFN- γ produzido por CTLs ou 
células TH1 tumor-específicas (correlação entre um grande número de células Th1 presentes em alguns tumores com um prognóstico 
favorável). 
• Os macrófagos M1 podem matar células tumorais via mecanismos que também são usados para destruir organismos infecciosos, 
como pela produção de NO. 
 
O sistema imune também pode contribuir para o crescimento de alguns tumores sólidos. Através da inflamação crônica  fator de risco de 
desenvolvimento tumoral em numerosos tecidos diferentes que podem ser ocasionados por doenças inflamatórias crônicas ou resultados 
indiretos dos efeitos carcinogênicos dos estados inflamatórios crônicos induzidos por organismos infecciosos, exemplos a serem 
mencionados desse processo são como o esôfago de Barre, colite ulcerativa, carcinoma gástrico (Helicobacter pylori),  linfoma 
(Helicobacter pylori) e carcinomas hepatocelulares associados a infecções crônicas (vírus hepatite B e C). Entre as células do sistema 
imunológico as responsáveis pelo sistema imune inato são consideradas as responsáveis mais diretas da promoção tumoral. Entre elas, 
recebe destaque  os macroófagos tumor-associados que possuem uma diferenciação relacionada com o fenótipo da ativação alternativa 
dessas células, ou seja, macrofagos M2. Macrófagos alternativamente ativados, além de populações celulares não tão bem caracterizadas 
como as células supressoras mieloide-derivadas, também podem promover crescimento tumoral, indiretamente, inibindo a imunidade 
antitumoral efetiva 
• O mecanismo dessas células é através da secreção do VEGF (Fator de crescimento promotor de angiogênese) e Metaloproteinases 
(enzimas modificadoras do tecido extracelular). Dessa forma, a ativação crônicade algumas células possuem como características a 
angiogênese (termo usado para descrever o mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes)  e 
remodelamento tecidual que favorecem o crescimento e disseminação dos tumores. 
• Um segundo mecanismo é com as células imunes inatas que contribuem para a transformação maligna das células gerando radicais 
livres que causam dano ao DNA e provocam mutações em genes supressores tumorais e oncogenes. Alguns dados sugerem que as 
células do sistema imune inato, incluindo mastócitos, neutrófilos e macrófagos, secretam fatores solúveis promotores da progressão 
do ciclo celular e sobrevivência de células tumorais. O fator de NF-κB, um mediador-chave das respostas imunes inatas, pode exercer 
um papel importante na progressão do câncer associada à inflamação.  
> Os efeitos de promoção tumoral do sistema imune são paradoxais, sendo atualmente temas de ativa investigação. Os efeitos de 
inflamação crônica teoricamente também são alvos de intervenção farmacológica dada a grande variedade de fármacos anti-inflamatórios 
efetivos já disponíveis. O desafio dos oncologistas é conseguir um equilíbrio benéfico em que as respostas imunes adaptativas 
antitumorais protetoras não sejam comprometidas, ao mesmo tempo em que as reações inflamatórias promotoras de tumores e 
potencialmente prejudiciais sejam controladas. 
IMUNOVIGILÂNCIA E IMONOEDIÇÃO  
A teoria de que o sistema imune seria capaz de defender o organismo contra o desenvolvimento de neoplasias foi denominado de 
Imunovigilância. A primeira fase é a fase de Eliminação, na qual o sistema imune reconhece e destrói as células tumorais potenciais, esse é 
o fenômeno que era previamente chamado de vigilância imune.  
Se a eliminação não for bem sucedida segue uma fase de equilíbrio. Nessa fase as células tumorais sofrem modificações que objetivam a 
sua sobrevivência no organismo devido a pressão imposta pelo sistema imune. É durante essa fase de equilíbrio que ocorre um processo 
chamado de imunoedição do câncer que compõe continuamente as propriedades das células tumorais. De acordo com a hipótese da 
imunoedição as células tumorais que sobreviveram à fase de equilíbrio adquiriram mutações adicionais que previnem a eliminação pelo 
sistema imune.  
Nesse experimento foi injetado células tumorais idênticas em dois camundongos um imunocompetente e outro imunodeficiente. Quando 
extraímos esse tumor e o transplantamos para um 
camundongo normal, e após o transplante 
observamos respostas diferentes nos dois 
camundongos. o proveniente do camundongo 
imunocompetente se desenvolve e o derivado do 
imunodeficiente é eliminado.  E porque isso 
aconteceu? Devido a imunoedição. No 
camundongo imunocompetente ocorreu a 
imunoedição, ou seja, houve uma seleção de 
tumores menos imunogênicos ( aqueles com 
uma menor capacidade de ativar o sistema 
imune. Já no camundongo com o sistema imune 
comprometido não ocorreu a imunoedição de 
maneira íntegra e dessa forma os tumores são 
mais fáceis de serem eliminados.  
É importante destacar que em indivíduos com o sistema imune comprometido a fase de equilíbrio rapidamente se transfere para a fase de 
escape, é assim nenhuma das células tumorais é removida.  
A terceira fase do crescimento tumoral é denominada fase de escape. Nessa fase as células que adquiriram mutações suficientes enganam 
o sistema imune e crescem desimpedidas até se tornarem clinicamente detectáveis.  
EVASÃO: MECANISMOS INTRÍNSECOS 
A evasão se encaixa na fase de escape (que foi falado anteriormente) que é quando a célula tumoral tenta enganar o sistema imune para 
não ser morta. 
Há 2 tipos de mecanismos de evasão, os intrínsecos e os extrínsecos. 
Mecanismos intrínsecos de evasão: são aqueles mecanismos que a célula tumoral faz por si só (não precisa da ajuda de outras células 
para conseguir “escapar”) 
Dentre os mecanismos intrínsecos, a célula tumoral pode fazer cinco “coisas” para enganar o sistema imune: perder seus antígenos 
tumorais e diminuir a expressão de seu MHC1, seus antígenos podem estar inacessíveis/escondidos, o tumor pode ter ausência de MHC2 
e coestimuladores, a célula tumoral pode recrutar moléculas e pode produzir substâncias para ajudar na evasão do sistema imune. 
Perda de seus antígenos tumorais: As células tumorais têm o crescimento acelerado e alta taxa de mitose. Essa alta taxa de mitose 
pode fazer com que haja alguma falha no processo do ciclo celular, fazendo com que haja mutações, como deleções de antígenos que não 
são cruciais para a célula. Então, por causa dessa mutação é que não tem antígeno tumoral para ser apresentado. Na análise de tumores 
transplantados em série, pôde-se notar que eles iam perdendo seus antígenos tumorais, conseguiam escapar das células TCD8 e, portanto, 
cresciam mais e tinham alta capacidade de metástase. Os tumores também apresentam baixa expressão de MHC1, por causa das 
mutações. Essas mutações no MHC1 podem ser: alguma mutação que diminua beta2-microglobulina (molécula da cadeia pesada do 
MHC1, então, vai alterar a estrutura do MHC1, ele vai ser produzido defeituoso e não vai conseguir apresentar antígenos tumorais, o que é 
ótimo para célula tumoral) ou a mutação pode ser nos componentes que ajudam no processamento de antígeno, como alterações em 
subunidades do proteassoma (proteassoma é aquele complexo que deixa o antígeno linear) ou no transportador TAP (que é aquele 
transportador que limita a quantidade de aminoácidos do antígeno que vai entrar no retículo endoplasmático). 
 
Nessa imagem, a célula tumoral perdeu seus antígenos e, mesmo que ela tenha a expressão de MHC, não tem nada para apresentar para 
a célula T. 
 
Nessa outra imagem, a célula tumoral, devido a mutação, perdeu seus MHC1 e, apesar de possui antígenos, não tem como apresentá-los. 
As células tumorais podem ter seus antígenos inacessíveis: As células tumorais apresentam muita molécula de glicocálice 
(principalmente mucopolissacarídeo) em sua superfície, isso faz com que os antígenos fi quem escondidos no meio de tanta molécula de 
glicocálice. Esse processo que a célula tumoral faz chama “mascaramento antigênico”, já que mascara que os antígenos tumorais estão ali 
e, por isso, a célula tumoral consegue enganar o sistema imune. 
Ausência de MHC2 e coestimuladores: A célula tumoral apresenta pouco MHC2 e coestimuladores (lembrem-se que a célula tumoral 
geralmente não deriva de APC e, por isso, não costuma expressar coestimuladores e a célula tumoral é nucleada, portanto, costuma 
apresentar MHC1), isso faz com que a apresentação e ativação tanto de linfócito TCD4, quanto TCD8 sejam prejudicadas (isso porque TCD8 
precisa do TCD4 para ser ativado, então, se não ativa TCD4, não ativa TCD8 e não tem nada para atacar a célula tumoral). Nosso corpo para 
reverter essa situação faz a apresentação cruzada via célula APC (com a apresentação cruzada, a célula dendrítica tenta ativar o TCD8 
mesmo que a célula tumoral não apresente MHC2 e coestimuladores. Lembrem-se que apresentação cruzada é quando o antígeno 
englobado pela APC e, portanto, vesiculado, por exemplo, iria seguir caminho MHC2-TCD4, mas ele segue caminho MHC1-TCD8), mas se 
essa apresentação cruzada não ocorrer há o mecanismo de evasão. Em relação a coestimulação, há uma exceção que são as células 
tumorais transfectadas (transfecção: introdução intencional de ácidos nucleicos na célula) por genes produtores de B7, assim, a célula 
tumoral produz B7, faz a coestimulação, ativa TCD4 e, depois, ativa linfócito TCD8 específi co para aquele tipo de tumor. 
A célula tumoral pode recrutar moléculas para ajudar na evasão: A célula tumoral, como falado antes, apresenta baixos níveis de 
B7 (coestimulador), isso faz com que esse pouco B7 se atraia pelo receptor CTLA-4. Assim, não terá ativação de TCD4 e nem, portanto, de 
TCD8. A célula tumoral, também, possui um ligante inibitório chamado PD-L1 que se liga ao receptor inibitório na célula T (esse receptor 
chama PD-1)fazendo com que não haja a ativação dessa célula T. Ela possui, também, o Fas ligante que se liga ao receptor Fas (receptor de 
morte) na célula T induzindo essa célula T à apoptose. 
Na imagem, o ligante de inibição é o PD-L1 e o receptor de inibição é PD-1, quando tem essa conexão a célula T não se ativa. Mas o ligante 
poderia ser o Fas ligante (que a célula tumoral tem muito) que se ligaria ao receptor Fas de morte que está na célula T e assim induziria a 
morte da célula T 
A célula tumoral pode produzir substâncias para tentar evadir: A célula tumoral produz TGF-beta que prejudica a proliferação e a 
função efetora das células T e a função efetora dos macrófagos (função efetora de macrófagos e célula T já falado anteriormente no tópico 
resposta imune contra os tumores) 
Na imagem, a célula tumoral está produzindo citocinas imunossupressoras, dentre elas temos a TGF-beta. 
EVASÃO: SUPRESSÃO CELULAR EXTRÍNSECA DE IMUNIDADE ANTITUMORAL 
Os mecanismos extrínsecos às células tumorais, são aqueles mecanismos nos quais são necessárias outras células, que não as células 
tumorais, para que ocorra o processo de evasão.  
São três os principais mecanismos: primeiro através de macrófagos associados a tumores, segundo através de células T reguladoras e por 
fim através de células supressoras que derivam de mieloides. 
Os macrófagos associados a tumores propiciam o crescimento tumoral e a capacidade de invasão do tumor (metástase); 
Isso acontece, entre outras coisas, porque o macrófago muda o microambiente do tecido e com isso suprime a resposta das células T.  
Os macrófagos M2 podem produzir il-10 (uma citocina anti-inflamatória), PGDs e arginase e essas moléculas danificam a ativação do 
linfócito T, e com isso não haverá função efetora do linfócito T. Esses macrófagos também secretam TGF-beta e VEGF (fator de crescimento 
endotelial vascular), esse fator é responsável pela angiogênese, ou seja, o crescimento de novos vasos sanguíneos o que propicia ao tumor 
um maior acesso a nutrientes e isso aumenta o tamanho do tumor devido ao ambiente favorável. 
Células T reguladoras que suprimem respostas das células T aos tumores. 
As células T reg são importantes para a regulação da resposta contra antígenos que ela mesma foi reativa. Relembrando: as células T 
reguladoras são formadas na tolerância central de células T que acontece no timo. No timo nós temos antígenos próprios e se a célula T 
reconhece esse antígeno próprio ela é auto reativa e pode a partir daí ser eliminada por seleção negativa ou virar uma célula T reg. 
É perceptível que o número de células T reguladoras aumenta nos indivíduos que têm tumores, principalmente  nos infiltrados celulares. 
Esse aumento foi provado através de experimentos com camundongos e neles foi observado que nos camundongos que tem tumor 
quando a célula T reg é retirada há um aumento da imunidade antitumoral e diminui-se o tamanho do tumor. 
O último mecanismo é realizado através de células supressoras que derivam de mieloides (MDSC). 
 
Deve-se lembrar que essas células são precursores mieloides, ou seja, derivam de monócitos, células dendríticas e neutrófilos, estão 
acumuladas na medula óssea e na evasão tumoral tem papel de suprimir a resposta antitumoral natural e a resposta de células T. 
Um estímulo é dado pelo próprio tumor que produz PGD, IL-6, fator de crescimento endotelial vascular e fragmento C5a do sistema 
complemento e esse estímulo faz com que essas células supressoras derivadas de mieloides se acumulem nos tecidos linfóides, no 
sangue e/ou na própria célula tumoral.  
Algumas ações das células supressoras que derivam de mieloides incluem: 
• Supressão de respostas imunológicas naturais pelo aumento da produção de IL-10, ou seja, MDSCs secretam IL-10 e com 
isso inibem funções inflamatórias dos macrófagos. 
• Produção de arginase e óxido nítrico que formam as ROS (espécies reativas de oxigênio) que, por sua vez, são tóxicas para 
o organismo e prejudicam  a ativação das células T. 
• Produção de 2,3-dioxigenase, enzima que quebra o triptofano, lembrando que o triptofano é uma molécula essencial 
para proliferação de células T e com isso as MDSCs inibem essa proliferação, interferindo na resposta anti tumoral das 
células T. 
• Indução do desenvolvimento de células T reguladoras, como já mencionado podem suprimir resposta da célula T aos 
tumores. 
•  Alteração na diferenciação de células T auxiliares, pois induzem a polarização da TCD4+ para o perfil TH2.